Аллергические заболевания полости рта: симптомы и лечение у детей и взрослых

Содержание

Аллергические заболевания в стоматологии — Статьи на mextodent.ru

Аллергические заболевания в стоматологии имеют ту же природу, что и все остальные виды аллергии. Аллергия может возникнуть абсолютно на что угодно,  совершенно в любом возрасте, а в наше время не редкость даже аллергия у младенцев.

Когда начинается аллергическая реакция, то организм специфически начинает реагировать на вещество-раздражитель. Среди основных проявлений аллергических реакций в стоматологии – кожный зуд, слезоточивость, кашель, удушье и даже анафилактический шок. Также сильно страдает при аллергиях в стоматологии нежная слизистая полости рта, может развиться аллергический стоматит – воспаление десен, вызванное аллергеном.

Виды и причины аллергий в стоматологии

В зависимости от природы аллергенов и причин аллергии выделяют следующие виды этих заболеваний:

Лекарственная аллергия – патологическая реакция организма пациента на медикаментозные препараты. Аллергия, в том числе, может возникнуть и на отбеливающие вещества при проведении профессионального отбеливания. Но чаще всего в стоматологии аллергия наблюдается на препараты для анестезии.

Профессиональный врач-анестезиолог перед введением (или намазыванием) препарата, поинтересуется, какие лекарства вы принимаете, как давно употребляли алкоголь. А также выяснит, под какой анестезией вы проходили лечение зубов ранее. Все эти данные помогут подобрать максимально безопасный препарат.

Если печальный опыт подсказал, какие препараты становятся причиной аллергии именно у вас – антибиотики, анестетики, обезболивающее и так далее, – проследите, чтобы эту информацию вписали в вашу больничную карточку. И лучше на видном месте прямо на обложке. Этот маячок заставит доктора быть осторожнее в выборе лекарств. Если аллергические проявления у вас уже были неоднократно, обязательно интересуйтесь, какие препараты будут использованы в Вашем лечении.

Контактная аллергия возникает при длительном (и не очень) контакте слизистой вашего рта с поверхностью пломбы или протеза. Помимо обычных проявлений аллергии (слезоточивости, кашля, удушья), может возникнуть специфический контактный аллергический стоматит. Для этого заболевания характерны болезненные состояния слизистой рта – отеки, жжение и зуд, появление ранок.

Причиной контактной аллергии могут стать протезы из самых разных материалов – и пластмасс, и металлов. Часто виновниками аллергии становятся старые, разрушающиеся протезы. Но иногда проблема не в материале протеза, а в недостаточном уходе за ним и плохой гигиене полости рта. В такой ситуации под протезом могут размножаться болезнетворные бактерии. Продукты их жизнедеятельности и становятся сильным аллергеном.

В очень редких случаях причиной контактной аллергической реакции могут стать даже перчатки, в которых работает доктор. Аллергия на латекс – редкое, но встречающееся явление.

Первая помощь и лечение при аллергии

На случай неожиданного аллергического приступа и анафилактического шока любой стоматологический кабинет оснащен экстренной противошоковой аптечкой. Врачи клиники в обязательном порядке могут оказать первую и самую необходимую помощь до появления бригады «скорой».

Аллергические заболевания в стоматологии лечатся по общей для всех аллергий схеме: изоляция раздражителя – прием антигистаминного средства – меры профилактики заболевания.

Так, при контактной аллергии на протез, первым и важным шагом будет его снятие в профессиональной стоматологической клинике. Параллельно нужно начать принимать противоаллергические таблетки. Можно использовать и антигистаминные гели и мази, их в современных аптеках достаточно. Профилактикой в данном случае будет служить установка нового протеза из гипоаллергенного материала и надлежащий уход за ним.

Среди профилактических мер для аллергиков можно назвать и исключение из пищи продуктов-аллергенов: цитрусовых, шоколада, морепродуктов, а также прекращение бесконтрольного приема таблеток и микстур без консультации врача.

Не всегда представляется возможным быстро выявить причины аллергии. В таких случаях стоит провести полную санацию полости рта. Не помешает консультация гастроэнтеролога, чтобы исключить заболевания ЖКТ.

Кроме того, сегодня пациент может заранее провести аллергопробы на пломбировочный материал или анестетик, чтобы впоследствии не столкнуться с нежелательной аллергией.

За признаки аллергии можно принять и проявление совершенно других болезней. Так, стоматит проявляется не только в аллергической форме, но и по причине серьезных заболеваний внутренних органов. Не ставьте диагноз самостоятельно – обратитесь в клинику, где опытный врач найдет причину ваших недомоганий и выпишет комплексное поэтапное лечение.

Аллергический стоматит — Стоматология «Бьюти Смайл»

Аллергический стоматит

Общая информация

Аллергический стоматит – патологический симптокомплекс, возникающий в полости рта при микробной, контактной, лекарственной аллергии либо служащий местным проявлением инфекционных, кожных, аутоиммунных и других заболеваний. Аллергические поражения полости рта могут протекать в форме стоматита, папиллита, глоссита, гингивита, пареита, палатинита, хейлита. Среди названных клинических форм аллергический стоматит встречается наиболее часто.

 

Классификация аллергического стоматита

В зависимости от характера клинических проявлений выделяют следующие формы аллергического стоматита:

  • катаральный,
  • катарально-геморрагический,
  • буллезный,
  • эрозивный,
  • язвенно-некротический


С точки зрения этиологии и патогенеза аллергические стоматиты включают медикаментозные, контактные (в т. ч. протезные), токсико-аллергические, аутоиммунные дерматостоматиты, хронический рецидивирующий афтозный стоматит и другие формы.
С учетом скорости развития симптомов выделяют аллергические реакции немедленного и замедленного типов: в первом случае аллергический стоматит, как правило, протекает в форме ангионевротического отека Квинке. Если реализуется аллергическая реакция замедленного типа, симптомы аллергического стоматита чаще всего обнаруживаются через несколько дней после воздействия аллергена. Иногда аллергический стоматит на зубные протезы развивается спустя 5-10 лет их использования, т. е. после длительного периода бессимптомной сенсибилизации.

 

Общая характеристика аллергического стоматита

Заболевание развивается вследствие воздействия на слизистую оболочку полости рта различных материалов, входящих в состав протезов, пломб, коронок и других конструкций. Возникающая в таких случаях контактная иммунопатологическая реакция обусловливает появление типичных клинических проявлений аллергического стоматита.

У некоторых людей заболевание развивается как осложнение лекарственной терапии (особенно при длительном приеме антибактериальных препаратов).
Редко спровоцировать развитие стоматита может непереносимость:

  • частиц пыли;
  • пищевых продуктов;
  • насекомых.


Аллергический стоматит может быть одним из проявлений системных заболеваний, для которых характерно множество других симптомов (повышение температуры тела, генерализованная сыпь, боли в суставах, поражение внутренних органов). К таким заболеваниям относятся:

  • многоформная экссудативная эритема,
  • геморрагический диатез,
  • ангионевротический отек,
  • системная красная волчанка,
  • синдром Бехчета,
  • болезнь Лайелла.


Способствуют развитию аллергического стоматита такие состояния, как иммунологический дефицит, сопутствующий инфекционный процесс.


Принципы лечения аллергического стоматита

Аллергический стоматит лечениеЛечебные мероприятия при аллергическом стоматите будут зависеть от причины, повлекшей развитие заболевания. Основополагающим принципом терапии аллергических заболеваний служит исключение контакта с аллергеном: соблюдение диеты, отмена лекарственного препарата, отказ от ношения зубного протеза, смена ополаскивателя или зубной пасты и т. п.

Медикаментозная терапия аллергического стоматита обычно предусматривает назначение антигистаминных препаратов (кларотадина, фенистила, супрастина и др.), витаминов группы В, С, РР, фолиевой кислоты. Производится местная обработка слизистой оболочкиполости рта антисептиками, обезболивающими препаратами, ферментами, кортикостероидными препаратами, заживляющими средствами (облепиховым маслом, гелем «Камистад» и др.).

Пациентам, у которых аллергический стоматит возник как осложнение стоматологического лечения, в дальнейшем необходима консультация стоматолога-терапевта, ортопеда, ортодонта; проведение смены пломб или коронок, замены брекет-системы, базиса протеза и пр.

Аллергические заболевания полости рта

Аллергические заболевания полости рта, особенно у детей, стали серьезной проблемой совсем недавно. Это связано с появлением большого арсенала синтезируемых лекарственных препаратов, которые являются сильными аллергенами и вызывают чувствительность организма, особенно под воздействием неблагополучной экологической обстановке. 

Эти заболевания относятся к лекарственной аллергии, они распространяются на полость рта и могут сочетаться с другими поражениями организма. Самой частой причиной являются антибиотики (пенициллин, тетрациклин, стрептомицин), сульфаниламидные препараты, анальгетики, новокаин, йод, бромиды и др.

Скорость развития и степень выраженности аллергической реакции зависит от способа введения лекарственного препарата. Зачастую в детской стоматологической практике применяются аппликации обезболивающих препаратов и других лекарственных средств. Они чаще всего вызывают сенсибилизацию. Частое использование и высокая дозировка препарата тоже имеют большое значение для развития аллергии. 

Опасность лекарственной аллергии заключается в том, что в ней сочетаются все типы аллергической реакции. Это происходит по нескольким причинам. Во-первых, в результате индивидуальной реактивностью детского организма, а также наличию общесоматической патологии. Кроме того, имеет значение характер лекарственного аллергена и способ его введения. 

Симптомы аллергии в полости рта

По локализации различают стоматиты, хейлиты, глосситы.
По степени выраженности воспалительной реакции различают: катаральный, катарально-геморрагический, эрозивно-язвенный, язвенно-некротический стоматиты, хейлиты, глосситы.
По степени распространенности поражений различают: фиксированные и распространенные медикаментозные стоматиты. 

Катаральный и катарально-геморрагический стоматит, хейлит, глоссит

Это самая легкая форма лекарственной аллергии. Она проявляется зудом, жжением, нарушением вкусовой чувствительности, сухостью и болезненностью при приеме пищи. 

Клинические симптомы: гиперемия, отек слизистой, на что указывают отпечатки зубов на боковых поверхностях языка и щек. Дифференциальная диагностика проводится со сходными изменениями СОПР при гиповитаминозах С, В, заболеваниях ЖКТ, инфекционных и грибковых поражениях. 

При этом заболевании применяется как местное лечение в виде полосканий антисептическими средства и приема обезболивающих препаратов, так и общее: отмена лекарства — аллергена, антигистаминные препараты (Димедрол, Дипразин, Супрастин, Тавегил), препараты кальция. Рекомендуется обильное питье и продукты, не раздражающие слизистую. 

Эрозивно-язвенный стоматит, хейлит, глоссит

Это заболевание проявляется гиперемией и отечностью неба, десен, губ, языка и щек, появлением пузырей с прозрачным содержимым, после вскрытия которых образуются эрозии, покрытые фибринозным налетом. Эти симптомы сопровождаются болезненностью, которая усиливается при приеме пищи и разговоре. Может появиться слабость, потеря аппетита, повышение температуры тела до 38С. 

Заболевание легко перепутать с острым герпетическим стоматитом, многоформной экссудативной эритемой и пузырчаткой, поэтому диагностику проводит аллерголог совместно с дерматологом. 

Лечение заключается в отмене непереносимого препарата и назначении антигистаминных средств. При тяжелом течении назначают кортикостероиды. Местное лечение включает в себя обезболивающие препараты и антисептическую обработку полости рта. Рекомендуется прием нераздражающей пищи и обильное питье. 

Язвенно-некротический стоматит, хейлит, глоссит

Это заболевание обычно развивается на фоне общих тяжелых аллергических реакций с поражением кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Оно развивается остро и характеризуется слюнотечением, резко выраженным запахом изо рта со сладковатым привкусом. На слизистых сильная гиперемия и отечность с очагами некроза желтовато-серого цвета. Наблюдается некроз межзубных сосочков, слизистая оболочка покрыта грязно-серым фибринозным налетом, после снятия которого обнажается язвенная, кровоточащая поверхность. Заболевание протекает на фоне общей слабости, у детей наблюдается головная боль, потеря аппетита, боль во рту, усиливающаяся при приеме пищи и разговоре, иногда повышение температуры тела. Подчелюстные лимфатические узлы увеличены и болезненны.

При исследовании крови отмечается повышение уровня лейкоцитов — эозинофилов, и СОЭ. 

Лечение основано на отмене препарата, вызвавшего аллергию, назначении антигистаминных средств, а в тяжелых случаях назначают кортикостероиды, Гемодез, Полиглюкин и др. Местное лечение включает антисептическую обработку, удаление некротических масс, путем использования протеолитических ферментов, обезболивающие средства, кератопластики. 

Фиксированные медикаментозные стоматиты

Фиксированные медикаментозные стоматиты чаще возникают при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, барбитуратам, тетрациклину и характеризуются появлением круглых или овальных пятен до 1,5 см, в центре которых формируется быстро вскрывающийся пузырь с серозным содержимым, вследствие чего образуются обширные сливающиеся эрозии.

Токсико-аллергические стоматиты

Токсико-аллергические стоматиты возникают чаще всего вследствие приема антибиотиков и характеризуются разнообразными клиническими признаками — зуд, жжение, сухость во рту, болезненность при приеме пищи.

Аллергические поражения и изменения слизистой оболочки полости рта при различных заболеваниях органов и систем у детей. Часть III Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



УДК 616.311-056.43-06:616.1/9 ]-053.2 БАБИЙ И.Л., КАЛАШНИКОВА Е.А.

Одесский государственный медицинский университет

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

ОРГАНОВ И СИСТЕМ У ДЕТЕЙ Часть III

Резюме. В статье представлена характеристика аллергических поражений и изменений слизистой оболочки полости рта при различных заболеваниях органов и систем у детей. Рассмотрены клиническая симптоматика и принципы лечения этих заболеваний в педиатрической практике. Ключевые слова: дети, слизистая оболочка, рот.

Острые аллергические реакции, такие как отек Квинке, анафилактический шок, токсико-аллергический дерматит, многоформная экссудативная эритема, могут проявлять себя, наряду с изменениями других органов, повреждением слизистой оболочки ротовой полости.

Одновременно с оказанием неотложной помощи в случаях вовлечения в патологический процесс слизистой полости рта проводят местное лечение поврежденных участков слизистой.

При многоформной экссудативной эритеме через 1—2 дня после начала заболевания на слизистой ротовой полости появляются пузырьки. После их вскрытия обнаруживаются болезненные эрозии, покрытые фибринозным налетом. При локализации эрозий на губах, языке дети отказываются от еды, вследствие интоксикации нарушается сон. Существует две формы эритемы: инфекционно-аллергическая и токсико-аллергическая. Эритема может проявляться в тяжелой форме в виде синдрома Стивенса — Джонсона. При этой форме на слизистой полости рта образуются большие эритематозные пятна и пузыри. Затем появляются значительные по объему эрозивные участки.

Лечение включает в себя применение дезинтокси-кационной терапии, антигистаминных препаратов, кортикостероидов, витаминов. Кортикостероиды применяют с осторожностью, только при тяжелой форме эритемы, синдроме Стивенса — Джонсона. Перед приемом пищи осуществляется обезболивание слизистой оболочки ротовой полости 0,25% раствором новокаина, цитралем, уснинатом натрия. Местное лечение зависит от стадии процесса и предусматривает назначение обезболивающих средств, нитрофуранов, протеолитических ферментов, природных антибакте-

риальных препаратов. С началом эпителизации назначают кератопластики (аэрозоль «Ливиан», «Ромазу-лан», токоферола ацетат, ретинол, масло шиповника, мазь солкосерил, каротолин).

Местное лечение предусматривает обезболивание, удаление зубного налета, корок, пленок. 0,1% водный раствор левамизола, лизоцим в виде полосканий способствуют повышению местного иммунитета.

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит встречается чаще у школьников и подростков, частота заболевания нарастает с возрастом. В анамнезе жизни наблюдаются сопутствующие или перенесенные хронические заболевания органов пищеварения, кишечные инфекции, гельминтозы, отиты, риниты, синуситы, тонзиллиты. Афты расположены в виде эрозивных участков, ограничены гиперемированным венцом, покрыты фибринозным налетом, очень болезненны. Выделяют три периода течения заболевания — продромальный, период афты и язвы и период угасания. Локализуются афты чаще всего на слизистой щек, губ, переходных складок верхней и нижней челюстей, боковой поверхности и спинке языка, реже на нижней поверхности языка и на дужках. Обычно рецидивы бывают 1—2 раза в год, при более тяжелом течении — через 2—3 месяца.

Лечение включает в себя применение обезболивающих препаратов, антисептиков, ингалипта, гипосен-сибилизирующих средств, гистаглобина, гистаглобу-лина, ваготила, анидных красителей, санацию ротовой полости.

Отдельной формой поражения является синдром Бехчета, или большой афтоз Турена. Обязательными симптомами являются афты слизистой оболочки ро-

На допомогу пед!атру

2(23) • 2010

товой полости, конъюнктивы, половых органов, развитие иридоциклита и слепоты. Афты при болезни Бехчета отличаются от обычных гораздо большей глубиной поражения слизистой, как правило, эрозивно-язвенные, очень болезненные, имеют желто-белый или сероватый налет.

Лекарственные препараты (сульфаниламиды, антибиотики, новокаин) могут давать осложнения — так называемую медикаментозную болезнь. Механизм токсического воздействия при этом очень сложный.

Клинически заболевание проявляется разлитой гиперемией и отеком слизистой оболочки. Далее появляются пузыри и затем эрозии, покрытые фибринозной пленкой. Больных беспокоят мышечные, суставные боли, диспептический синдром. Верифицировать диагноз помогают данные анамнеза, клинические проявления. Лечение заключается в своевременном определении роли лекарственных веществ в развитии стоматита и их отмене. Показаны десенсибилизирующие препараты, поливитамины. Местное лечение предусматривает назначение антисептических полосканий, обезболивающих средств, эпителизирующих веществ.

Изменения слизистой оболочки полости рта наблюдаются при заболеваниях различных органов и систем ребенка.

Хронические заболевания желудка, кишечника, печени могут вызывать отек слизистой оболочки губ, щек, языка. В этих областях имеют место небольшие кровоизлияния, связанные с травмированием отечной слизистой оболочки во время еды. Может наблюдаться налет на спинке языка вследствие нарушения процессов ороговения и шелушения эпителия. Налет серовато-белого цвета. Иногда он имеет желтоватый оттенок при сочетанном поражении пищеварительной и билиарной систем. Количество налета зависит от периода заболевания и характера желудочной секреции.

Хронический гиперацидный гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки проявляют себя гипертрофией ните- и грибоподобных сосочков языка. При гипоацидных состояниях определяется десква-мация эпителия и атрофия сосочков языка. Для дис-бактериоза кишечника характерен десквамативный глоссит. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит является одним из типичных проявлений дисбактериоза кишечника и гастродуоденита.

Поражения слизистой губ могут иметь место при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Сухость, шелушение, вертикальные трещины характерны для заболеваний губ. В углах рта наблюдаются трещины, мацерация, шелушение. Нарушения всасывания витаминов и их эндогенного синтеза также приводят к вышеописанным изменениям.

Манифестным проявлением хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта является наличие патологических изменений в тканях парадонта: хронический гингивит и/или парадонтит. Важнейшим признаком хронических заболеваний билиарной системы является желтушное окрашивание мягкого неба и неб-

ных дужек, иногда — щек. На языке также может появляться желтый оттенок цвета слизистой. При хронических заболеваниях печени на слизистой рта иногда наблюдаются геморрагии.

При почечной патологии отечный синдром может проявляться в ротовой полости катаральным гингивитом. Отек слизистой оболочки щек, языка может привести к их повреждению и возникновению неспецифического стоматита. Наличие уремии вызывает бледность слизистой, сухость, налет на языке, аммиачный запах изо рта. Нередко имеют место некротические изменения слизистой оболочки полости рта.

Недостаточность кровообращения 2—3-й степени, наблюдающаяся при тяжелых поражениях сердечнососудистой системы, приводит к нарушению трофики тканей и, как следствие, — к возникновению выраженных некротических изменений в ротовой полости. Началом этих изменений является, как правило, повреждение слизистой оболочки кариозным зубом. Появившийся язвенный дефект быстро увеличивается и углубляется. Окружающие язву ткани реагируют гипоэргически — отсутствует гиперемия, слабо выражены инфильтрация краев, болезненность, некроти-зированные ткани длительное время не отторгаются. Заживление язв происходит очень медленно при улучшении состояния больного ребенка и систематически проводимой местной терапии.

При заболеваниях эндокринной системы также могут иметь место изменения слизистой оболочки ротовой полости. Гипофункция передней доли гипофиза проявляется гипофизарным нанизмом, вызывающим снижение эластичности кожи, и, как следствие, появлением лучевых морщин вокруг рта. Эндемический кретинизм — проявление гипофункции щитовидной железы, манифестирует себя увеличением размеров губ, сухостью слизистой ротовой полости, наличием трещин. При юношеской микседеме (также гипофункция щитовидной железы) отмечается сухость слизистой языка, губ и увеличение их в размерах. Гиперфункция щитовидной железы проявляет себя снижением вкуса, складчатым языком.

Гиперфункция коркового вещества надпочечни-ковых желез характеризуется воспалением тканей парадонта, язвенными дефектами слизистой оболочки, кандидозом. Нарушение функции щитовидной железы может привести к развитию сахарного диабета. Причем изменения в полости рта являются первичными признаками болезни. Вначале появляется краевой гингивит, затем генерализованный парадон-тит. Микотическая заеда при этом встречается также довольно часто.¿Г/ребёнка

2(23) • 2010

На допомогу nediampy

Список литературы

1. Адмакин О.И. Стоматологический статус детей 12-летнего возраста, страдающих аллергической патологией // Стоматология. — 2007. — Т. 86, № 2. — С. 80-85.

2. Данилевський М.Ф., Неан О.Ф., Рахнш Ж.1. Захворюван-ня слизовог оболонки порожнини рота. — К.: Здоров’я, 1998. — 193 с.

3. Дичко Е.1. Захворювання слизовог оболонки порожнини рота у дтей. — Дншропетровськ, 1993. — 55 с.

4. Забишний О.О. Лкування багатоформног ексудативног еритеми з рiзними клтчними проявами на слизовт оболонц порожнини рота у дитячому вщ: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.22 / Нац. мед. ун-т ш. О.О. Богомольця, Донецький нац. мед. ун-т т. М. Горького. — К., 2007. — 20 с.

5. Зубачик В.М., Сулим Ю.В. Досвiд застосування низькоштенсивного лазерного випромшювання для лжування за-пальних захворювань пародонту та слизовог оболонки порожнини рота//Новини стоматологи. — 2009. — № 1. — С. 45-47.

6. Инфекционные заболевания слизистой оболочки полости рта (обзор) // Стоматолог. — 2005. — № 4. — С. 5-11.

7. Кулигта В.М. Патогенетичне обгрунтування комплексного лкування та профыактики запальних i деструктивних захворювань червоног кайми губ: Автореф. дис… д-ра мед. наук. — К, 2003. — 44 с.

8. Луцкая И.В. Заболевания слизистой оболочки полости рта. — М.: Мед. лит., 2007. — 288 с.

9. Мазур И.П., Косенко К.Н. Влияние лекарственных препаратов на состояние здоровья полости рта // Современная стоматология. — 2008. — № 3. — С. 179-187.

10. Сидельникова Л.Ф., Коленко Ю.Г., Линовицкая О.В. Антигистаминные препараты — ключевое звено патогенетической терапии аллергических заболеваний полости рта // Современная стоматология. — 2006. — № 4. — С. 19-23.

11. Фшппова Л. О. Мкцева тератя ран слизовог оболонки рота з застосуванням воств кримськог троянди, лаванди i шавлгг: Автореф. дис… канд. мед. наук: 14.01.22/Нац. мед. ун-т м. О.О. Богомольця, Кримський держ. мед. ун-т м. С.1. Ге-оргiевського. — К., 2002. — 18 с.

Получено 04.12.09 □

Бабм I.A., Калашнкова К.А.

Олеський лержавний медичний ун1верситет

АЛЕРПЧЖ УРАЖЕННЯ ТА ЗМШИ СЛИЗОВОТ ОБОЛОНКИ ПОРОЖНИНИ РОТА ПРИ Р1ЗНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ОРГАЖВ i СИСТЕМ У Д|ТЕЙ Частина III

Резюме.вання цих захворювань у педiатричнiй практищ.

Kro40Bi слова: дии, слизова оболонка, рот.

Babiy I.L., Kalashnikova Ye.A. Odessa State Medical University, Ukraine

ALLERGIC LESIONS AND CHANGES OF ORAL MUCOSA AT DIFFERENT DISEASES OF ORGANS AND SYSTEMS IN CHILDREN Part III

Summary. The characteristic of allergic lesions and changes of oral mucosa at different diseases of organs and systems in children is presented in the article. The clinical symptoms, principles of the treatment of these diseases in pediatric practice are considered.

Key words: children, oral mucosa, mouth.

Что такое аллергия: симптомы, причины, лечение

Что такое аллергия

Говоря сухим языком врачей, аллергия — патологическая реакция иммунной системы, связанная с повышенной чувствительностью к некоторым веществам — аллергенам. Однако, чтобы у вас появилась аллергия, недостаточно съесть какой-то новый фрукт или потереться щекой о кошку. Необходима сенсибилизация — повышение чувствительности организма к какому-либо веществу, которое впоследствии и будет аллергеном. 1

Аллергены подразделяются на два типа. Если они попадают в организм снаружи, то их называют экзоаллергенами (от греческого ἔζω (экзо) — извне, снаружи). Если же аллергены возникают внутри организма, то их именуют эндоаллергенами (греч. ἔνδον (эндо) — изнутри, внутри) или аутоаллергенами (от греческого αὐτόζ — сам). Например, такая аллергия часто развивается на белки, выделяемые организмом при ревматическом процессе.1, 2

Примеры наиболее типичных экзоаллергенов

  • домашняя и уличная пыль

  • пыльца растений

  • шерсть животных и человеческие волосы

  • продукты питания

  • бытовая химия

  • лекарства

  • продукты жизнедеятельности насекомых и животных

  • бактерии, вирусы и их токсины1

Механизм развития аллергической реакции

Каждый день мы сталкивается с тысячами веществ, чужеродных для организма:вирусы, бактерии, пыльца, продукты жизнедеятельности насекомых и животных, продукты, лекарства, промышленные выбросы и множество других.

Когда такое вещество попадает в организм, запускается процесс выработки антител — особых белковых соединений, которые призваны нейтрализовать воздействие чужеродных веществ. То есть антитела — своего рода охранники внутри нас. При этом каждое антитело отвечает за нейтрализацию одного чужеродного вещества.

Если иммунная система дает сбой, то антитела вырабатываются в избыточном количестве. Когда аллерген попадает в организм снова, то они активизируются и запускают каскад биохимических реакций, в результате которых вырабатываются особые вещества, в том числе гистамин. Его резкий выброс, в частности, и приводит к развитию симптомов аллергии, и их разнообразным проявлениям.2

Причины

Для того, чтобы стало яснее, что такое аллергия, и в чем ее причины, узнаем какие существуют типы аллергических реакций. Всего их четыре. При этом некоторые аллергические реакции могут комбинироваться, сочетая 2-3 типа аллергии.1, 2

I тип — Аллергические реакции реагинового типа или IgE-обусловленные. В ответ на попадание аллергена и развитие сенсибилизации к нему, происходит выработка особых антител класса IgE. Происходит активный выброс веществ (гистамин, лейкотриены и др.) вызывающих острые аллергические реакции со стороны сосудов, кожи и других органов и систем организма. Например, аллергический ринит (насморк), аллергический конъюнктивит (симптомы ярко проявляются на слизистой оболочке глаза — конъюнктиве), бронхиальная астма и др.1

II тип — цитотоксический. Клетки повреждаются в результате образования антител, происходить повреждение может за счет:


  • активации комплемента и повреждающего действия его фрагментов;
  • фагоцитоза;
  • повреждения и растворения клеток с антителами особыми NK-клетками – так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность.

Аллергические реакции при этом могут привести к осложнениям после переливания крови и ее компонентов, болезням крови, связанным с иммунным ответом. 1, 2

III тип — так называемые иммунокомплексные аллергические реакции. Антитела либо неверно реагируют на ткани организма или же сами ткани изменяются так, что становятся чужеродными. В результате иммунная система стремительно и безжалостно атакует их, развиваются такие заболевания как сывороточная болезнь, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие системные аутоиммунные заболевания.1

IV тип — аллергические реакции замедленного типа. Они связаны с активностью иммунитета и развиваются из-за изменений лимфоцитов. Чаще всего возможны при контактном дерматите, отторжении пересаженных тканей, проявлениях туберкулеза, бруцеллеза, лейшманиоза и др.2

Симптомы аллергии в зависимости от ее вида

Аллергия сколь многолика, столь и коварна. Проявлений и форм аллергических заболеваний очень много, а симптомы реакции одного типа у разных людей могут сильно различаться. Кроме того, симптомы легко спутать с признаками других болезней, что часто мешает постановке точного диагноза.

Такое разнообразие связано с несколькими причинами. Например, местом попадания аллергена в организм, где разница может быть значительной между внедрением через дыхательные пути или кожу, с пищей и т. п. Самые излюбленные мишени для аллергии — слизистые дыхательных путей, в том числе носа и носоглотки, глаза, кожные покровы. Также влияют индивидуальные особенности иммунитета и иммунного реагирования. И, наконец, состояние здоровья того органа, который стал мишенью для аллергена.

Самая опасная аллергическая реакция — анафилактический шок, то есть реакция немедленного типа, которая развивается, как правило, молниеносно или очень быстро, в течение нескольких минут, редко — нескольких часов. Очень часто подобный шок вызывает аллергия на лекарственные средства 3. По данным некоторых источников около 0,65–2% случаев анафилактического шока заканчивается летальным исходом3. Помимо лекарственной, анафилактический шок может развиваться при пищевой аллергии, как реакция на попадание белков, ядов насекомых и пресмыкающихся. Запомните несколько симптомов, на которые стоит обратить самое пристальное внимание, потому что каждый из них может свидетельствовать о развитии анафилактического шока, и меры нужно принимать экстренные. Итак: зуд на коже, боли в животе при пищевой аллергии; одышка, чувство нехватки воздуха; удушье; бледность кожи; судороги; падение артериального давления; обморок или потеря сознания; рвота.

Респираторная или дыхательная аллергия. Ее вызывают бытовая и уличная пыль, дым, выбросы промышленных предприятий, выхлопы автомобилей, пыльца, продукты жизнедеятельности животных. Подобные вещества называются аэроаллергенами, они проникают через дыхательные пути. Попав в организм они могут вызвать ощущение зуда в носу, першение в носоглотке, чихание, обильный насморк. При сильно выраженной аллергии подобного типа развивается кашель, а в бронхах слышны хрипы. В тяжелых случаях возможно развитие удушья.

Часто аллергия проявляется в виде кожных высыпаний или дерматозов. Пятна, покраснения и раздражения, зуд, сухость с шелушением, отеки и многое другое. Подобные реакции – ответ на проникновение аллергена через кожные покровы или слизистые оболочки. А причина может скрываться в косметических или бытовых средствах, попавших на кожу, лекарственных препаратах, мазях, а также продуктах питания, контактах с животными или с предметами домашнего обихода.

Аллергический конъюнктивит (воспаление тонкой прозрачной оболочки, покрывающей глаз) может быть самостоятельной реакцией, а может сопровождать другие виды аллергий – например, аллергический ринит. (риноконъюнктивит). Подобная аллергия часто сопровождается конъюнктивитом, обильным насморком, поскольку анатомически глаз и полость носа тесно связаны. Причина развития аллергического конъюнктивита: бытовая пыль, слущеный эпидермис кожи животных, продукты жизнедеятельности насекомых, пыльца, плесень – все, что может находиться в воздухе и попадать на слизистую оболочку глаз. Однако причина не всегда кроется в аэроаллергенах. Аллергический конъюнктивит вполне может развиться и в случае реакций III и IV типов.1, 2

И, наконец, есть еще аллергическая энтеропатия — связанная с попаданием аллергена из пищи. Энтеропатия при аллергии может проявляться в виде тошноты, рвоты, запором или диареей, а также болями в животе.1, 2

Последствия и осложнения

Кроме симптомов, которые значительно ухудшают нашу жизнь, аллергия опасна множеством последствий. Так, например, на её фоне нередко развивается экзема, бронхиальная астма, атопические заболевания кожи. Кроме того, аллергия является фоном для развития других патологий, которые могут затронуть практически все органы и системы.

На фоне аллергии тяжелее протекают прочие соматические и инфекционные заболевания. К тому же, их сложнее диагностировать, поскольку их проявления часто накладываются на проявления аллергии, и, в итоге, врачам достаточно затруднительно назначить лекарственную терапию так, чтобы не вызвать на нее аллергическую реакцию.

И, конечно, нужно помнить о высоком риске анафилактического шока, впрямую угрожающего жизни. Причём предсказать, на фоне воздействия какого аллергена он разовьется, практически невозможно.1, 2

Пищевая аллергия. Советы врача. | Министерство здравоохранения Чувашской Республики

Скоро Новый год, самый любимый праздник детей и взрослых. Новый год – это весёлые хороводы, вкусные подарки. Но, к сожалению, зачастую, наши взрослые, увлекшись застольем, оставляют без присмотра детей, и тогда праздник превращается в кошмар.

Традиционно в праздничные дни возрастает количество больных с признаками пищевой аллергии и пищевой непереносимости (крапивница, отёк Квинке, аллергические дерматиты) и с обострением бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита. 

1.Что такое пищевая аллергия.

Пищевая аллергия – это повышенной чувствительности организма к пищевым продуктам, которое развивается при нарушении иммунной системы.

Чаще аллергия наблюдается у детей, взрослые, как правила, страдают ею с детства.

Среди людей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, желчевыводящих путей распространённость аллергии к продуктам питания шире, чем среди лиц, не страдающих этой патологией, и колеблется от 5 до 50%.

Также часто встречается пищевая аллергия у больных с другими аллергическими заболеваниями, в частности, при поллинозе.

Пищевую аллергию следует отличать от другого, очень похожего на неё, состояния – пищевой непереносимости. 

2.Какие отличия имеют «пищевая аллергия» и «пищевая непереносимость»? 

При пищевой непереносимости, в отличие от пищевой аллергии, изменений в иммунной системе нет, а причины развития реакций непереносимости часто связаны с наличием у  человека разных сопутствующих заболеваний, например желудка, кишечника, печени, нервной и эндокринной системы.

Кроме того, пищевая аллергия сохраняется в течение всей жизни человека, а пищевая непереносимость может исчезать после устранения причин, её вызвавших.  

3.Какие симптомы характерны для пищевой аллергии?

К наиболее частым клиническим проявлениям пищевой аллергии с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта относятся: рвота, колики с отсутствием аппетита, отказ от еды, запоры, жидкий стул, зуд в полости рта или горле.

Кожные проявления пищевой аллергии, или аллергодерматозы относятся к самым распространённым,  как у взрослых, так и у детей. У детей до 1 года, одним из первых признаков пищевой аллергии могут служить опрелости, симптомы раздражения кожи, зуда, которые возникают после кормления.

Проявления пищевой аллергии со стороны дыхательных путей (аллергический ринит, ларингит). Аллергический ринит при пищевой аллергии характеризуется появление обильных, слизистых выделений из носа, иногда заложенностью, чиханием, зудом кожи вокруг носа или в носу.

Изменения со стороны нервной системы при пищевой аллергии – это головная боль, мигрень. 

4.Какие пищевые продукты чаще вызывают пищевую аллергию?

Пищевая аллергия может развиться после приёма практически любого пищевого продукта, однако, существуют продукты питания, обладающие выраженными аллергизирующими свойствами и имеющие особую аллергенную активность:

— рыба, особенно морская

— морепродукты (устрицы, ракообразные, моллюски и т.д.)

— орехи (арахис, фундук)

— яйца

— молоко

— косточковые (абрикосы, красные сорта яблок и др.)

— овощи (морковь, томаты)

— пищевые злаки (пшеница, овёс и др.)

Наиболее часто при употреблении продуктов, богатых биологически активными веществами (гистамином, тирамином) развивается пищевая непереносимость. Это после употребления сыра, вина, кислой капусты, шпината, томатов, ветчины, сосисок, консервированных продуктов, копчёностей, маринадов, авокадо. Нередко причиной развития пищевой непереносимости является не сам продукт, а различные химические добавки (красители, ароматизаторы, аниоксиданты, эмульгаторы, ферменты)

Если вы не знаете точно (виновника аллергии), рекомендуется придерживаться  общей гипоаллергеной диеты и в праздничные дни. 

Общая неспецифическая гипоаллергенная диета.

Рекомендуется исключить из рациона

  1.             Цитрусовые (апельсины, мандарины, лимоны, грейпфруты и др.)
  2.             Орехи (фундук, миндаль, арахис и др.).
  3.             Рыба и рыбные продукты (свежая и солена рыба, рыбные бульоны, консервы из рыб, икра и др.).
  4.             Птица (гусь, утка, индейка, курица и др.) и изделия из них.
  5.             Шоколад и шоколадные изделия.
  6.             Кофе.
  7.             Копчёные изделия.
  8.             Уксус, горчица, майонез и прочие специи.
  9.             Хрен, редис, редька.
  10.           Томаты, баклажаны.
  11.           Грибы.
  12.           Яйца.
  13.           Молоко пресное.
  14.           Клубника, земляника, дыня, ананас.
  15.           Сдобное тесто.
  16.           Мёд.
  17.           Категорически запрещается употреблять все алкогольные напитки. 

В пищу можно употреблять

  1.             Мясо говяжье нежирное отварное.
  2.             Супы: крупяные, овощные:
  3.             На вторичном говяжьем бульоне
  4.             Вегетарианские
  5.             Масло сливочное, оливковое, подсолнечное.
  6.             Картофель отварной.
  7.             Каши: гречневая, геркулесовая, рисовая.
  8.             Молочнокислые продукты- однодневные(творог, простокваша).
  9.             Огурцы свежие, петрушка, укроп.
  10.             Яблоки печёные, арбуз.
  11.             Чай, сахар.
  12.           Компоты из яблок, слив, смородины, вишни, сухофруктов. 

5.Какую помощь должны оказать родители при симптомах пищевой аллергии.

1.Элиминация (устранение) пищевого аллергена, предположительно вызвавшего реакцию.

2.Энтеросорбенты (активированный уголь, смекта, полифепан, энтеросгель, лактофильтрум)

3.Очистительная клизма.

4.Антигистаминные препараты.

5.При усиливающихся симптомах обратится к педиатру. 

6.Практические советы.

Чтобы Новый год оставался самым любимым праздником, внимательно читайте этикетки на импортных и отечественных пищевых продуктах, содержащих основные сведения о количественном и качественном составе.

Не следует больным, страдающим пищевой аллергией или пищевой непереносимостью, использовать в питании генетически обработанные продукты.

Следует заранее позаботиться об обеспечении правильной диеты с исключением «виновных» пищевых аллергенов при посещении ресторана, гостей или поездки в отпуск.

Если, находясь в ресторане или  в гостях, вам предлагают блюда, состав которого не известен, лучше от него отказаться. 

 

Заведующая аллергологическим отделением

Городской детской клинической больницы

Луканова Ирина Геннадьевна

Аллергические заболевания уха, горла, носа

Аллергические заболевания присущи в настоящее время многим людям. Слизистая оболочка носа, его придаточных пазух, а также глотки, гортани и трахеи является первым барьером на пути воздуха в легкие, и потому именно она прежде всего реагирует на содержащиеся в нем аллергены. С носоглоткой через слуховую трубу непосредственно связаны уши, и этим объясняется аллергический характер некоторых заболеваний ушей. Имеет значение и постоянное наличие на слизистой оболочке верхних дыхательных путей, а также в лакунах миндалин разнообразной микробной флоры. Кроме того, причиной вызывающей аллергические заболевания уха, горла и носа могут быть и аллергены, проникшие в организм другими путями, в частности через слизистую оболочку пищеварительного тракта и кожу.
В основе Аллергических заболеваний лежит, как известно, процесс взаимодействия аллергенов и вырабатываемых организмом в ответ на их внедрение специфических антител. При этом повышается проницаемость стенок мельчайших кровеносных сосудов. В результате возникают отеки — главный признак аллергических заболеваний.

Аллергическое заболевание «СЕННОЙ НАСМОРК» (весенний или сезонный катар) — типичный пример такого заболевания. Он начинается в период цветения полевых трав, злаков, некоторых видов кустарников и деревьев. Страдают им люди обладающие повышенной чувствительностью к пыльце растений. Для сенного насморка характерны обильные водянистые выделения из носа, чиханье, слезотечение, зуд в носу и глазах, конъюнктивит, головная боль, заложенность носа вплоть до полного отсутствия носового дыхания.
К сенному насморку могут присоединяться астматические приступы удушья. Температура тела чаще остается нормальной, но может повышаться до 39 градусов.
Аллергическое заболевание обычно начинается весной, летом или ранней осенью и чуть ли не в одни и те же дни одного и того же месяца в зависимости от периода цветения в данной климатической зоне растений, к пыльце которых у больного наблюдается повышенная чувствительность. Начинаясь внезапно, сенной насморк так же внезапно и прекращается, когда растения отцветут.
Приступы аллергического насморка, если он обусловлен контактом с тем или иным аллергеном в быту или на производстве, повторяются в течение всего года. Их продолжительность может быть различна: от нескольких часов до нескольких дней и даже недель, у одних они повторяются ежедневно и даже по нескольку раз в день, у других — через день, раз в неделю и реже.

Аллергическое заболевание «АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ ФАРИНГОПАТИЯ» (заболевание глотки) может быть самостоятельной или сопутствовать другим проявлениям аллергических заболеваний кожи, слизистых оболочек. Для нее характерна отечность слизистой оболочки глотки, в частности неба и язычка. Больной ощущает постороннее тело в глотке, желание вытолкнуть его кашлевыми движениями; изменяется тембр голоса.

Аллергическое заболевание «АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЛАРИНГИТ» (заболевание гортани) начинается с ощущения неловкости при глотании, затруднения дыхания различной степени выраженности вплоть до удушья, охриплости голоса. Все эти симптомы — результат отека слизистой оболочки гортани.

Аллергическое заболевание «АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ТРАХЕИТ» сопровождается мучительным коклюшеподобным кашлем, зудом, царапаньем в горле, осиплостью голоса.

Аллергическое заболевание «АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ОТИТ». При этом аллергическом заболевании уха наблюдаются большое количество жидких выделений из наружного слухового прохода и отечность слизистой оболочки барабанной полости. Часто при среднем отите могут быть и аллергический насморк, и мокнущая экзема наружного слухового прохода.
Как бы ни проявлялось аллергическое заболевание, это всегда реакция целостного организма. Поэтому большинство больных жалуются на плохой сон, общую слабость, раздражительность, снижение работоспособности, потливость.
Главное и самое сложное в лечении аллергического заболевания — это найти вызвавший его аллерген. Если аллерген выявлен и больной перестает с ним контактировать, выздоровление гарантировано. В тех же случаях, когда детально собранные сведения не позволяют с достаточной точностью выявить «виновника» заболевания, врач определяет чувствительность к аллергенам с помощью кожных проб.
Решить вопрос о том, чем, как и где лечиться от аллергического заболевания, во всех случаях может только врач-аллерголог. Широкая сеть аллергологических кабинетов организуется сейчас по всей стране при многих поликлиниках.
В профилактике аллергических заболеваний важную роль играют медицинские осмотры перед приемом на работу на предприятия, где возможны контакты с веществами-аллергенами. Людям, восприимчивым к тем или иным веществам, врачи могут посоветовать поменять место работы.
Опыт показывает, что сейчас достаточно широко распространено такое аллергическое заболевание как «лекарственная аллергия». И обусловлено это тем, что многие длительно и бесконтрольно принимают лекарства, зачастую без назначения врача. Случается, что у пациента возникает аллергическая реакция на прием лекарственного препарата, рекомендованного врачом. Об этом надо врачу обязательно сообщить!
Некоторые неоправданно долго применяют сосудосуживающие препараты для закапывания в полость носа при насморке. А это создает предпосылки для аллергической реакции. Применять их следует строго по назначению врача!
Чтобы избежать аллергическое заболевание, своевременное устранение инфекционных очагов в полости рта, носа, глотки, уха, борьба с запыленностью помещения — важные меры профилактики микробной аллергизации организма. Старайтесь не захламлять квартиру, не разбрасывайте где придется газеты, журналы — на них особенно скапливается пыль. Книги храните в закрытых шкафах. Систематически делайте влажную уборку квартиры и чаще ее проветривайте.
Избегайте переохлаждения, чрезмерной голосовой нагрузки, а также химических и механических раздражений верхних дыхательных путей. Помните, что табак, алкоголь, острая пища создают прямую угрозу развития аллергических заболеваний. И обязательно закаливайте организм.
При пищевой аллергии главное — полностью исключить из рациона продукт, провоцирующий обострение, своевременно лечить обменные заболевания, авитаминоз, болезни печени и эндокринных желез. Питание должно быть полноценным, разнообразным, содержать достаточное количество витаминов.
Пациентам, страдающим сенным насморком, надо знать, пыльца какого растения вызывает у них заболевание и когда оно зацветает. По возможности на этот период желательно брать отпуск и выезжать в другую климатогеографическую зону, где таких растений нет. Если это не удается, то в период обострения окна в квартире держите закрытыми и затянутыми марлей, старайтесь не находиться в местах с обильной растительностью.
#Нацпроектдемография89

Слизистая оболочка полости рта как потенциальное место для диагностики и лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний

Abstract

Наиболее распространенные пищевые аллергии в раннем детстве вызываются продуктами с высоким содержанием аллергенного белка, такими как молоко, яйца, орехи или рыба. У пожилых людей некоторые респираторные аллергии постепенно приводят к пищевым аллергическим реакциям, которые могут быть тяжелыми, такими как крапивница или астма. Недавно было доказано, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта является признаком тяжелых аллергических фенотипов и аутоиммунных заболеваний.Этот процесс ремоделирования включает разрушение эпителиального барьера и высвобождение воспалительных сигналов. Хотя мало что известно об иммунных процессах, происходящих в слизистой оболочке полости рта, имеется несколько сообщений, описывающих иммунную систему, связанную со слизистой оболочкой полости рта. В этом обзоре мы представим обзор последних знаний о роли слизистой оболочки полости рта в пищевых аллергических реакциях, а также в тяжелых респираторных аллергиях или пищевых аутоиммунных заболеваниях, таких как глютеновая болезнь.

Ключевые слова: слизистая оболочка полости рта, пищевая аллергия, диагностика, лечение, десенсибилизация, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, системное заболевание

1. Введение

эпителий и сильно васкуляризированная соединительная ткань, называемая собственной пластинкой, которая лежит в основе эпителия [1]. Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, функция которого преимущественно толерогенна [1,2,3].Он выстилает внутреннюю часть рта и поэтому действует как физический барьер; тем не менее, он также содержит иммунные клетки, которые помогают поддерживать гомеостаз слизистой [1]. Следовательно, неповрежденная и полностью функциональная слизистая оболочка полости рта имеет решающее значение для предотвращения иммунных реакций на безвредные антигены окружающей среды [4].

Было доказано, что при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях слизистая оболочка полости рта подвергается процессу ремоделирования. Это ремоделирование характеризуется неплотным эпителиальным барьером, фиброзной собственной пластинкой, высвобождением медиаторов воспаления и рекрутированием иммунного инфильтрата [5,6,7].

Целью этого обзора является изучение растущих знаний о характеристиках ремоделирования слизистой оболочки полости рта при аллергических (пищевая аллергия, респираторная аллергия) или неаллергических (например, глютеновая болезнь, аутоиммунное заболевание, вызванное пищей). Понимание особенностей ремоделирования слизистой оболочки полости рта, в дополнение к тому, что они являются потенциальным инструментом для диагностики, даст обоснование для разработки оральных терапевтических стратегий, которые могут помочь предотвратить или лечить эти патологии.

2. Слизистая оболочка полости рта

2.1. Структура слизистой оболочки полости рта

Несмотря на постоянное воздействие внешних раздражителей на слизистую оболочку полости рта, патологические явления наблюдаются не так часто. Это связано с анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки полости рта и, возможно, с ограниченным временем воздействия внешних раздражителей. Слизистая оболочка полости рта состоит из трех слоев: эпителия, базальной мембраны и собственной пластинки и содержит активные сети внеклеточного матрикса, различные типы клеток и нервно-сосудистые системы [8].

Интересно, что структура слизистой оболочки полости рта варьирует в зависимости от ее расположения в полости рта, но можно выделить три основных типа слизистой оболочки на основании их морфологии и специфического характера дифференцировки: ороговевший многослойный плоский эпителий — жевательная слизистая оболочка, покрывающая твердое небо и десны. ; неороговевающий многослойный плоский эпителий, выстилающий слизистую оболочку, на нижней стороне языка, внутренней стороне губ, щеках, дне полости рта и альвеолярном гребне; и специализированная слизистая дорсальной поверхности языка [8,9,10].

Эпителий полости рта представляет собой поверхностный слой, отделяющий окружающую среду от подлежащих тканей. Это многослойный плоский эпителий, состоящий из клеток, плотно скрепленных друг с другом и расположенных слоями. Он обладает структурными свойствами, такими как расслоение и ороговение кератиноцитов, а также специфическими межклеточными взаимодействиями для поддержания своей барьерной функции [8,9,10]. Ороговевающий тип содержит четыре слоя клеток: базальный слой, шиповатый слой, зернистый слой и поверхностный слой (ороговевший слой).Кератиноциты рождаются и пролиферируют в базальном слое и претерпевают терминальную дифференциацию по мере миграции на поверхность, где и погибают. Таким образом, самый внешний клеточный слой представляет собой мертвые клетки. И наоборот, поверхностные клетки неороговевающего эпителия представляют собой живые клетки без кератина. Более того, неороговевающий эпителий ротовой полости не имеет зернистого слоя [8,9,10].

Целостность эпителиального барьера является ключевым фактором, позволяющим избежать неконтролируемого проникновения антигена. Целостность эпителия полости рта поддерживается за счет высокоспецифичных соединительных комплексов между эпителиальными клетками.Описаны три типа контактов эпителиальных клеток: плотные контакты (TJ), щелевые контакты (GJ) и якорные контакты [10, 11, 12, 13]. Плотные контакты образуют самые тесные межклеточные взаимодействия в апикальной области эпителиальных клеток полости рта, работая как ограничительные ворота для прохождения воды, электролитов и других малых молекул. Они состоят из ряда трансмембранных белков, включая окклюдин, клаудин и иммуноглобулиноподобные поверхностные, а также цитоплазматических молекул, таких как zonula occludens (ZO) [10,11].Щелевые соединения состоят из полуканалов, называемых коннексонами, которые регулируются несколькими факторами, включая pH, концентрацию кальция и посттрансляционные модификации. Таким образом, они обеспечивают непосредственную связь между соседними клетками и обмен небольшими молекулами и ионами. Якорные соединения классифицируются как слипчивые соединения (AJ), десмосомы и полудесмосомы [12]. Слипчивые соединения представляют собой белковые комплексы, расположенные ниже ТБ, которые прочно удерживают клетки. Принимая во внимание, что AJ состоят из кадгеринов, таких как E-кадгерин, которые соединяются с актиновым цитоскелетом с помощью катенинов; десмосомы связывают две клетки вместе цитоскелетом промежуточных филаментов, становясь адгезивными связями, которые придают механическую прочность тканям.Более того, десмосомы действуют как поверхностные рецепторы, которые опосредуют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Адгезия между эпителием и соединительной тканью обеспечивается полудесмосомами (половина десмосомы), которые связывают сеть промежуточных филаментов эпителиальных клеток с подлежащей базальной мембраной [11,12]. Поскольку структура и функции всех вышеупомянутых межклеточных соединений являются ключевыми для сохранения целостности эпителиального барьера, их нарушение было связано с инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и раковыми заболеваниями [11,14,15,16,17,18]. ,19].Эпителиальные клетки слизистой оболочки, которые первоначально считались просто инертными барьерами, теперь известны как играющие ключевую роль в иммунозащитной системе слизистой оболочки [2,20,21,22]. Эпителиальные клетки могут реагировать на внешние раздражители, синтезируя цитокины, молекулы адгезии, факторы роста, хемокины и матриксные металлопротеазы [10]. Аналогичным образом, воспалительные факторы, такие как IFNγ и TNFα, нарушают целостность эпителия за счет подавления белков TJ, увеличивая проницаемость эпителия [23,24,25,26,27,28].Генерация происходящих из эпителия цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, приводит к иммунитету Th3 [29].

Базальная мембрана или базальная пластинка представляет собой тонкий слой, состоящий из коллагена и ламинина, расположенный между эпителием и собственной пластинкой. Он выглядит как бесструктурная полоса и включает гликоген, слизистые вещества, гликолипиды и фосфолипиды [8].

Собственная пластинка представляет собой подлежащую соединительную ткань и состоит из сетей волокон, расположенных группами, и основного вещества, состоящего из воды, гликопротеинов, протеогликанов и белков сыворотки.Более того, он содержит множество клеток, кровеносных сосудов и нервных элементов [8,30]. Фибробласты являются основной клеткой собственной пластинки, основной функцией которой является поддержание целостности ткани путем секреции волокон и основного вещества [8,30].

2.2. Иммунная система, ассоциированная со слизистой оболочкой полости рта

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком [3,31], который отображает очаги лимфоидной ткани, где антигенпрезентирующие клетки (АПК) и лимфоциты совместно локализованы в собственной пластинке [1,3,31]. В гомеостатических условиях собственная пластинка содержит небольшое количество лимфоцитов и дендритных клеток (ДК), которые могут стать доминирующим типом клеток при хронических состояниях.Тогда как в ответ на инфекцию (острое состояние) рекрутирование полиморфноядерных лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов), моноцитов и макрофагов представляет собой важный компонент врожденного иммунного ответа [1]. Макрофаги собственной пластинки пластинки являются поглотителями поврежденных тканей и инородных тел. Кроме того, они могут представлять обработанный проглоченный материал Т-клеткам и продуцировать цитокины и хемокины, которые стимулируют пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, необходимого для восстановления [1,8].В основном прилежащие к базальной мембране эндотелиальных клеток обнаруживают тучные клетки, содержащие гранулы с гистамином, гепарином и цитокинами. На их миграцию влияет синтез фактора роста тучных клеток эндотелиальными клетками и кератиноцитами [1,8].

В ответ на любое повреждение обильная сосудистая сеть обеспечивает рекрутирование воспалительных клеток. В свою очередь эпителий ротовой полости отвечает на раздражение усилением клеточной пролиферации и гиперкератинизацией.Кроме того, эпителий ротовой полости реагирует на микроорганизмы секрецией антимикробных пептидов, антимикробных белков (литических ферментов), хемокинов, цитокинов и нейропептидов. Эти молекулы также продуцируются полиморфноядерными клетками, миелоидными клетками, кератиноцитами и фибробластами. Точно так же капилляры собственной пластинки экспрессируют молекулы адгезии, которые облегчают перенос лейкоцитов из крови [1,8,10].

Толерогенные свойства слизистой оболочки полости рта, по-видимому, зависят от их специфических типов АПК, которые по-разному распределяются по участкам слизистой оболочки [1,3,32].У мышей идентифицированы четыре подтипа пероральных CD11c+ ДК в зависимости от экспрессии поверхностных маркеров CD103, Ep-CAM (молекула адгезии эпителиальных клеток) и лангерина+ (Ln+): интерстициальные ДК (iDC), клетки Лангерганса (Ln+Ep- САМ+), Ln+ иДК (CD11c+Ep−CAM+), CD103+ иДК (CD11c+) [32]. CD103+ DC могут также экспрессировать CD207 и являются основным мигрирующим подтипом, способным перекрестно представлять вирусные и собственные антигены, что имеет решающее значение для инициации ответов CD8+ T-клеток [33]. Плазмацитоидные ДК (B220+120G8+) также были обнаружены на подъязычной области слизистой оболочки [34].Примечательно, что CD11c-CD11b+ АПК (предположительно макрофаги) могут быть обнаружены в небольшом количестве в слизистой оболочке щеки, но преобладают в слизистой оболочке подъязычной области [34].

В слизистой оболочке полости рта человека клетки Лангерганса (Ln+CD1a+) представляют собой преобладающую популяцию АПК, но также были обнаружены миелоидные ДК [35]. Они конститутивно экспрессируют FcεRI и демонстрируют повышенные уровни ко-ингибирующих молекул (B7-h2 и B7-h4), но снижение экспрессии костимулирующих молекул CD86. Более того, оральные клетки Лангерганса экспрессируют МНС класса II и маркер созревания CD83.Все эти особенности способствуют индукции оральными клетками Лангерганса Т-регуляторных (Treg) клеток и секреции IL-10 и TGFβ, что объясняет их роль в качестве толерогенных клеток [35]. Оральные и эпидермальные клетки Лангерганса, которые постоянно подвергаются воздействию микробных стимулов, экспрессируют одинаковые уровни маркера созревания CD83, что указывает на состояние созревания, связанное с индукцией толерантности [35]. Анализ десны выявил Ln+DC в эпителии слизистой оболочки и CD209+ DC в собственной пластинке, которые считаются эквивалентом дермальных DC.В отличие от данных у мышей, плазмоцитоидные ДК, характеризующиеся CD123+, редко выявляются в здоровой слизистой оболочке полости рта человека, хотя их количество увеличивается при воспалении [36,37].

В десне в норме могут быть обнаружены Т-клетки, В-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) [38]. ILC, присутствующие в слизистой оболочке полости рта, могут способствовать поддержанию барьерной функции и защите от патогенных инфекций [39]. Однако гомеостатическая роль В-клеток и ILC в пероральном иммунном ответе на комменсалы и пищевые антигены до сих пор неясна.Напротив, многие исследования описывают присутствие и роль различных популяций Т-клеток. На слизистой оболочке десен мыши и человека были обнаружены резидентные Т-клетки памяти (в основном CD4+), секретирующие IL-17 клетки (как Th27, так и Т-клеточный рецептор (TCR) γδ Т-клетки) и резидентные регуляторные Т-клетки Foxp3+ (Tregs) [38]. ,40,41]. Оральные Т-клетки памяти обеспечивают защиту от патогенов, а Трег участвуют в оральной толерантности [1]. Что касается происхождения десневых Treg, некоторые исследования указывают на CCR4/CCL22-контролируемый транспорт Treg [42,43], а недавнее исследование показало, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC обладают необходимыми свойствами для индукции клеток Foxp3+ Treg [44].Они могли показать, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC переносят сублингвальные антигены в подчелюстные лимфатические узлы и индуцируют антиген-специфические Treg-клетки.

3. Слизистая оболочка полости рта при пищевой аллергии

Было доказано, что взаимодействие между эпителиальными и иммунными клетками слизистой оболочки имеет решающее значение в возникновении и поддержании аллергического воспаления [5]. Таким образом, неповрежденный и полностью функциональный слизистый барьер считается решающим в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, поскольку он защищает иммунную систему хозяина от воздействия аллергенных молекул и вредных триггеров окружающей среды [21].Слизистая оболочка полости рта является первой иммунной тканью, которая сталкивается с аллергенами при приеме пищи. Пероральное воздействие аллергенов является сложным с точки зрения иммунологических эффектов. В то относительно короткое время, что пищевые белки находятся во рту, они должны быть биодоступными. Следовательно, биодоступность аллергенов на этой стадии может быть определяющим фактором сенсибилизации [45]. Постоянное воздействие на слизистую оболочку полости рта триггеров окружающей среды (антигенов, аллергенов или контаминантов) вызывает процесс ремоделирования эпителиального барьера полости рта.Эта реконструкция сохраняется с течением времени. Таким образом, нарушенный барьер слизистой оболочки полости рта может облегчить доступ аллергена. Кроме того, поврежденный эпителий секретирует алармины IL-25, IL-33 и TSLP. Это запускает локальный воспалительный иммунный ответ, характеризующийся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и большим количеством иммунных клеток, рекрутируемых на слизистую оболочку полости рта [5]. Хроническое воздействие аллергена и его доступ к иммунной системе, ассоциированной со слизистой оболочкой, вместе с устойчивым локальным воспалением отражаются системно, т.е.g., повышением уровня IL-33 в плазме [5,46]. Это приводит к положительной обратной связи, способствующей дальнейшему ремоделированию и воспалительным явлениям в протолерогенной среде.

Пищевая аллергия определяется как «неблагоприятное воздействие на здоровье, возникающее в результате специфического иммунного ответа, который воспроизводимо возникает при воздействии определенной пищи» [47], что вызывает растущую клиническую проблему. IgE-опосредованные реакции обычно возникают в течение двух часов (могут возникнуть даже через несколько минут) после приема пищи и поражают кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и реже сердечно-сосудистую систему.В наиболее тяжелых случаях анафилаксии вовлекаются многие системы органов, включая сердечно-сосудистый коллапс.

В настоящее время неясно, почему у некоторых людей развивается аллергическая сенсибилизация к пищевым продуктам, в то время как большинство людей иммунологически толерантны, но данные свидетельствуют о важности факторов окружающей среды. Было доказано, что повышенное воздействие биологических и химических загрязнителей воздуха, таких как протеазные ферменты, табак или твердые частицы (так называемые экспосомы), нарушает целостность эпителиального барьера, разрушая межклеточные соединения и вызывая высвобождение эпителиального алармина [48]. .Разрушение эпителия приводит к иммунным ответам Th3, ответственным за развитие аллергии [49,50,51]. Гипотеза «барьерной регуляции» [52] постулирует, что аллергическая сенсибилизация начинается с повреждения эпителиального барьера [48,53]. У людей с пищевой аллергией повышена проницаемость барьера [54,55,56]. Таким образом, нарушение барьера само по себе может привести к предрасположенности к атопии [57].

Кроме того, еще одним важным фактором пищевой аллергии является путь контакта. Пищевые аллергены, контактирующие неоральным путем, способствуют аллергической сенсибилизации.Фактически, эпидемиологические исследования на людях показывают, что неоральный контакт с пищевыми аллергенами коррелирует с риском развития у ребенка пищевой аллергии [58, 59, 60]. Кроме того, симптоматическая пищевая аллергия часто наблюдается при первом употреблении ребенком аллергенной пищи, что согласуется с предшествующим феноменом сенсибилизации неоральным путем [31]. Хотя появляется все больше доказательств того, что разрушенный и воспаленный кожный барьер является причиной развития пищевой сенсибилизации [61], результаты большого рандомизированного контролируемого исследования по профилактике пищевой аллергии были отрицательными [62].В исследовании BEEP (Усиление барьера для профилактики экземы) оценивалось, может ли применение масел на основе вазелина или увлажняющих средств с первых недель жизни предотвратить атопический дерматит и пищевую аллергию, и, напротив, было обнаружено увеличение частоты инфекций и тенденция к увеличению количества пищевых продуктов. аллергии в группе вмешательства [62,63], в соответствии с исследованием PreventADALL по атопическому дерматиту [63]. Роль эпикутанной сенсибилизации в развитии пищевой аллергии недавно была подробно рассмотрена [57].Что касается молекулярных механизмов, считается, что аллергическая сенсибилизация требует активности Т-клеток, которые экспрессируют цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13. Однако точная природа поддержки Т-клеток, необходимой для превращения аллерген-специфических В-клеток в IgE-продуцирующие плазматические клетки у человека, еще не описана. Точно так же неясно, в какой степени изменение класса IgE происходит в различных тканях организма. Кроме того, другие типы клеток, такие как тучные клетки, находящиеся в тканях, секретируют IL-4, IL-13 и другие цитокины, которые могут влиять на дифференцировку В-клеток [64].Высокие титры аллерген-специфических IgE-антител высокой аффинности часто выявляют у больных с симптоматической аллергией. Эти антитела связываются с FcεRI в тканевых тучных клетках и циркулирующих базофилах, где они участвуют в ранних или немедленных реакциях гиперчувствительности при взаимодействии с аллергенами. Также сообщалось, что аллерген-специфический IgE может способствовать патогенезу аллергии, облегчая презентацию антигена и распространение эпитопа посредством поглощения комплексов антиген-IgE низкоаффинным рецептором IgE, CD23, присутствующим на DC, B-лимфоцитах. и другие АПК [65,66,67,68].IgE также может способствовать транспорту антигена из просвета через рецепторы CD23 на поверхности эпителиальных клеток, как это было показано в кишечнике человека, в культурах респираторных эпителиальных клеток человека [69] и в мышиной модели аллергии [70]. ].

Доказано, что в случае сенсибилизации к профилину слизистая оболочка полости рта изменяется и связана с прогрессированием заболевания [71,72,73,74,75,76]. Профилин представляет собой пыльцевой аэроаллерген, который обычно играет ограниченную роль в качестве пищевого аллергена, поскольку он легко расщепляется протеазами и кислотными условиями.Тем не менее, он может повысить чувствительность некоторых людей с аллергией на пыльцу в районах с высоким уровнем воздействия аллергенов. В исследовании Rosace et al. [5], пациенты с аллергией на пыльцу трав из районов с чрезмерным воздействием в Испании подвергались пероральной провокации профилином. Наблюдаемые реакции варьировали от местных реакций, таких как синдром оральной аллергии (ОАС), ангионевротический отек и зуд в полости рта, до тяжелых системных реакций, таких как крапивница и астма. У пациентов с аллергией на профилин наблюдалось прогрессирующее ремоделирование слизистой оболочки полости рта, характеризующееся снижением экспрессии белков TJ (клаудин-1 и окклюдирующий) и AJ (E-кадгерин), что приводило к протеканию эпителиального барьера, усилению ангиогенеза и акантоза и повышенное отложение коллагена в собственной пластинке.Эти процессы ранее были связаны с ремоделированием слизистой оболочки [77,78,79] и сопоставимы с процессами, описанными у пациентов с другими воспалительными патологиями [80,81]. Кроме того, повышенная экспрессия IL-33 также наблюдалась у пациентов с тяжелой аллергией, т. е. у пациентов, перорально сенсибилизированных к профилину, с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Повреждение эпителия может быть связано с IL-33-зависимой популяцией ILC2, расположенной в эпителии слизистой оболочки [82,83,84].Поскольку профилин присутствует во всех овощах, он будет способствовать поддержанию воспалительной аллергической реакции, тем самым вызывая аллергические реакции на пищу [85]. Это говорит о том, что ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым процессом для приобретения тяжелого аллергического фенотипа у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином.

Кроме того, биодоступность аллергенов в ротовой полости может быть ключом к ремоделированию полости рта и аллергическим реакциям. Биодоступность аллергена может регулироваться составом, объемом и рН слюны [45].Коппельман и др. [45] исследовали высвобождение аллергенов арахиса из слегка обжаренной арахисовой муки в слюне в различных условиях. Аллергены Ara h3 и Ara h6, которые являются наиболее сильными аллергенами арахиса [86,87,88], быстро высвобождались из пищевого матрикса, в то время как Ara h2 и Ara h4 высвобождались плохо. Следовательно, Ara h3 и Ara h6 могут быть первыми аллергенами арахиса, которым люди подвергаются при употреблении слегка обжаренной арахисовой муки, и могут вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке полости рта.Остается определить, относится ли это также к другим продуктам, содержащим арахис. Их раннее высвобождение дает им уникальную возможность взаимодействовать с иммунной системой слизистой оболочки полости рта, что в случае случайного проглатывания скрытых аллергенов арахиса может спровоцировать опасные для жизни анафилактические реакции у пациентов с аллергией на арахис [89,90,91]. .

4. Слизистая оболочка полости рта при других аллергиях и воспалительных патологиях

4.1. Слизистая оболочка полости рта при респираторных аллергиях, не связанных с пищевой аллергией

Как было описано ранее, у пациентов с аллергией на пыльцу трав, страдающих пищевой аллергией, опосредованной профилином, наблюдаются тяжелые реакции и ремоделирование слизистой оболочки полости рта [5].Однако мы наблюдали, что респираторная аллергия без сопутствующей пищевой аллергии может сама по себе вызывать разрушение эпителия полости рта. У пациентов с респираторной аллергией с тяжелыми аллергическими реакциями, такими как астма или крапивница, при отсутствии пищевой аллергии также наблюдалось разрушение эпителия ротовой полости и высокая степень фиброза собственной пластинки по сравнению со здоровым контролем. Это наблюдалось в двух когортах пациентов с респираторной аллергией либо на пыльцу оливы, либо на клеща домашней пыли (HDM). Это означает, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта происходит независимо от триггера аллергена [6].Однако, в отличие от пациентов с аллергией на профилин, у пациентов с аллергией на пыльцу оливы или HDM не было повышенного ангиогенеза или более высокого количества иммунных клеток, за исключением популяции Treg, которая была увеличена в собственной пластинке пациентов с аллергией на HDM. Более того, эозинофилы и нейтрофилы практически не присутствовали в слизистой оболочке полости рта ни у одного из испытуемых [6]. На основании этих результатов представляется, что структурные изменения слизистой оболочки полости рта происходят независимо от набора воспалительного инфильтрата, который предположительно направлен на слизистую оболочку дыхательных путей.Кроме того, у пациентов с респираторной аллергией наблюдались повышенные уровни IL-33 и IL-25 в плазме (неопубликованные данные). В условиях воспаления эпителиальные клетки могут высвобождать IL-33. Этот алармин разрушает эпителиальный барьер и активирует ILC2. Клетки ILC2 и Th3, а также цитокины типа 2 оказывают разрушающее действие на TJ и индуцируют продукцию IgE [46]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что системные изменения могут отражать неплотный слизистый барьер, обнаруженный у пациентов в исследовании Sanchez-Solares et al. [6].Нарушение эпителиального барьера может быть причиной прогрессирования респираторной пищевой аллергии, когда аллерген вступает в непосредственный контакт со слизистой оболочкой полости рта [5]. На самом деле, многие пищевые аллергии (PR10, белки-переносчики липидов, профилины) были связаны с предшествующей респираторной сенсибилизацией [92].

4.2. Аллергии слизистой оболочки полости рта при контакте

Существует несколько оральных контактных патологий, которые нечасто встречаются на слизистой оболочке полости рта из-за ее относительной устойчивости к раздражающим или аллергенным агентам, но вызывают иммунные реакции с широкими симптомами.Среди них аллергический контактный стоматит вызывается оральными ароматизаторами, консервантами и стоматологическими материалами [93,94], что вызывает эритему, отек, эрозии и изъязвления всей слизистой оболочки полости рта. Точно так же аллергический контактный хейлит представляет собой поверхностное воспаление губы, которое обычно вызывается косметическими продуктами [93,95]. Географический язык или доброкачественный мигрирующий глоссит — это доброкачественное, обычно бессимптомное заболевание, которое проявляется в виде депапиллированных участков языка желтоватого или серовато-белого цвета [96].Аллергия была предложена в качестве основного этиологического фактора, а сульфат никеля является наиболее частым триггером гаптена [97]. Подобно никелю, титан (Ti) в виде микро- или наночастиц широко используется в зубных имплантатах, пищевых продуктах и ​​косметике [98,99]. Наночастицы Ti быстро взаимодействуют со слизистой оболочкой и могут влиять на физиологический гомеостаз буккальных и подъязычных клеток в полости рта [100, 101, 102]. Некоторые данные указывают на то, что воздействие Ti на клетки десны приводило к увеличению экспрессии Toll-подобного рецептора 4 и молекулы межклеточной адгезии 1 [103].Кроме того, сообщалось, что Ti активирует макрофаги [104, 105]. Контактные аллергены, такие как стоматологический материал или аллергенные пищевые продукты, были идентифицированы как триггеры синдрома жжения во рту (СЖР), сложного расстройства, характеризующегося ощущением жжения на слизистой оболочке полости рта без каких-либо видимых поражений. [93,106,107,108].

4.3. Слизистая оболочка полости рта при глютеновой болезни (CD)

Несмотря на то, что CD считается первичным желудочно-кишечным заболеванием, в настоящее время известно, что у него широко распространены системные проявления [109].Многие авторы описывают широкий спектр нарушений в полости рта больных БК, некоторые из них являются ключевыми в диагностике атипичных форм заболевания [110,111,112]. Как ранее было обнаружено у пациентов с аллергией, мы недавно наблюдали значительное снижение экспрессии оральных эпителиальных соединительных белков у пациентов с болезнью Крона даже после отказа от глютена в течение как минимум одного года. Это указывает на то, что целостность эпителиального барьера полости рта у этих пациентов также нарушена [7].Как наблюдалось при респираторной аллергии на оливковую пыльцу и HDM [6], слизистая оболочка полости рта у пациентов с болезнью Крона также была повреждена без основного рекрутирования иммунных клеток, что подтверждает гипотезу о системных медиаторах как триггерах повреждения слизистой оболочки. В этой связи уровни IL-33 в плазме были повышены при БК, иногда даже после безглютеновой диеты (БГД) [7, 109, 113, 114, 115]. Строгая адаптация к безглютеновой диете не всегда достигается, и системные уровни некоторых цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИЛ-8, быстро и резко повышаются после воздействия глютена [116].Длительное системное воспаление может способствовать долгосрочным осложнениям при нелеченой БК [117].

В собственной пластинке мы наблюдали увеличение количества Treg даже после исключения глютена. Более того, количество Treg коррелирует с повреждением эпителия полости рта, снижением экспрессии e-кадгерина и уровнями мРНК амфирегулина из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Это наблюдалось во всех экспериментальных группах, что свидетельствует о том, что Treg могут быть задействованы для репарации повреждений эпителия, проявляя, таким образом, «ремонтный» фенотип [118].Основываясь на этих данных и учитывая толерогенный характер слизистой оболочки полости рта, мы постулируем, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта может быть полезным процессом для получения доступа к лежащей в основе иммунной системе. Таким образом, терапия целиакии может выиграть от разрушения эпителия и рекрутирования Treg для развития иммунотерапии целиакии (ИТ), так как аллергия выигрывает от сублингвальной ИТ (СЛИТ) [119].

4.4. Оральные проявления желудочно-кишечных заболеваний

Оральные поражения могут быть признаком воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).Они могут появиться до клинически очевидного начала абдоминального заболевания (5–10% пораженных пациентов), присутствовать во время патологического процесса или сохраняться даже после разрешения абдоминального заболевания [120, 121, 122]. В большинстве публикаций распространенность поражений полости рта при ВЗК оценивается от 20% до 50% [121, 123, 124]. Рецидивирующие глубокие гранулематозные афтозные язвы являются наиболее частым проявлением болезни Крона в полости рта [120, 125]. При язвенном колите (ЯК) поражение полости рта встречается реже; однако вегетирующий пиостоматит чаще возникает при ЯК, чем при болезни Крона [121, 125].

Также предполагалась двунаправленная причинно-следственная связь между ВЗК и поражениями полости рта, особенно с участием микробиоты [126,127]. Дисбиоз в микробиоте слизистой оболочки полости рта был описан у пациентов с ВЗК [128,129], в то время как патогенез в полости рта вызывает сдвиги как в ротовой, так и в кишечной микробиоте [126,130]. В связи с этим оральные микробы могут мигрировать в кишечник и обострять различные желудочно-кишечные заболевания [130].

Макроскопические изменения и гистопатологические поражения слизистой оболочки полости рта подробно описаны при многих системных заболеваниях [131, 132, 133].Однако повреждение, вызванное системными заболеваниями стабильности и целостности слизистой оболочки полости рта в целом, остается в значительной степени неизученным. Молекулярные и клеточные проявления в гистологии общей слизистой оболочки полости рта могут быть полезны для диагностики оральных проявлений системных заболеваний.

4.5. Оральные проявления при аутоиммунитете

Многие аутоиммунные дерматозы оказывают прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта [131, 134]. Вкратце, аутоиммунные заболевания кожи в полости рта влияют на межклеточную адгезию, вызывая внутриэпителиальные пузыри, аутоантитела или инфильтрационные лимфоциты, вызывающие потерю межклеточной адгезии или воспаление интерфейса [131].Дерматозы, традиционно связанные с оральными проявлениями, включают, среди прочего, пузырчатку, красный плоский лишай, пемфигоид и географический язык [131, 132].

Повреждение кожи также является типичным признаком красной волчанки; дисковидные поражения полости рта являются одним из наиболее распространенных проявлений этого заболевания [135, 136, 137].

Установлена ​​прочная связь между заболеваниями пародонта (БП) и ревматоидным артритом (РА) [138], псориазом [139] или сахарным диабетом [135]; несколько исследований также свидетельствуют об улучшении системного состояния после пародонтологического лечения [140, 141, 142].Предполагается двунаправленная причинно-следственная связь между болезнью Паркинсона и системным аутоиммунитетом [139, 143, 144, 145]. С одной стороны, патогенез и прогрессирование БП и аутоиммунных заболеваний имеют общие цитокины и иммунологические факторы [139, 143, 146]; таким образом, повышенный уровень этих цитокинов из-за аутоиммунитета может привести к пародонтиту и наоборот. С другой стороны, БП может оказывать инициирующее действие на аутоиммунное заболевание, т. е. выбранные триггеры окружающей среды, которые приводят к локальному воспалению слизистой оболочки полости рта [136, 144, 147], вызывают генерацию неоантигенов и, у генетически предрасположенных субъектов, последующую продукцию местных антигенов. аутоантитела [147].Среди триггеров окружающей среды предполагается роль бактерий в патогенезе [143, 147, 148]. Фактически было показано, что Porphyromonas gingivalis , бактерия, связанная с болезнью Паркинсона, способствует ответу Th27 [149].

4.6. Слизистая оболочка полости рта и системные заболевания

Связь между системными заболеваниями и проявлениями в полости рта была тщательно исследована [135,136,150,151]. Интерес к связи между состоянием полости рта и общим здоровьем проявляется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в возможностях слизистой оболочки полости рта и слюны для диагностики системных заболеваний [152,153].Широкий спектр системных заболеваний оказывает прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта, в том числе вирусные инфекции, дерматозы, гематологические нарушения, эндокринные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания [123, 131, 136, 154, 155, 156]. Изъязвления, белые пятна, отеки, изменения пигментации или воспаление пародонта являются основными поражениями, обнаруживаемыми на слизистой оболочке полости рта у пациентов с системными заболеваниями [135, 139, 143, 154]. Хотя связь очевидна, для многих заболеваний четко не установлено, являются ли изменения слизистой оболочки полости рта исключительно клиническим проявлением системного заболевания или они активно способствуют его развитию [144, 147, 156, 157].Поскольку полость рта диагностически доступна, ее изменения могут быть первым признаком системного заболевания и позволяют провести раннюю диагностику [120,136,137].

5. Возможности характеристики слизистой оболочки полости рта в диагностике и лечении

5.1. Research Approaches

Использование моделей клеточных культур слизистой оболочки полости рта помогает охарактеризовать ее барьерные свойства и возможности ее применения во многих областях. Было разработано огромное количество моделей клеточных культур для имитации определенных частей слизистого барьера полости рта, но не было установлено окончательного стандарта ни для полости рта, ни для эпителия слюнных желез, поскольку эпителий полости рта (буккальный, десневой) , так далее.), а также из различных слюнных желез (поднижнечелюстной, околоушной и подъязычной) представляют региональные вариации [158]. Таким образом, первичные или иммортализованные кератиноциты и клеточные линии опухолевых клеток различных областей эпителия слизистой оболочки полости рта были созданы в виде монослоев, мультислоев или 3D-культур [158]. Функциональность барьера in vitro можно определить путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) клеточных слоев, выращенных на трансвелловых мембранах, или с помощью маркерных молекул в анализах парацеллюлярного транспорта.Высокие значения TEER отражают интактный эпителиальный барьер, т. е. сопротивление слоя эпителиальных клеток, позволяющее ионам мигрировать через него, является высоким. Снижение значений TEER связано с более негерметичным эпителиальным слоем, что связано с изменением экспрессии и/или локализации соединительных белков. На измерения TEER влияют несколько параметров, таких как температура, размер ячейки, размер пор мембраны и среда для выращивания клеток. Более подробную информацию о методах измерения TEER можно найти в недавнем обзоре Шринивасана и соавт.[159]. Что касается анализов парацеллюлярного транспорта, для оценки целостности эпителиального барьера используются молекулы с флуоресцентной или радиоактивной меткой [158]. Кроме того, гистологический анализ можно использовать для визуализации структуры эпителия и локализации соединительных белков с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) или иммунофлуоресцентной микроскопии. Эти методы визуализации поддерживают функциональные анализы [158].

Однако функциональность барьера слизистой оболочки полости рта регулируется микроокружением и изменяется при заболеваниях.Следовательно, будущие экспериментальные установки и проверки модели должны будут учитывать микроокружение и его влияние на барьерные свойства [160]. Одним из основных факторов, влияющих на микросреду полости рта, является слюна, которая, среди прочих молекул, содержит ферменты и муцины. Эти белки образуют бесклеточный барьер, который следует включать в оральные клеточные культуры in vitro [161, 162]. Была разработана усовершенствованная модель in vitro, включающая слизь [163]. Однако при сравнении этой модели с нормальными кератиноцитами ротовой полости были обнаружены различия в гистологии, а также в парацеллюлярном транспорте [164].Это подчеркивает сложность слизистой оболочки полости рта, которую нельзя воспроизвести с помощью культур отдельных клеток in vitro. Поэтому 3D-модели, включающие слои стратифицированных эпителиальных клеток, фибробласты и эндотелиальные клетки, были разработаны и рассмотрены в другом месте [165, 166, 167].

5.2. Диагностика

В недавно проведенном систематическом обзоре оценивалась способность биомаркеров слизистых оболочек выявлять пациентов с пищевой аллергией [168]. Двадцать два исследования соответствовали критериям приемлемости для включения в систематический обзор; из них только в двух исследованиях анализировались образцы слюны с упором на определение метаболитов и sIgA в качестве биомаркеров аллергии на арахис и молоко/яйцо соответственно [169,170].Однако Томичич и соавт. [170] не смогли найти различий в уровне sIgA в слюне между 4-летними детьми, толерантными и нетолерантными к употреблению яиц и молока. Что касается исследования Peeters et al. [169], авторы описывают различия в массе метаболитов слюны до и после приема арахиса как у людей с аллергией на арахис, так и у людей, переносящих арахис. К сожалению, они не идентифицировали ни один из этих измененных метаболитов. Таким образом, слюнные биомаркеры с хорошей диагностической ценностью для пищевой аллергии все еще отсутствуют.До сих пор образцы кишечника/фекалий предпочитались слюне. Однако пищевая аллергия является системным заболеванием, поскольку она связана с нарушением регуляции иммунной системы слизистых оболочек (например, с нарушением оральной толерантности). Следовательно, теоретически идентификация биомаркеров может быть выполнена на образцах слюны, поскольку анализ слюны является безопасным, неинвазивным и недорогим методом диагностики [171]. Некоторые многообещающие кандидаты в биомаркеры включают цитокины слюны, такие как ИЛ-2 и ИЛ-6, уровень которых значительно повышается при синдроме Шегрена, аутоиммунном заболевании [172].

В другом исследовании изучались профили белков слюны в поисках биомаркеров заболеваний полости рта, таких как невылеченный кариес, тяжелые заболевания пародонта и адентия [173]. Слюна представляет собой окно возможностей для современной медицины [174], поскольку некоторые чувствительные аналитические методы, такие как масс-спектрометрия (МС), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), микрочипы или магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), среди прочего, позволяют обнаруживать и количественно определять многие биомаркеры.В последние десятилетия расширились исследования, связанные со слюной, и появились новые соответствующие концепции, такие как диагностика по месту оказания медицинской помощи (POC) [175]. В настоящее время известно пять «омиков» биомаркеров слюны (протеом, транскриптом, микроРНК (миРНК), метаболом и микробиом) [176]. В области саливаномики новой вехой стало открытие внеклеточных везикул. Эти везикулы содержат генетический материал и белки и играют ключевую роль в модуляции иммунной системы и воспалении [177].Слюна является отличным источником полезных биомаркеров для диагностики и прогнозирования заболеваний.

Информации об особенностях барьера слизистой оболочки полости рта как диагностического инструмента гораздо меньше. Однако скудные данные обнадеживают. В связи с этим Розаче и соавт. [5] предположили новую роль барьера слизистой оболочки полости рта в прогрессировании респираторных аллергических реакций на пищевые у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином. В этом случае ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым фактором в приобретении тяжелого аллергического фенотипа.Доступность образцов слизистой оболочки полости рта может облегчить диагностику и помочь нам понять прогрессирование заболевания при сложных аллергических синдромах, таких как связанные с патогенезом (PR) белки группы 10 или пищевая аллергия, опосредованная белками-переносчиками липидов (LTP). Это проложит путь к разработке новых стратегий профилактики пищевой аллергии.

Аналогичным образом биопсия слизистой оболочки полости рта может быть полезна при диагностике желудочно-кишечных заболеваний, таких как БК. Санчес-Соларес и др. [7] описали, что барьер слизистой оболочки полости рта у пациентов с болезнью Крона нарушен, даже если они придерживаются безглютеновой диеты.Соответственно, ранее сообщалось о повреждении слизистой оболочки полости рта у пациентов, получавших лечение безглютеновой диетой [178, 179]. Было высказано предположение, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта, наблюдаемое у пролеченных пациентов с болезнью Крона, является результатом не плохой приверженности к безглютеновой диете, а скорее результатом хронической иммунной стимуляции, которая вызывает отсроченный иммунный ответ с образованием Т-клеток памяти [179]. В некоторых случаях БК проявляется внекишечными проявлениями в полости рта, такими как афтозные язвы, даже после исключения глютена. Основываясь на этих наблюдениях, причиной этих проявлений может быть нарушение эпителиального барьера [180].Таким образом, характеристика барьера слизистой оболочки полости рта может иметь решающее значение для разработки новых пероральных биомаркеров и иммунных методов лечения целиакии.

Чувствительность к глютену без целиакии (NCGS) недавно была идентифицирована как новое клиническое состояние, отличное от CD, распространенность которого может быть выше [181,182,183]. В NCGS отсутствуют специфические диагностические маркеры. Гены HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 присутствуют только у 50% пациентов с NCGS, и гистологический анализ обычно не показывает специфических изменений для БК [184].Эти пациенты могут жаловаться на БК-подобные симптомы, включая рецидивирующие язвы в полости рта, исчезающие после безглютеновой диеты [185]. Недавние исследования представили новую концепцию, согласно которой неблагоприятные эффекты воздействия пищевых антигенов могут быть определены как аллергический контактный мукозит (АКМ) на основе специфического теста на слизистую оболочку полости рта (OMPT) [186, 187, 188]. Пикарелли и др. [189] оценивали местные и общие реакции, вызванные прямым контактом с глютеном. Глютеновая OMPT (GOMPT) показала положительные результаты у 75% пациентов с NCGS и ни у одного из здоровых людей, что оказалось многообещающим инструментом для диагностики NCGS.Однако GOMPT также показал положительные результаты у 25% пролеченных пациентов с болезнью Крона. Остается неясным, существуют ли общие иммунопатогенные механизмы среди глютензависимых заболеваний.

5.3. Лечение

5.3.1. Микронутриенты

Было доказано, что некоторые микроэлементы и нутрицевтики способны вызывать структурные изменения в эпителиальных комплексах TJ, что приводит к снижению проницаемости через множество различных эпителиальных барьеров in vitro или в экспериментальных моделях [190,191,192,193,194,195,196,197,198,199].Эти соединения варьируются от пищевых компонентов, таких как процианидины виноградных косточек, до конечных продуктов метаболизма микробиома желудочно-кишечного тракта, таких как бутират [200, 201]. Рыбаковский и др. [202] обнаружили, что цинк, кверцетин, ретиноевая кислота (RA) и производное босвеллиевой кислоты, AKBA (3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота), также способны индуцировать композиционные изменения в ротовых эпителиальных TJ. Было обнаружено, что ретиноевая кислота усиливает экспрессию белков TJ клаудина-4 и окклюдина в деснах [203].Основываясь на этих исследованиях, пероральная профилактика на основе микронутриентов может улучшить барьерную функцию эпителия полости рта в целом и/или уменьшить индуцированную негерметичность, вызванную различными заболеваниями. Вопрос о том, будет ли воздействие этих питательных микроэлементов с пищей достаточным для того, чтобы вызвать существенные изменения эпителиального барьера полости рта, или же потребуется их добавление в больших количествах, является вопросом будущих исследований.

Что касается пищевой аллергии, исследование показало, что байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон), флавоноид из Scutellaria baicalensis , который используется в восточной фитотерапии, усиливает барьерную функцию кишечника посредством регуляции TJ у мышей. модель пищевой аллергии.Более того, обработка байкалеином индуцировала дифференцировку Treg через арилуглеводородные рецепторы (AhR). Следовательно, байкалеин можно использовать в качестве эффективного иммунорегулятора для лечения пищевой аллергии [204]. В другом исследовании изучалось использование галектина-1 на мышиной модели аллергии на арахис. В этой модели мыши были сенсибилизированы к экстрактам арахиса (PE) через слизистую оболочку щеки с галектином-1 или без него. Авторы обнаружили, что патогенез синдрома орально-кишечной аллергии (OIAS) ингибируется галектином-1 путем подавления микроРНК (миРНК)-98 и реверсирования экспрессии IL-10 в CD14+ клетках кишечника [205].

В связи с этим исследование Antunes et al. [206] обнаружили, что пероральный прием капсаицина снижает инфильтрацию макрофагов и выработку IL-33 в проксимальном отделе тощей кишки у мышиной модели аллергии на OVA. В исследовании Yoshimoto et al. [207] исследовали влияние патогистологических изменений эпителия полости рта на боль, используя образцы слизистой оболочки губ у пациентов с подозрением на синдром Шегрена (СС), поскольку они часто испытывают боль и дискомфорт. Разрушенный эпителий содержал большое количество инфильтрирующих макрофагов и ремоделированных молекул клеточной адгезии, таких как филаментозный актин, E-кадгерин или β-катенин.Эти результаты были бы очень полезны для лечения рецидивирующей или хронической боли в полости рта, поскольку, по мнению авторов, макрофаги могут играть активную роль в дегенеративных процессах как с патологическими, так и с репаративными свойствами. Таким образом, уменьшение инфильтрации макрофагов может помочь облегчить боль. В любом случае необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать роль эпителиальных макрофагов.

5.3.2. Пероральная иммунотерапия или десенсибилизация

Имеется большой опыт использования слизистой оболочки полости рта в качестве места доставки лекарств.От аттенуированных вирусных вакцин [208] до небольших молекул слизистая оболочка полости рта обладает уникальными свойствами, которые дают значительные преимущества по сравнению с желудочным путем. Лекарства в целом быстрее всасываются и попадают непосредственно в кровоток, минуя печень; таким образом, избегая печеночного клиренса [209]. Удобство пероральной формы привело к значительным усилиям по разработке пероральных вакцин [210, 211, 212, 213]; однако введение обычных вакцин через слизистую оболочку полости рта обычно не рассматривается из-за ограниченной доступности и низкого иммуногенного потенциала.

В последние десятилетия 20-го века к исследовательским клиническим испытаниям сублингвального способа иммунотерапии аллергенами был применен совершенно иной подход. Среди тканей и органов, первоначально подвергшихся воздействию аллергенов, таких как нос, легкие и кожа, аллергическая воспалительная реакция распространяется на отдаленные участки, что в конечном итоге приводит к системному заболеванию. Напротив, слизистая оболочка полости рта является толерогенным участком в отношении иммунологического ответа на аллергены. Слизистая оболочка полости рта характеризуется обилием клеток DC и Tregs.При этом присутствие эффекторных воспалительных клеток, а именно тучных клеток и эозинофилов, в слизистой оболочке полости рта незначительно. Этим объясняется хорошая безопасность сублингвального введения иммунотерапии аллергенами [214, 215]. Растущие данные об эффективности и лучшем профиле безопасности [216] впервые привели к обширным программам разработки продуктов для сублингвальных вакцин, которые представляют собой первые продукты для иммунотерапии аллергенов, зарегистрированные во всем мире. Среди них GRAZAX имеет целую серию краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных клинических испытаний, которые позволяют понять основные иммунологические механизмы и их связь с клиническими эффектами [217].В отличие от обычных вакцин иммунотерапия аллергенами (АИТ) направлена ​​на регуляцию уже установленного иммунологического ответа, в основном за счет десенсибилизации эффекторных клеток, а также индукции регуляторных ответов. В этом смысле слизистая оболочка полости рта представляет собой иммунно-привилегированное место из-за ее толерогенной природы.

Первые клинические преимущества АИТ обусловлены десенсибилизацией эффекторных клеток. Одновременно инициируется регуляторный ответ, выявляемый по изменению функциональности дендритных клеток [218].Десенсибилизация обеспечивает клиническую пользу в течение первых двух лет АИТ. Во время этой фазы регуляторный ответ продолжается как прогрессия, которая закрепляется только на третьем году лечения [119, 219, 220]. Ключевым вопросом об этих механизмах является их потенциальная взаимозависимость. Тучные клетки являются сильными продуцентами медиаторов воспаления; таким образом, их десенсибилизация на ранней стадии лечения может иметь важное значение для контроля воспаления и начала более позднего регуляторного ответа.Этот факт может иметь решающее значение для потенциальной применимости этого подхода при аутоиммунных заболеваниях, где не используется десенсибилизация. В последние годы многочисленные испытания АИТ, которые были сосредоточены только на регуляции Т-лимфоцитов, пока не увенчались успехом, но все они проводились в течение менее двух лет, что недостаточно для консолидации регуляции Т-клеток [220].

Исследовательские испытания СЛИТ проводились в основном на двух моделях пищевой аллергии. Первые были сосредоточены на аллергии на LTP [221, 222, 223, 224].Накопленные данные подтверждают явное клиническое преимущество. Примерно 90% пациентов, страдающих анафилактическими реакциями, вызванными персиком, переносили полный фрукт (3 мг аллергена) после введения 10 мкг Pru p 3 в течение одного года. Точно так же Fleischer et al. [225] сообщили о значительном влиянии СЛИТ на аллергию на арахис. После трехлетнего наблюдения [226] эффект сохранялся, но был умеренным. Потребуются дополнительные исследования, чтобы понять и оценить потенциальную роль АИТ в развитии пищевой аллергии.Имея доступные данные, мы можем сделать вывод, что порог тяжелых реакций может повышаться при отличной переносимости. Это лечение, по крайней мере, сведет к минимуму риск возникновения опасных для жизни реакций при нерекламируемом воздействии.

Также необходимо понимать взаимодействие антигена с иммунологической системой во время СЛИТ. Поскольку в ротовой полости есть специализированные иммунологические органы [227], такие как язычная миндалина, являющаяся частью кольца Вальдейера, это может иметь значение для индукции регуляторного ответа [228, 229].Несколько исследований показали, что местное нанесение гаптена на слизистую оболочку щек вызывает как миграцию ДК, так и гаптен-специфический Т-клеточный ответ. Оральные лимфоидные очаги могут действовать как участки, в которых зрелые В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, взаимодействуют с Т-клетками, способствуя экспансии Treg-клеток в условиях толерантности, вызванной аппликацией аллергена через слизистую оболочку полости рта. Фактически, SLIT приводит к толерантности к аллергенам, возможно, за счет перенаправления аллерген-специфических клеток Th3 на клетки Th2 и образования периферических Treg-клеток [41].Напротив, у детей с аллергией на арахис или яйца наблюдалось снижение процентного содержания Treg-клеток после воздействия аллергена [230]. Как обсуждалось Satitsuksanoa et al. [230], пероральная иммунотерапия, единственная известная терапия пищевой аллергии, увеличивает функцию Treg-клеток, гипометилирование гена FOXP3 и количество FOXP3-позитивных клеток.

Как описано ранее, слизистая оболочка полости рта претерпевает прогрессирующие структурные изменения и увеличение воспалительных инфильтратов при пищевой аллергии, связанной с прогрессированием респираторной аллергии [5], или у пациентов с тяжелой респираторной аллергией, но при отсутствии пищевой аллергии [6].Более того, в первый месяц АИТ было описано сильное увеличение как sIgE, так и IL4-секретирующих клеток [219]. Следовательно, нарушение барьера слизистой оболочки полости рта, связанное с аллергическим воспалением, может иметь решающее значение для эффекта SLIT [6, 202]. В частности, для десенсибилизации эффекторных клеток, которая, как было доказано, зависит от дозы, это нарушение барьера и связанный с ним доступ к эффекторным клеткам могут потребоваться. На самом деле, анализируя эффект АИТ у почти 2000 пациентов, получавших траву, СЛИТ [231] у пациентов с низким уровнем sIgE (нижний терцил) к основным аллергенам травы не показал клинической пользы в первый год лечения, что позволяет предположить что десенситизации эффекторных клеток не произошло.

Недавние накопленные данные свидетельствуют о том, что возможная «ось рот-кишка» может существовать в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний [130], и поэтому изменения слизистой оболочки полости рта, связанные с воспалительными заболеваниями, могут служить моделью для понимания глобального нарушения барьера, которое может быть в генезе пищевой аллергической сенсибилизации, целиакии и т. д. Нам также необходимо понять, как системные воспалительные факторы могут влиять на целостность эпителия полости рта, и дополнительно исследовать общие метаболические и транскриптомные отпечатки пальцев, которые могут быть полезны для идентификации новых терапевтических мишеней. для предупреждения развития аллергии [6].

Слизистая оболочка полости рта сильно обогащена CD4+ Т-клетками, что контрастирует со слизистой оболочкой кишечника, содержащей CD8αα+ Т-клетки и CD103+CD69+ резидентные в тканях CD8+ Т-клетки памяти [232]. Это важно для разработки стратегий толеризации при БК. В исследовании Sanchez-Solares et al. [7], не было обнаружено существенных различий в популяциях клеток CD4+, CD8+ или CD3+ между пациентами с болезнью Крона и здоровыми субъектами. Однако Барделлини и соавт. [178] описали увеличение количества CD3+ в стромальных сосочках, которое было снижено при GFD.Тем не менее, мы заметили, что относительное количество эпителиальных лимфоцитов уменьшается после отказа от глютена. Более того, в подавляющем большинстве интраэпителиальных лимфоцитов полости рта (IEL) отсутствует экспрессия γδ-T-клеточного рецептора. Это также наблюдали Lähteenoja et al. [179], которые предположили, что NK-клетки в основном ответственны за рекрутирование лимфоцитов; таким образом, NK-клетки также могут быть вовлечены в процесс ремоделирования слизистой оболочки полости рта. Наоборот, клетки γδ+ были обнаружены в деснах у мышиной модели периодонтита [233].Кроме того, они производили амфирегулин, гарантирующий гомеостаз слизистой оболочки полости рта. В нашем исследовании популяция Treg была значительно увеличена в слизистой оболочке полости рта у пациентов с болезнью Крона [7]. Более того, количество Treg обратно коррелировало с экспрессией E-кадгерина и прямо коррелировало с экспрессией периферического амфирегулина. Следовательно, мы предполагаем, что Treg были задействованы для предотвращения дальнейшего повреждения эпителия и поддержания целостности барьера, как сообщалось ранее [6, 234]. Однако еще предстоит определить, имеют ли эти Treg нарушенную супрессивную функцию, как описано ранее [235, 236].В этом смысле ранее сообщалось, что амфирегулин проявляет свойства репарации/ремоделирования при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) [237] или детском вирусном бронхиолите [238], сдерживающем хроническое воспаление [239]. Таким образом, анализ амфирегулина и Treg в слизистой оболочке полости рта может потенциально использоваться в качестве мишеней для пероральной толерантности.

6. Выводы

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, который постоянно подвергается воздействию пищевых продуктов; следовательно, его основная роль — толерогенность.Однако нарушение целостности слизистой оболочки полости рта из-за воспаления вызывает дальнейшее воспаление и, в конечном итоге, иммунные системные реакции. Характеристика его гистологической структуры и иммунологических особенностей позволяет оценить его роль в возникновении, прогрессировании и конечном исходе различных воспалительных заболеваний, как это было рассмотрено здесь. Изучение слизистой оболочки полости рта не только полезно для выявления иммунных заболеваний, но также важно для понимания эффективности лечения, например, СЛИТ при аллергических заболеваниях, и для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий.

Несмотря на увеличение знаний о слизистой оболочке полости рта, полученных в последнее время, по-прежнему отсутствует описание механизмов, лежащих в основе местного иммунного ответа, происходящего в слизистой оболочке полости рта. Более того, очень важно понять, как локальные иммунные реакции, связанные со слизистой оболочкой, связаны с системными иммунными исходами. Следовательно, более глубокий анализ этих процессов может улучшить лечение и разработку более точных и менее инвазивных диагностических стратегий, а также способствовать развитию новых терапевтических подходов, нацеленных на слизистую оболочку полости рта.

Слизистая оболочка полости рта как потенциальное место для диагностики и лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний

Abstract

Наиболее распространенные пищевые аллергии в раннем детстве вызываются продуктами с высоким содержанием аллергенного белка, такими как молоко, яйца, орехи или рыба . У пожилых людей некоторые респираторные аллергии постепенно приводят к пищевым аллергическим реакциям, которые могут быть тяжелыми, такими как крапивница или астма. Недавно было доказано, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта является признаком тяжелых аллергических фенотипов и аутоиммунных заболеваний.Этот процесс ремоделирования включает разрушение эпителиального барьера и высвобождение воспалительных сигналов. Хотя мало что известно об иммунных процессах, происходящих в слизистой оболочке полости рта, имеется несколько сообщений, описывающих иммунную систему, связанную со слизистой оболочкой полости рта. В этом обзоре мы представим обзор последних знаний о роли слизистой оболочки полости рта в пищевых аллергических реакциях, а также в тяжелых респираторных аллергиях или пищевых аутоиммунных заболеваниях, таких как глютеновая болезнь.

Ключевые слова: слизистая оболочка полости рта, пищевая аллергия, диагностика, лечение, десенсибилизация, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, системное заболевание

1. Введение

эпителий и сильно васкуляризированная соединительная ткань, называемая собственной пластинкой, которая лежит в основе эпителия [1]. Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, функция которого преимущественно толерогенна [1,2,3].Он выстилает внутреннюю часть рта и поэтому действует как физический барьер; тем не менее, он также содержит иммунные клетки, которые помогают поддерживать гомеостаз слизистой [1]. Следовательно, неповрежденная и полностью функциональная слизистая оболочка полости рта имеет решающее значение для предотвращения иммунных реакций на безвредные антигены окружающей среды [4].

Было доказано, что при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях слизистая оболочка полости рта подвергается процессу ремоделирования. Это ремоделирование характеризуется неплотным эпителиальным барьером, фиброзной собственной пластинкой, высвобождением медиаторов воспаления и рекрутированием иммунного инфильтрата [5,6,7].

Целью этого обзора является изучение растущих знаний о характеристиках ремоделирования слизистой оболочки полости рта при аллергических (пищевая аллергия, респираторная аллергия) или неаллергических (например, глютеновая болезнь, аутоиммунное заболевание, вызванное пищей). Понимание особенностей ремоделирования слизистой оболочки полости рта, в дополнение к тому, что они являются потенциальным инструментом для диагностики, даст обоснование для разработки оральных терапевтических стратегий, которые могут помочь предотвратить или лечить эти патологии.

2. Слизистая оболочка полости рта

2.1. Структура слизистой оболочки полости рта

Несмотря на постоянное воздействие внешних раздражителей на слизистую оболочку полости рта, патологические явления наблюдаются не так часто. Это связано с анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки полости рта и, возможно, с ограниченным временем воздействия внешних раздражителей. Слизистая оболочка полости рта состоит из трех слоев: эпителия, базальной мембраны и собственной пластинки и содержит активные сети внеклеточного матрикса, различные типы клеток и нервно-сосудистые системы [8].

Интересно, что структура слизистой оболочки полости рта варьирует в зависимости от ее расположения в полости рта, но можно выделить три основных типа слизистой оболочки на основании их морфологии и специфического характера дифференцировки: ороговевший многослойный плоский эпителий — жевательная слизистая оболочка, покрывающая твердое небо и десны. ; неороговевающий многослойный плоский эпителий, выстилающий слизистую оболочку, на нижней стороне языка, внутренней стороне губ, щеках, дне полости рта и альвеолярном гребне; и специализированная слизистая дорсальной поверхности языка [8,9,10].

Эпителий полости рта представляет собой поверхностный слой, отделяющий окружающую среду от подлежащих тканей. Это многослойный плоский эпителий, состоящий из клеток, плотно скрепленных друг с другом и расположенных слоями. Он обладает структурными свойствами, такими как расслоение и ороговение кератиноцитов, а также специфическими межклеточными взаимодействиями для поддержания своей барьерной функции [8,9,10]. Ороговевающий тип содержит четыре слоя клеток: базальный слой, шиповатый слой, зернистый слой и поверхностный слой (ороговевший слой).Кератиноциты рождаются и пролиферируют в базальном слое и претерпевают терминальную дифференциацию по мере миграции на поверхность, где и погибают. Таким образом, самый внешний клеточный слой представляет собой мертвые клетки. И наоборот, поверхностные клетки неороговевающего эпителия представляют собой живые клетки без кератина. Более того, неороговевающий эпителий ротовой полости не имеет зернистого слоя [8,9,10].

Целостность эпителиального барьера является ключевым фактором, позволяющим избежать неконтролируемого проникновения антигена. Целостность эпителия полости рта поддерживается за счет высокоспецифичных соединительных комплексов между эпителиальными клетками.Описаны три типа контактов эпителиальных клеток: плотные контакты (TJ), щелевые контакты (GJ) и якорные контакты [10, 11, 12, 13]. Плотные контакты образуют самые тесные межклеточные взаимодействия в апикальной области эпителиальных клеток полости рта, работая как ограничительные ворота для прохождения воды, электролитов и других малых молекул. Они состоят из ряда трансмембранных белков, включая окклюдин, клаудин и иммуноглобулиноподобные поверхностные, а также цитоплазматических молекул, таких как zonula occludens (ZO) [10,11].Щелевые соединения состоят из полуканалов, называемых коннексонами, которые регулируются несколькими факторами, включая pH, концентрацию кальция и посттрансляционные модификации. Таким образом, они обеспечивают непосредственную связь между соседними клетками и обмен небольшими молекулами и ионами. Якорные соединения классифицируются как слипчивые соединения (AJ), десмосомы и полудесмосомы [12]. Слипчивые соединения представляют собой белковые комплексы, расположенные ниже ТБ, которые прочно удерживают клетки. Принимая во внимание, что AJ состоят из кадгеринов, таких как E-кадгерин, которые соединяются с актиновым цитоскелетом с помощью катенинов; десмосомы связывают две клетки вместе цитоскелетом промежуточных филаментов, становясь адгезивными связями, которые придают механическую прочность тканям.Более того, десмосомы действуют как поверхностные рецепторы, которые опосредуют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Адгезия между эпителием и соединительной тканью обеспечивается полудесмосомами (половина десмосомы), которые связывают сеть промежуточных филаментов эпителиальных клеток с подлежащей базальной мембраной [11,12]. Поскольку структура и функции всех вышеупомянутых межклеточных соединений являются ключевыми для сохранения целостности эпителиального барьера, их нарушение было связано с инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и раковыми заболеваниями [11,14,15,16,17,18]. ,19].Эпителиальные клетки слизистой оболочки, которые первоначально считались просто инертными барьерами, теперь известны как играющие ключевую роль в иммунозащитной системе слизистой оболочки [2,20,21,22]. Эпителиальные клетки могут реагировать на внешние раздражители, синтезируя цитокины, молекулы адгезии, факторы роста, хемокины и матриксные металлопротеазы [10]. Аналогичным образом, воспалительные факторы, такие как IFNγ и TNFα, нарушают целостность эпителия за счет подавления белков TJ, увеличивая проницаемость эпителия [23,24,25,26,27,28].Генерация происходящих из эпителия цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, приводит к иммунитету Th3 [29].

Базальная мембрана или базальная пластинка представляет собой тонкий слой, состоящий из коллагена и ламинина, расположенный между эпителием и собственной пластинкой. Он выглядит как бесструктурная полоса и включает гликоген, слизистые вещества, гликолипиды и фосфолипиды [8].

Собственная пластинка представляет собой подлежащую соединительную ткань и состоит из сетей волокон, расположенных группами, и основного вещества, состоящего из воды, гликопротеинов, протеогликанов и белков сыворотки.Более того, он содержит множество клеток, кровеносных сосудов и нервных элементов [8,30]. Фибробласты являются основной клеткой собственной пластинки, основной функцией которой является поддержание целостности ткани путем секреции волокон и основного вещества [8,30].

2.2. Иммунная система, ассоциированная со слизистой оболочкой полости рта

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком [3,31], который отображает очаги лимфоидной ткани, где антигенпрезентирующие клетки (АПК) и лимфоциты совместно локализованы в собственной пластинке [1,3,31]. В гомеостатических условиях собственная пластинка содержит небольшое количество лимфоцитов и дендритных клеток (ДК), которые могут стать доминирующим типом клеток при хронических состояниях.Тогда как в ответ на инфекцию (острое состояние) рекрутирование полиморфноядерных лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов), моноцитов и макрофагов представляет собой важный компонент врожденного иммунного ответа [1]. Макрофаги собственной пластинки пластинки являются поглотителями поврежденных тканей и инородных тел. Кроме того, они могут представлять обработанный проглоченный материал Т-клеткам и продуцировать цитокины и хемокины, которые стимулируют пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, необходимого для восстановления [1,8].В основном прилежащие к базальной мембране эндотелиальных клеток обнаруживают тучные клетки, содержащие гранулы с гистамином, гепарином и цитокинами. На их миграцию влияет синтез фактора роста тучных клеток эндотелиальными клетками и кератиноцитами [1,8].

В ответ на любое повреждение обильная сосудистая сеть обеспечивает рекрутирование воспалительных клеток. В свою очередь эпителий ротовой полости отвечает на раздражение усилением клеточной пролиферации и гиперкератинизацией.Кроме того, эпителий ротовой полости реагирует на микроорганизмы секрецией антимикробных пептидов, антимикробных белков (литических ферментов), хемокинов, цитокинов и нейропептидов. Эти молекулы также продуцируются полиморфноядерными клетками, миелоидными клетками, кератиноцитами и фибробластами. Точно так же капилляры собственной пластинки экспрессируют молекулы адгезии, которые облегчают перенос лейкоцитов из крови [1,8,10].

Толерогенные свойства слизистой оболочки полости рта, по-видимому, зависят от их специфических типов АПК, которые по-разному распределяются по участкам слизистой оболочки [1,3,32].У мышей идентифицированы четыре подтипа пероральных CD11c+ ДК в зависимости от экспрессии поверхностных маркеров CD103, Ep-CAM (молекула адгезии эпителиальных клеток) и лангерина+ (Ln+): интерстициальные ДК (iDC), клетки Лангерганса (Ln+Ep- САМ+), Ln+ иДК (CD11c+Ep−CAM+), CD103+ иДК (CD11c+) [32]. CD103+ DC могут также экспрессировать CD207 и являются основным мигрирующим подтипом, способным перекрестно представлять вирусные и собственные антигены, что имеет решающее значение для инициации ответов CD8+ T-клеток [33]. Плазмацитоидные ДК (B220+120G8+) также были обнаружены на подъязычной области слизистой оболочки [34].Примечательно, что CD11c-CD11b+ АПК (предположительно макрофаги) могут быть обнаружены в небольшом количестве в слизистой оболочке щеки, но преобладают в слизистой оболочке подъязычной области [34].

В слизистой оболочке полости рта человека клетки Лангерганса (Ln+CD1a+) представляют собой преобладающую популяцию АПК, но также были обнаружены миелоидные ДК [35]. Они конститутивно экспрессируют FcεRI и демонстрируют повышенные уровни ко-ингибирующих молекул (B7-h2 и B7-h4), но снижение экспрессии костимулирующих молекул CD86. Более того, оральные клетки Лангерганса экспрессируют МНС класса II и маркер созревания CD83.Все эти особенности способствуют индукции оральными клетками Лангерганса Т-регуляторных (Treg) клеток и секреции IL-10 и TGFβ, что объясняет их роль в качестве толерогенных клеток [35]. Оральные и эпидермальные клетки Лангерганса, которые постоянно подвергаются воздействию микробных стимулов, экспрессируют одинаковые уровни маркера созревания CD83, что указывает на состояние созревания, связанное с индукцией толерантности [35]. Анализ десны выявил Ln+DC в эпителии слизистой оболочки и CD209+ DC в собственной пластинке, которые считаются эквивалентом дермальных DC.В отличие от данных у мышей, плазмоцитоидные ДК, характеризующиеся CD123+, редко выявляются в здоровой слизистой оболочке полости рта человека, хотя их количество увеличивается при воспалении [36,37].

В десне в норме могут быть обнаружены Т-клетки, В-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) [38]. ILC, присутствующие в слизистой оболочке полости рта, могут способствовать поддержанию барьерной функции и защите от патогенных инфекций [39]. Однако гомеостатическая роль В-клеток и ILC в пероральном иммунном ответе на комменсалы и пищевые антигены до сих пор неясна.Напротив, многие исследования описывают присутствие и роль различных популяций Т-клеток. На слизистой оболочке десен мыши и человека были обнаружены резидентные Т-клетки памяти (в основном CD4+), секретирующие IL-17 клетки (как Th27, так и Т-клеточный рецептор (TCR) γδ Т-клетки) и резидентные регуляторные Т-клетки Foxp3+ (Tregs) [38]. ,40,41]. Оральные Т-клетки памяти обеспечивают защиту от патогенов, а Трег участвуют в оральной толерантности [1]. Что касается происхождения десневых Treg, некоторые исследования указывают на CCR4/CCL22-контролируемый транспорт Treg [42,43], а недавнее исследование показало, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC обладают необходимыми свойствами для индукции клеток Foxp3+ Treg [44].Они могли показать, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC переносят сублингвальные антигены в подчелюстные лимфатические узлы и индуцируют антиген-специфические Treg-клетки.

3. Слизистая оболочка полости рта при пищевой аллергии

Было доказано, что взаимодействие между эпителиальными и иммунными клетками слизистой оболочки имеет решающее значение в возникновении и поддержании аллергического воспаления [5]. Таким образом, неповрежденный и полностью функциональный слизистый барьер считается решающим в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, поскольку он защищает иммунную систему хозяина от воздействия аллергенных молекул и вредных триггеров окружающей среды [21].Слизистая оболочка полости рта является первой иммунной тканью, которая сталкивается с аллергенами при приеме пищи. Пероральное воздействие аллергенов является сложным с точки зрения иммунологических эффектов. В то относительно короткое время, что пищевые белки находятся во рту, они должны быть биодоступными. Следовательно, биодоступность аллергенов на этой стадии может быть определяющим фактором сенсибилизации [45]. Постоянное воздействие на слизистую оболочку полости рта триггеров окружающей среды (антигенов, аллергенов или контаминантов) вызывает процесс ремоделирования эпителиального барьера полости рта.Эта реконструкция сохраняется с течением времени. Таким образом, нарушенный барьер слизистой оболочки полости рта может облегчить доступ аллергена. Кроме того, поврежденный эпителий секретирует алармины IL-25, IL-33 и TSLP. Это запускает локальный воспалительный иммунный ответ, характеризующийся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и большим количеством иммунных клеток, рекрутируемых на слизистую оболочку полости рта [5]. Хроническое воздействие аллергена и его доступ к иммунной системе, ассоциированной со слизистой оболочкой, вместе с устойчивым локальным воспалением отражаются системно, т.е.g., повышением уровня IL-33 в плазме [5,46]. Это приводит к положительной обратной связи, способствующей дальнейшему ремоделированию и воспалительным явлениям в протолерогенной среде.

Пищевая аллергия определяется как «неблагоприятное воздействие на здоровье, возникающее в результате специфического иммунного ответа, который воспроизводимо возникает при воздействии определенной пищи» [47], что вызывает растущую клиническую проблему. IgE-опосредованные реакции обычно возникают в течение двух часов (могут возникнуть даже через несколько минут) после приема пищи и поражают кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и реже сердечно-сосудистую систему.В наиболее тяжелых случаях анафилаксии вовлекаются многие системы органов, включая сердечно-сосудистый коллапс.

В настоящее время неясно, почему у некоторых людей развивается аллергическая сенсибилизация к пищевым продуктам, в то время как большинство людей иммунологически толерантны, но данные свидетельствуют о важности факторов окружающей среды. Было доказано, что повышенное воздействие биологических и химических загрязнителей воздуха, таких как протеазные ферменты, табак или твердые частицы (так называемые экспосомы), нарушает целостность эпителиального барьера, разрушая межклеточные соединения и вызывая высвобождение эпителиального алармина [48]. .Разрушение эпителия приводит к иммунным ответам Th3, ответственным за развитие аллергии [49,50,51]. Гипотеза «барьерной регуляции» [52] постулирует, что аллергическая сенсибилизация начинается с повреждения эпителиального барьера [48,53]. У людей с пищевой аллергией повышена проницаемость барьера [54,55,56]. Таким образом, нарушение барьера само по себе может привести к предрасположенности к атопии [57].

Кроме того, еще одним важным фактором пищевой аллергии является путь контакта. Пищевые аллергены, контактирующие неоральным путем, способствуют аллергической сенсибилизации.Фактически, эпидемиологические исследования на людях показывают, что неоральный контакт с пищевыми аллергенами коррелирует с риском развития у ребенка пищевой аллергии [58, 59, 60]. Кроме того, симптоматическая пищевая аллергия часто наблюдается при первом употреблении ребенком аллергенной пищи, что согласуется с предшествующим феноменом сенсибилизации неоральным путем [31]. Хотя появляется все больше доказательств того, что разрушенный и воспаленный кожный барьер является причиной развития пищевой сенсибилизации [61], результаты большого рандомизированного контролируемого исследования по профилактике пищевой аллергии были отрицательными [62].В исследовании BEEP (Усиление барьера для профилактики экземы) оценивалось, может ли применение масел на основе вазелина или увлажняющих средств с первых недель жизни предотвратить атопический дерматит и пищевую аллергию, и, напротив, было обнаружено увеличение частоты инфекций и тенденция к увеличению количества пищевых продуктов. аллергии в группе вмешательства [62,63], в соответствии с исследованием PreventADALL по атопическому дерматиту [63]. Роль эпикутанной сенсибилизации в развитии пищевой аллергии недавно была подробно рассмотрена [57].Что касается молекулярных механизмов, считается, что аллергическая сенсибилизация требует активности Т-клеток, которые экспрессируют цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13. Однако точная природа поддержки Т-клеток, необходимой для превращения аллерген-специфических В-клеток в IgE-продуцирующие плазматические клетки у человека, еще не описана. Точно так же неясно, в какой степени изменение класса IgE происходит в различных тканях организма. Кроме того, другие типы клеток, такие как тучные клетки, находящиеся в тканях, секретируют IL-4, IL-13 и другие цитокины, которые могут влиять на дифференцировку В-клеток [64].Высокие титры аллерген-специфических IgE-антител высокой аффинности часто выявляют у больных с симптоматической аллергией. Эти антитела связываются с FcεRI в тканевых тучных клетках и циркулирующих базофилах, где они участвуют в ранних или немедленных реакциях гиперчувствительности при взаимодействии с аллергенами. Также сообщалось, что аллерген-специфический IgE может способствовать патогенезу аллергии, облегчая презентацию антигена и распространение эпитопа посредством поглощения комплексов антиген-IgE низкоаффинным рецептором IgE, CD23, присутствующим на DC, B-лимфоцитах. и другие АПК [65,66,67,68].IgE также может способствовать транспорту антигена из просвета через рецепторы CD23 на поверхности эпителиальных клеток, как это было показано в кишечнике человека, в культурах респираторных эпителиальных клеток человека [69] и в мышиной модели аллергии [70]. ].

Доказано, что в случае сенсибилизации к профилину слизистая оболочка полости рта изменяется и связана с прогрессированием заболевания [71,72,73,74,75,76]. Профилин представляет собой пыльцевой аэроаллерген, который обычно играет ограниченную роль в качестве пищевого аллергена, поскольку он легко расщепляется протеазами и кислотными условиями.Тем не менее, он может повысить чувствительность некоторых людей с аллергией на пыльцу в районах с высоким уровнем воздействия аллергенов. В исследовании Rosace et al. [5], пациенты с аллергией на пыльцу трав из районов с чрезмерным воздействием в Испании подвергались пероральной провокации профилином. Наблюдаемые реакции варьировали от местных реакций, таких как синдром оральной аллергии (ОАС), ангионевротический отек и зуд в полости рта, до тяжелых системных реакций, таких как крапивница и астма. У пациентов с аллергией на профилин наблюдалось прогрессирующее ремоделирование слизистой оболочки полости рта, характеризующееся снижением экспрессии белков TJ (клаудин-1 и окклюдирующий) и AJ (E-кадгерин), что приводило к протеканию эпителиального барьера, усилению ангиогенеза и акантоза и повышенное отложение коллагена в собственной пластинке.Эти процессы ранее были связаны с ремоделированием слизистой оболочки [77,78,79] и сопоставимы с процессами, описанными у пациентов с другими воспалительными патологиями [80,81]. Кроме того, повышенная экспрессия IL-33 также наблюдалась у пациентов с тяжелой аллергией, т. е. у пациентов, перорально сенсибилизированных к профилину, с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Повреждение эпителия может быть связано с IL-33-зависимой популяцией ILC2, расположенной в эпителии слизистой оболочки [82,83,84].Поскольку профилин присутствует во всех овощах, он будет способствовать поддержанию воспалительной аллергической реакции, тем самым вызывая аллергические реакции на пищу [85]. Это говорит о том, что ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым процессом для приобретения тяжелого аллергического фенотипа у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином.

Кроме того, биодоступность аллергенов в ротовой полости может быть ключом к ремоделированию полости рта и аллергическим реакциям. Биодоступность аллергена может регулироваться составом, объемом и рН слюны [45].Коппельман и др. [45] исследовали высвобождение аллергенов арахиса из слегка обжаренной арахисовой муки в слюне в различных условиях. Аллергены Ara h3 и Ara h6, которые являются наиболее сильными аллергенами арахиса [86,87,88], быстро высвобождались из пищевого матрикса, в то время как Ara h2 и Ara h4 высвобождались плохо. Следовательно, Ara h3 и Ara h6 могут быть первыми аллергенами арахиса, которым люди подвергаются при употреблении слегка обжаренной арахисовой муки, и могут вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке полости рта.Остается определить, относится ли это также к другим продуктам, содержащим арахис. Их раннее высвобождение дает им уникальную возможность взаимодействовать с иммунной системой слизистой оболочки полости рта, что в случае случайного проглатывания скрытых аллергенов арахиса может спровоцировать опасные для жизни анафилактические реакции у пациентов с аллергией на арахис [89,90,91]. .

4. Слизистая оболочка полости рта при других аллергиях и воспалительных патологиях

4.1. Слизистая оболочка полости рта при респираторных аллергиях, не связанных с пищевой аллергией

Как было описано ранее, у пациентов с аллергией на пыльцу трав, страдающих пищевой аллергией, опосредованной профилином, наблюдаются тяжелые реакции и ремоделирование слизистой оболочки полости рта [5].Однако мы наблюдали, что респираторная аллергия без сопутствующей пищевой аллергии может сама по себе вызывать разрушение эпителия полости рта. У пациентов с респираторной аллергией с тяжелыми аллергическими реакциями, такими как астма или крапивница, при отсутствии пищевой аллергии также наблюдалось разрушение эпителия ротовой полости и высокая степень фиброза собственной пластинки по сравнению со здоровым контролем. Это наблюдалось в двух когортах пациентов с респираторной аллергией либо на пыльцу оливы, либо на клеща домашней пыли (HDM). Это означает, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта происходит независимо от триггера аллергена [6].Однако, в отличие от пациентов с аллергией на профилин, у пациентов с аллергией на пыльцу оливы или HDM не было повышенного ангиогенеза или более высокого количества иммунных клеток, за исключением популяции Treg, которая была увеличена в собственной пластинке пациентов с аллергией на HDM. Более того, эозинофилы и нейтрофилы практически не присутствовали в слизистой оболочке полости рта ни у одного из испытуемых [6]. На основании этих результатов представляется, что структурные изменения слизистой оболочки полости рта происходят независимо от набора воспалительного инфильтрата, который предположительно направлен на слизистую оболочку дыхательных путей.Кроме того, у пациентов с респираторной аллергией наблюдались повышенные уровни IL-33 и IL-25 в плазме (неопубликованные данные). В условиях воспаления эпителиальные клетки могут высвобождать IL-33. Этот алармин разрушает эпителиальный барьер и активирует ILC2. Клетки ILC2 и Th3, а также цитокины типа 2 оказывают разрушающее действие на TJ и индуцируют продукцию IgE [46]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что системные изменения могут отражать неплотный слизистый барьер, обнаруженный у пациентов в исследовании Sanchez-Solares et al. [6].Нарушение эпителиального барьера может быть причиной прогрессирования респираторной пищевой аллергии, когда аллерген вступает в непосредственный контакт со слизистой оболочкой полости рта [5]. На самом деле, многие пищевые аллергии (PR10, белки-переносчики липидов, профилины) были связаны с предшествующей респираторной сенсибилизацией [92].

4.2. Аллергии слизистой оболочки полости рта при контакте

Существует несколько оральных контактных патологий, которые нечасто встречаются на слизистой оболочке полости рта из-за ее относительной устойчивости к раздражающим или аллергенным агентам, но вызывают иммунные реакции с широкими симптомами.Среди них аллергический контактный стоматит вызывается оральными ароматизаторами, консервантами и стоматологическими материалами [93,94], что вызывает эритему, отек, эрозии и изъязвления всей слизистой оболочки полости рта. Точно так же аллергический контактный хейлит представляет собой поверхностное воспаление губы, которое обычно вызывается косметическими продуктами [93,95]. Географический язык или доброкачественный мигрирующий глоссит — это доброкачественное, обычно бессимптомное заболевание, которое проявляется в виде депапиллированных участков языка желтоватого или серовато-белого цвета [96].Аллергия была предложена в качестве основного этиологического фактора, а сульфат никеля является наиболее частым триггером гаптена [97]. Подобно никелю, титан (Ti) в виде микро- или наночастиц широко используется в зубных имплантатах, пищевых продуктах и ​​косметике [98,99]. Наночастицы Ti быстро взаимодействуют со слизистой оболочкой и могут влиять на физиологический гомеостаз буккальных и подъязычных клеток в полости рта [100, 101, 102]. Некоторые данные указывают на то, что воздействие Ti на клетки десны приводило к увеличению экспрессии Toll-подобного рецептора 4 и молекулы межклеточной адгезии 1 [103].Кроме того, сообщалось, что Ti активирует макрофаги [104, 105]. Контактные аллергены, такие как стоматологический материал или аллергенные пищевые продукты, были идентифицированы как триггеры синдрома жжения во рту (СЖР), сложного расстройства, характеризующегося ощущением жжения на слизистой оболочке полости рта без каких-либо видимых поражений. [93,106,107,108].

4.3. Слизистая оболочка полости рта при глютеновой болезни (CD)

Несмотря на то, что CD считается первичным желудочно-кишечным заболеванием, в настоящее время известно, что у него широко распространены системные проявления [109].Многие авторы описывают широкий спектр нарушений в полости рта больных БК, некоторые из них являются ключевыми в диагностике атипичных форм заболевания [110,111,112]. Как ранее было обнаружено у пациентов с аллергией, мы недавно наблюдали значительное снижение экспрессии оральных эпителиальных соединительных белков у пациентов с болезнью Крона даже после отказа от глютена в течение как минимум одного года. Это указывает на то, что целостность эпителиального барьера полости рта у этих пациентов также нарушена [7].Как наблюдалось при респираторной аллергии на оливковую пыльцу и HDM [6], слизистая оболочка полости рта у пациентов с болезнью Крона также была повреждена без основного рекрутирования иммунных клеток, что подтверждает гипотезу о системных медиаторах как триггерах повреждения слизистой оболочки. В этой связи уровни IL-33 в плазме были повышены при БК, иногда даже после безглютеновой диеты (БГД) [7, 109, 113, 114, 115]. Строгая адаптация к безглютеновой диете не всегда достигается, и системные уровни некоторых цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИЛ-8, быстро и резко повышаются после воздействия глютена [116].Длительное системное воспаление может способствовать долгосрочным осложнениям при нелеченой БК [117].

В собственной пластинке мы наблюдали увеличение количества Treg даже после исключения глютена. Более того, количество Treg коррелирует с повреждением эпителия полости рта, снижением экспрессии e-кадгерина и уровнями мРНК амфирегулина из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Это наблюдалось во всех экспериментальных группах, что свидетельствует о том, что Treg могут быть задействованы для репарации повреждений эпителия, проявляя, таким образом, «ремонтный» фенотип [118].Основываясь на этих данных и учитывая толерогенный характер слизистой оболочки полости рта, мы постулируем, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта может быть полезным процессом для получения доступа к лежащей в основе иммунной системе. Таким образом, терапия целиакии может выиграть от разрушения эпителия и рекрутирования Treg для развития иммунотерапии целиакии (ИТ), так как аллергия выигрывает от сублингвальной ИТ (СЛИТ) [119].

4.4. Оральные проявления желудочно-кишечных заболеваний

Оральные поражения могут быть признаком воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).Они могут появиться до клинически очевидного начала абдоминального заболевания (5–10% пораженных пациентов), присутствовать во время патологического процесса или сохраняться даже после разрешения абдоминального заболевания [120, 121, 122]. В большинстве публикаций распространенность поражений полости рта при ВЗК оценивается от 20% до 50% [121, 123, 124]. Рецидивирующие глубокие гранулематозные афтозные язвы являются наиболее частым проявлением болезни Крона в полости рта [120, 125]. При язвенном колите (ЯК) поражение полости рта встречается реже; однако вегетирующий пиостоматит чаще возникает при ЯК, чем при болезни Крона [121, 125].

Также предполагалась двунаправленная причинно-следственная связь между ВЗК и поражениями полости рта, особенно с участием микробиоты [126,127]. Дисбиоз в микробиоте слизистой оболочки полости рта был описан у пациентов с ВЗК [128,129], в то время как патогенез в полости рта вызывает сдвиги как в ротовой, так и в кишечной микробиоте [126,130]. В связи с этим оральные микробы могут мигрировать в кишечник и обострять различные желудочно-кишечные заболевания [130].

Макроскопические изменения и гистопатологические поражения слизистой оболочки полости рта подробно описаны при многих системных заболеваниях [131, 132, 133].Однако повреждение, вызванное системными заболеваниями стабильности и целостности слизистой оболочки полости рта в целом, остается в значительной степени неизученным. Молекулярные и клеточные проявления в гистологии общей слизистой оболочки полости рта могут быть полезны для диагностики оральных проявлений системных заболеваний.

4.5. Оральные проявления при аутоиммунитете

Многие аутоиммунные дерматозы оказывают прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта [131, 134]. Вкратце, аутоиммунные заболевания кожи в полости рта влияют на межклеточную адгезию, вызывая внутриэпителиальные пузыри, аутоантитела или инфильтрационные лимфоциты, вызывающие потерю межклеточной адгезии или воспаление интерфейса [131].Дерматозы, традиционно связанные с оральными проявлениями, включают, среди прочего, пузырчатку, красный плоский лишай, пемфигоид и географический язык [131, 132].

Повреждение кожи также является типичным признаком красной волчанки; дисковидные поражения полости рта являются одним из наиболее распространенных проявлений этого заболевания [135, 136, 137].

Установлена ​​прочная связь между заболеваниями пародонта (БП) и ревматоидным артритом (РА) [138], псориазом [139] или сахарным диабетом [135]; несколько исследований также свидетельствуют об улучшении системного состояния после пародонтологического лечения [140, 141, 142].Предполагается двунаправленная причинно-следственная связь между болезнью Паркинсона и системным аутоиммунитетом [139, 143, 144, 145]. С одной стороны, патогенез и прогрессирование БП и аутоиммунных заболеваний имеют общие цитокины и иммунологические факторы [139, 143, 146]; таким образом, повышенный уровень этих цитокинов из-за аутоиммунитета может привести к пародонтиту и наоборот. С другой стороны, БП может оказывать инициирующее действие на аутоиммунное заболевание, т. е. выбранные триггеры окружающей среды, которые приводят к локальному воспалению слизистой оболочки полости рта [136, 144, 147], вызывают генерацию неоантигенов и, у генетически предрасположенных субъектов, последующую продукцию местных антигенов. аутоантитела [147].Среди триггеров окружающей среды предполагается роль бактерий в патогенезе [143, 147, 148]. Фактически было показано, что Porphyromonas gingivalis , бактерия, связанная с болезнью Паркинсона, способствует ответу Th27 [149].

4.6. Слизистая оболочка полости рта и системные заболевания

Связь между системными заболеваниями и проявлениями в полости рта была тщательно исследована [135,136,150,151]. Интерес к связи между состоянием полости рта и общим здоровьем проявляется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в возможностях слизистой оболочки полости рта и слюны для диагностики системных заболеваний [152,153].Широкий спектр системных заболеваний оказывает прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта, в том числе вирусные инфекции, дерматозы, гематологические нарушения, эндокринные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания [123, 131, 136, 154, 155, 156]. Изъязвления, белые пятна, отеки, изменения пигментации или воспаление пародонта являются основными поражениями, обнаруживаемыми на слизистой оболочке полости рта у пациентов с системными заболеваниями [135, 139, 143, 154]. Хотя связь очевидна, для многих заболеваний четко не установлено, являются ли изменения слизистой оболочки полости рта исключительно клиническим проявлением системного заболевания или они активно способствуют его развитию [144, 147, 156, 157].Поскольку полость рта диагностически доступна, ее изменения могут быть первым признаком системного заболевания и позволяют провести раннюю диагностику [120,136,137].

5. Возможности характеристики слизистой оболочки полости рта в диагностике и лечении

5.1. Research Approaches

Использование моделей клеточных культур слизистой оболочки полости рта помогает охарактеризовать ее барьерные свойства и возможности ее применения во многих областях. Было разработано огромное количество моделей клеточных культур для имитации определенных частей слизистого барьера полости рта, но не было установлено окончательного стандарта ни для полости рта, ни для эпителия слюнных желез, поскольку эпителий полости рта (буккальный, десневой) , так далее.), а также из различных слюнных желез (поднижнечелюстной, околоушной и подъязычной) представляют региональные вариации [158]. Таким образом, первичные или иммортализованные кератиноциты и клеточные линии опухолевых клеток различных областей эпителия слизистой оболочки полости рта были созданы в виде монослоев, мультислоев или 3D-культур [158]. Функциональность барьера in vitro можно определить путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) клеточных слоев, выращенных на трансвелловых мембранах, или с помощью маркерных молекул в анализах парацеллюлярного транспорта.Высокие значения TEER отражают интактный эпителиальный барьер, т. е. сопротивление слоя эпителиальных клеток, позволяющее ионам мигрировать через него, является высоким. Снижение значений TEER связано с более негерметичным эпителиальным слоем, что связано с изменением экспрессии и/или локализации соединительных белков. На измерения TEER влияют несколько параметров, таких как температура, размер ячейки, размер пор мембраны и среда для выращивания клеток. Более подробную информацию о методах измерения TEER можно найти в недавнем обзоре Шринивасана и соавт.[159]. Что касается анализов парацеллюлярного транспорта, для оценки целостности эпителиального барьера используются молекулы с флуоресцентной или радиоактивной меткой [158]. Кроме того, гистологический анализ можно использовать для визуализации структуры эпителия и локализации соединительных белков с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) или иммунофлуоресцентной микроскопии. Эти методы визуализации поддерживают функциональные анализы [158].

Однако функциональность барьера слизистой оболочки полости рта регулируется микроокружением и изменяется при заболеваниях.Следовательно, будущие экспериментальные установки и проверки модели должны будут учитывать микроокружение и его влияние на барьерные свойства [160]. Одним из основных факторов, влияющих на микросреду полости рта, является слюна, которая, среди прочих молекул, содержит ферменты и муцины. Эти белки образуют бесклеточный барьер, который следует включать в оральные клеточные культуры in vitro [161, 162]. Была разработана усовершенствованная модель in vitro, включающая слизь [163]. Однако при сравнении этой модели с нормальными кератиноцитами ротовой полости были обнаружены различия в гистологии, а также в парацеллюлярном транспорте [164].Это подчеркивает сложность слизистой оболочки полости рта, которую нельзя воспроизвести с помощью культур отдельных клеток in vitro. Поэтому 3D-модели, включающие слои стратифицированных эпителиальных клеток, фибробласты и эндотелиальные клетки, были разработаны и рассмотрены в другом месте [165, 166, 167].

5.2. Диагностика

В недавно проведенном систематическом обзоре оценивалась способность биомаркеров слизистых оболочек выявлять пациентов с пищевой аллергией [168]. Двадцать два исследования соответствовали критериям приемлемости для включения в систематический обзор; из них только в двух исследованиях анализировались образцы слюны с упором на определение метаболитов и sIgA в качестве биомаркеров аллергии на арахис и молоко/яйцо соответственно [169,170].Однако Томичич и соавт. [170] не смогли найти различий в уровне sIgA в слюне между 4-летними детьми, толерантными и нетолерантными к употреблению яиц и молока. Что касается исследования Peeters et al. [169], авторы описывают различия в массе метаболитов слюны до и после приема арахиса как у людей с аллергией на арахис, так и у людей, переносящих арахис. К сожалению, они не идентифицировали ни один из этих измененных метаболитов. Таким образом, слюнные биомаркеры с хорошей диагностической ценностью для пищевой аллергии все еще отсутствуют.До сих пор образцы кишечника/фекалий предпочитались слюне. Однако пищевая аллергия является системным заболеванием, поскольку она связана с нарушением регуляции иммунной системы слизистых оболочек (например, с нарушением оральной толерантности). Следовательно, теоретически идентификация биомаркеров может быть выполнена на образцах слюны, поскольку анализ слюны является безопасным, неинвазивным и недорогим методом диагностики [171]. Некоторые многообещающие кандидаты в биомаркеры включают цитокины слюны, такие как ИЛ-2 и ИЛ-6, уровень которых значительно повышается при синдроме Шегрена, аутоиммунном заболевании [172].

В другом исследовании изучались профили белков слюны в поисках биомаркеров заболеваний полости рта, таких как невылеченный кариес, тяжелые заболевания пародонта и адентия [173]. Слюна представляет собой окно возможностей для современной медицины [174], поскольку некоторые чувствительные аналитические методы, такие как масс-спектрометрия (МС), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), микрочипы или магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), среди прочего, позволяют обнаруживать и количественно определять многие биомаркеры.В последние десятилетия расширились исследования, связанные со слюной, и появились новые соответствующие концепции, такие как диагностика по месту оказания медицинской помощи (POC) [175]. В настоящее время известно пять «омиков» биомаркеров слюны (протеом, транскриптом, микроРНК (миРНК), метаболом и микробиом) [176]. В области саливаномики новой вехой стало открытие внеклеточных везикул. Эти везикулы содержат генетический материал и белки и играют ключевую роль в модуляции иммунной системы и воспалении [177].Слюна является отличным источником полезных биомаркеров для диагностики и прогнозирования заболеваний.

Информации об особенностях барьера слизистой оболочки полости рта как диагностического инструмента гораздо меньше. Однако скудные данные обнадеживают. В связи с этим Розаче и соавт. [5] предположили новую роль барьера слизистой оболочки полости рта в прогрессировании респираторных аллергических реакций на пищевые у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином. В этом случае ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым фактором в приобретении тяжелого аллергического фенотипа.Доступность образцов слизистой оболочки полости рта может облегчить диагностику и помочь нам понять прогрессирование заболевания при сложных аллергических синдромах, таких как связанные с патогенезом (PR) белки группы 10 или пищевая аллергия, опосредованная белками-переносчиками липидов (LTP). Это проложит путь к разработке новых стратегий профилактики пищевой аллергии.

Аналогичным образом биопсия слизистой оболочки полости рта может быть полезна при диагностике желудочно-кишечных заболеваний, таких как БК. Санчес-Соларес и др. [7] описали, что барьер слизистой оболочки полости рта у пациентов с болезнью Крона нарушен, даже если они придерживаются безглютеновой диеты.Соответственно, ранее сообщалось о повреждении слизистой оболочки полости рта у пациентов, получавших лечение безглютеновой диетой [178, 179]. Было высказано предположение, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта, наблюдаемое у пролеченных пациентов с болезнью Крона, является результатом не плохой приверженности к безглютеновой диете, а скорее результатом хронической иммунной стимуляции, которая вызывает отсроченный иммунный ответ с образованием Т-клеток памяти [179]. В некоторых случаях БК проявляется внекишечными проявлениями в полости рта, такими как афтозные язвы, даже после исключения глютена. Основываясь на этих наблюдениях, причиной этих проявлений может быть нарушение эпителиального барьера [180].Таким образом, характеристика барьера слизистой оболочки полости рта может иметь решающее значение для разработки новых пероральных биомаркеров и иммунных методов лечения целиакии.

Чувствительность к глютену без целиакии (NCGS) недавно была идентифицирована как новое клиническое состояние, отличное от CD, распространенность которого может быть выше [181,182,183]. В NCGS отсутствуют специфические диагностические маркеры. Гены HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 присутствуют только у 50% пациентов с NCGS, и гистологический анализ обычно не показывает специфических изменений для БК [184].Эти пациенты могут жаловаться на БК-подобные симптомы, включая рецидивирующие язвы в полости рта, исчезающие после безглютеновой диеты [185]. Недавние исследования представили новую концепцию, согласно которой неблагоприятные эффекты воздействия пищевых антигенов могут быть определены как аллергический контактный мукозит (АКМ) на основе специфического теста на слизистую оболочку полости рта (OMPT) [186, 187, 188]. Пикарелли и др. [189] оценивали местные и общие реакции, вызванные прямым контактом с глютеном. Глютеновая OMPT (GOMPT) показала положительные результаты у 75% пациентов с NCGS и ни у одного из здоровых людей, что оказалось многообещающим инструментом для диагностики NCGS.Однако GOMPT также показал положительные результаты у 25% пролеченных пациентов с болезнью Крона. Остается неясным, существуют ли общие иммунопатогенные механизмы среди глютензависимых заболеваний.

5.3. Лечение

5.3.1. Микронутриенты

Было доказано, что некоторые микроэлементы и нутрицевтики способны вызывать структурные изменения в эпителиальных комплексах TJ, что приводит к снижению проницаемости через множество различных эпителиальных барьеров in vitro или в экспериментальных моделях [190,191,192,193,194,195,196,197,198,199].Эти соединения варьируются от пищевых компонентов, таких как процианидины виноградных косточек, до конечных продуктов метаболизма микробиома желудочно-кишечного тракта, таких как бутират [200, 201]. Рыбаковский и др. [202] обнаружили, что цинк, кверцетин, ретиноевая кислота (RA) и производное босвеллиевой кислоты, AKBA (3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота), также способны индуцировать композиционные изменения в ротовых эпителиальных TJ. Было обнаружено, что ретиноевая кислота усиливает экспрессию белков TJ клаудина-4 и окклюдина в деснах [203].Основываясь на этих исследованиях, пероральная профилактика на основе микронутриентов может улучшить барьерную функцию эпителия полости рта в целом и/или уменьшить индуцированную негерметичность, вызванную различными заболеваниями. Вопрос о том, будет ли воздействие этих питательных микроэлементов с пищей достаточным для того, чтобы вызвать существенные изменения эпителиального барьера полости рта, или же потребуется их добавление в больших количествах, является вопросом будущих исследований.

Что касается пищевой аллергии, исследование показало, что байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон), флавоноид из Scutellaria baicalensis , который используется в восточной фитотерапии, усиливает барьерную функцию кишечника посредством регуляции TJ у мышей. модель пищевой аллергии.Более того, обработка байкалеином индуцировала дифференцировку Treg через арилуглеводородные рецепторы (AhR). Следовательно, байкалеин можно использовать в качестве эффективного иммунорегулятора для лечения пищевой аллергии [204]. В другом исследовании изучалось использование галектина-1 на мышиной модели аллергии на арахис. В этой модели мыши были сенсибилизированы к экстрактам арахиса (PE) через слизистую оболочку щеки с галектином-1 или без него. Авторы обнаружили, что патогенез синдрома орально-кишечной аллергии (OIAS) ингибируется галектином-1 путем подавления микроРНК (миРНК)-98 и реверсирования экспрессии IL-10 в CD14+ клетках кишечника [205].

В связи с этим исследование Antunes et al. [206] обнаружили, что пероральный прием капсаицина снижает инфильтрацию макрофагов и выработку IL-33 в проксимальном отделе тощей кишки у мышиной модели аллергии на OVA. В исследовании Yoshimoto et al. [207] исследовали влияние патогистологических изменений эпителия полости рта на боль, используя образцы слизистой оболочки губ у пациентов с подозрением на синдром Шегрена (СС), поскольку они часто испытывают боль и дискомфорт. Разрушенный эпителий содержал большое количество инфильтрирующих макрофагов и ремоделированных молекул клеточной адгезии, таких как филаментозный актин, E-кадгерин или β-катенин.Эти результаты были бы очень полезны для лечения рецидивирующей или хронической боли в полости рта, поскольку, по мнению авторов, макрофаги могут играть активную роль в дегенеративных процессах как с патологическими, так и с репаративными свойствами. Таким образом, уменьшение инфильтрации макрофагов может помочь облегчить боль. В любом случае необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать роль эпителиальных макрофагов.

5.3.2. Пероральная иммунотерапия или десенсибилизация

Имеется большой опыт использования слизистой оболочки полости рта в качестве места доставки лекарств.От аттенуированных вирусных вакцин [208] до небольших молекул слизистая оболочка полости рта обладает уникальными свойствами, которые дают значительные преимущества по сравнению с желудочным путем. Лекарства в целом быстрее всасываются и попадают непосредственно в кровоток, минуя печень; таким образом, избегая печеночного клиренса [209]. Удобство пероральной формы привело к значительным усилиям по разработке пероральных вакцин [210, 211, 212, 213]; однако введение обычных вакцин через слизистую оболочку полости рта обычно не рассматривается из-за ограниченной доступности и низкого иммуногенного потенциала.

В последние десятилетия 20-го века к исследовательским клиническим испытаниям сублингвального способа иммунотерапии аллергенами был применен совершенно иной подход. Среди тканей и органов, первоначально подвергшихся воздействию аллергенов, таких как нос, легкие и кожа, аллергическая воспалительная реакция распространяется на отдаленные участки, что в конечном итоге приводит к системному заболеванию. Напротив, слизистая оболочка полости рта является толерогенным участком в отношении иммунологического ответа на аллергены. Слизистая оболочка полости рта характеризуется обилием клеток DC и Tregs.При этом присутствие эффекторных воспалительных клеток, а именно тучных клеток и эозинофилов, в слизистой оболочке полости рта незначительно. Этим объясняется хорошая безопасность сублингвального введения иммунотерапии аллергенами [214, 215]. Растущие данные об эффективности и лучшем профиле безопасности [216] впервые привели к обширным программам разработки продуктов для сублингвальных вакцин, которые представляют собой первые продукты для иммунотерапии аллергенов, зарегистрированные во всем мире. Среди них GRAZAX имеет целую серию краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных клинических испытаний, которые позволяют понять основные иммунологические механизмы и их связь с клиническими эффектами [217].В отличие от обычных вакцин иммунотерапия аллергенами (АИТ) направлена ​​на регуляцию уже установленного иммунологического ответа, в основном за счет десенсибилизации эффекторных клеток, а также индукции регуляторных ответов. В этом смысле слизистая оболочка полости рта представляет собой иммунно-привилегированное место из-за ее толерогенной природы.

Первые клинические преимущества АИТ обусловлены десенсибилизацией эффекторных клеток. Одновременно инициируется регуляторный ответ, выявляемый по изменению функциональности дендритных клеток [218].Десенсибилизация обеспечивает клиническую пользу в течение первых двух лет АИТ. Во время этой фазы регуляторный ответ продолжается как прогрессия, которая закрепляется только на третьем году лечения [119, 219, 220]. Ключевым вопросом об этих механизмах является их потенциальная взаимозависимость. Тучные клетки являются сильными продуцентами медиаторов воспаления; таким образом, их десенсибилизация на ранней стадии лечения может иметь важное значение для контроля воспаления и начала более позднего регуляторного ответа.Этот факт может иметь решающее значение для потенциальной применимости этого подхода при аутоиммунных заболеваниях, где не используется десенсибилизация. В последние годы многочисленные испытания АИТ, которые были сосредоточены только на регуляции Т-лимфоцитов, пока не увенчались успехом, но все они проводились в течение менее двух лет, что недостаточно для консолидации регуляции Т-клеток [220].

Исследовательские испытания СЛИТ проводились в основном на двух моделях пищевой аллергии. Первые были сосредоточены на аллергии на LTP [221, 222, 223, 224].Накопленные данные подтверждают явное клиническое преимущество. Примерно 90% пациентов, страдающих анафилактическими реакциями, вызванными персиком, переносили полный фрукт (3 мг аллергена) после введения 10 мкг Pru p 3 в течение одного года. Точно так же Fleischer et al. [225] сообщили о значительном влиянии СЛИТ на аллергию на арахис. После трехлетнего наблюдения [226] эффект сохранялся, но был умеренным. Потребуются дополнительные исследования, чтобы понять и оценить потенциальную роль АИТ в развитии пищевой аллергии.Имея доступные данные, мы можем сделать вывод, что порог тяжелых реакций может повышаться при отличной переносимости. Это лечение, по крайней мере, сведет к минимуму риск возникновения опасных для жизни реакций при нерекламируемом воздействии.

Также необходимо понимать взаимодействие антигена с иммунологической системой во время СЛИТ. Поскольку в ротовой полости есть специализированные иммунологические органы [227], такие как язычная миндалина, являющаяся частью кольца Вальдейера, это может иметь значение для индукции регуляторного ответа [228, 229].Несколько исследований показали, что местное нанесение гаптена на слизистую оболочку щек вызывает как миграцию ДК, так и гаптен-специфический Т-клеточный ответ. Оральные лимфоидные очаги могут действовать как участки, в которых зрелые В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, взаимодействуют с Т-клетками, способствуя экспансии Treg-клеток в условиях толерантности, вызванной аппликацией аллергена через слизистую оболочку полости рта. Фактически, SLIT приводит к толерантности к аллергенам, возможно, за счет перенаправления аллерген-специфических клеток Th3 на клетки Th2 и образования периферических Treg-клеток [41].Напротив, у детей с аллергией на арахис или яйца наблюдалось снижение процентного содержания Treg-клеток после воздействия аллергена [230]. Как обсуждалось Satitsuksanoa et al. [230], пероральная иммунотерапия, единственная известная терапия пищевой аллергии, увеличивает функцию Treg-клеток, гипометилирование гена FOXP3 и количество FOXP3-позитивных клеток.

Как описано ранее, слизистая оболочка полости рта претерпевает прогрессирующие структурные изменения и увеличение воспалительных инфильтратов при пищевой аллергии, связанной с прогрессированием респираторной аллергии [5], или у пациентов с тяжелой респираторной аллергией, но при отсутствии пищевой аллергии [6].Более того, в первый месяц АИТ было описано сильное увеличение как sIgE, так и IL4-секретирующих клеток [219]. Следовательно, нарушение барьера слизистой оболочки полости рта, связанное с аллергическим воспалением, может иметь решающее значение для эффекта SLIT [6, 202]. В частности, для десенсибилизации эффекторных клеток, которая, как было доказано, зависит от дозы, это нарушение барьера и связанный с ним доступ к эффекторным клеткам могут потребоваться. На самом деле, анализируя эффект АИТ у почти 2000 пациентов, получавших траву, СЛИТ [231] у пациентов с низким уровнем sIgE (нижний терцил) к основным аллергенам травы не показал клинической пользы в первый год лечения, что позволяет предположить что десенситизации эффекторных клеток не произошло.

Недавние накопленные данные свидетельствуют о том, что возможная «ось рот-кишка» может существовать в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний [130], и поэтому изменения слизистой оболочки полости рта, связанные с воспалительными заболеваниями, могут служить моделью для понимания глобального нарушения барьера, которое может быть в генезе пищевой аллергической сенсибилизации, целиакии и т. д. Нам также необходимо понять, как системные воспалительные факторы могут влиять на целостность эпителия полости рта, и дополнительно исследовать общие метаболические и транскриптомные отпечатки пальцев, которые могут быть полезны для идентификации новых терапевтических мишеней. для предупреждения развития аллергии [6].

Слизистая оболочка полости рта сильно обогащена CD4+ Т-клетками, что контрастирует со слизистой оболочкой кишечника, содержащей CD8αα+ Т-клетки и CD103+CD69+ резидентные в тканях CD8+ Т-клетки памяти [232]. Это важно для разработки стратегий толеризации при БК. В исследовании Sanchez-Solares et al. [7], не было обнаружено существенных различий в популяциях клеток CD4+, CD8+ или CD3+ между пациентами с болезнью Крона и здоровыми субъектами. Однако Барделлини и соавт. [178] описали увеличение количества CD3+ в стромальных сосочках, которое было снижено при GFD.Тем не менее, мы заметили, что относительное количество эпителиальных лимфоцитов уменьшается после отказа от глютена. Более того, в подавляющем большинстве интраэпителиальных лимфоцитов полости рта (IEL) отсутствует экспрессия γδ-T-клеточного рецептора. Это также наблюдали Lähteenoja et al. [179], которые предположили, что NK-клетки в основном ответственны за рекрутирование лимфоцитов; таким образом, NK-клетки также могут быть вовлечены в процесс ремоделирования слизистой оболочки полости рта. Наоборот, клетки γδ+ были обнаружены в деснах у мышиной модели периодонтита [233].Кроме того, они производили амфирегулин, гарантирующий гомеостаз слизистой оболочки полости рта. В нашем исследовании популяция Treg была значительно увеличена в слизистой оболочке полости рта у пациентов с болезнью Крона [7]. Более того, количество Treg обратно коррелировало с экспрессией E-кадгерина и прямо коррелировало с экспрессией периферического амфирегулина. Следовательно, мы предполагаем, что Treg были задействованы для предотвращения дальнейшего повреждения эпителия и поддержания целостности барьера, как сообщалось ранее [6, 234]. Однако еще предстоит определить, имеют ли эти Treg нарушенную супрессивную функцию, как описано ранее [235, 236].В этом смысле ранее сообщалось, что амфирегулин проявляет свойства репарации/ремоделирования при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) [237] или детском вирусном бронхиолите [238], сдерживающем хроническое воспаление [239]. Таким образом, анализ амфирегулина и Treg в слизистой оболочке полости рта может потенциально использоваться в качестве мишеней для пероральной толерантности.

6. Выводы

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, который постоянно подвергается воздействию пищевых продуктов; следовательно, его основная роль — толерогенность.Однако нарушение целостности слизистой оболочки полости рта из-за воспаления вызывает дальнейшее воспаление и, в конечном итоге, иммунные системные реакции. Характеристика его гистологической структуры и иммунологических особенностей позволяет оценить его роль в возникновении, прогрессировании и конечном исходе различных воспалительных заболеваний, как это было рассмотрено здесь. Изучение слизистой оболочки полости рта не только полезно для выявления иммунных заболеваний, но также важно для понимания эффективности лечения, например, СЛИТ при аллергических заболеваниях, и для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий.

Несмотря на увеличение знаний о слизистой оболочке полости рта, полученных в последнее время, по-прежнему отсутствует описание механизмов, лежащих в основе местного иммунного ответа, происходящего в слизистой оболочке полости рта. Более того, очень важно понять, как локальные иммунные реакции, связанные со слизистой оболочкой, связаны с системными иммунными исходами. Следовательно, более глубокий анализ этих процессов может улучшить лечение и разработку более точных и менее инвазивных диагностических стратегий, а также способствовать развитию новых терапевтических подходов, нацеленных на слизистую оболочку полости рта.

Слизистая оболочка полости рта как потенциальное место для диагностики и лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний

Abstract

Наиболее распространенные пищевые аллергии в раннем детстве вызываются продуктами с высоким содержанием аллергенного белка, такими как молоко, яйца, орехи или рыба . У пожилых людей некоторые респираторные аллергии постепенно приводят к пищевым аллергическим реакциям, которые могут быть тяжелыми, такими как крапивница или астма. Недавно было доказано, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта является признаком тяжелых аллергических фенотипов и аутоиммунных заболеваний.Этот процесс ремоделирования включает разрушение эпителиального барьера и высвобождение воспалительных сигналов. Хотя мало что известно об иммунных процессах, происходящих в слизистой оболочке полости рта, имеется несколько сообщений, описывающих иммунную систему, связанную со слизистой оболочкой полости рта. В этом обзоре мы представим обзор последних знаний о роли слизистой оболочки полости рта в пищевых аллергических реакциях, а также в тяжелых респираторных аллергиях или пищевых аутоиммунных заболеваниях, таких как глютеновая болезнь.

Ключевые слова: слизистая оболочка полости рта, пищевая аллергия, диагностика, лечение, десенсибилизация, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, системное заболевание

1. Введение

эпителий и сильно васкуляризированная соединительная ткань, называемая собственной пластинкой, которая лежит в основе эпителия [1]. Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, функция которого преимущественно толерогенна [1,2,3].Он выстилает внутреннюю часть рта и поэтому действует как физический барьер; тем не менее, он также содержит иммунные клетки, которые помогают поддерживать гомеостаз слизистой [1]. Следовательно, неповрежденная и полностью функциональная слизистая оболочка полости рта имеет решающее значение для предотвращения иммунных реакций на безвредные антигены окружающей среды [4].

Было доказано, что при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях слизистая оболочка полости рта подвергается процессу ремоделирования. Это ремоделирование характеризуется неплотным эпителиальным барьером, фиброзной собственной пластинкой, высвобождением медиаторов воспаления и рекрутированием иммунного инфильтрата [5,6,7].

Целью этого обзора является изучение растущих знаний о характеристиках ремоделирования слизистой оболочки полости рта при аллергических (пищевая аллергия, респираторная аллергия) или неаллергических (например, глютеновая болезнь, аутоиммунное заболевание, вызванное пищей). Понимание особенностей ремоделирования слизистой оболочки полости рта, в дополнение к тому, что они являются потенциальным инструментом для диагностики, даст обоснование для разработки оральных терапевтических стратегий, которые могут помочь предотвратить или лечить эти патологии.

2. Слизистая оболочка полости рта

2.1. Структура слизистой оболочки полости рта

Несмотря на постоянное воздействие внешних раздражителей на слизистую оболочку полости рта, патологические явления наблюдаются не так часто. Это связано с анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки полости рта и, возможно, с ограниченным временем воздействия внешних раздражителей. Слизистая оболочка полости рта состоит из трех слоев: эпителия, базальной мембраны и собственной пластинки и содержит активные сети внеклеточного матрикса, различные типы клеток и нервно-сосудистые системы [8].

Интересно, что структура слизистой оболочки полости рта варьирует в зависимости от ее расположения в полости рта, но можно выделить три основных типа слизистой оболочки на основании их морфологии и специфического характера дифференцировки: ороговевший многослойный плоский эпителий — жевательная слизистая оболочка, покрывающая твердое небо и десны. ; неороговевающий многослойный плоский эпителий, выстилающий слизистую оболочку, на нижней стороне языка, внутренней стороне губ, щеках, дне полости рта и альвеолярном гребне; и специализированная слизистая дорсальной поверхности языка [8,9,10].

Эпителий полости рта представляет собой поверхностный слой, отделяющий окружающую среду от подлежащих тканей. Это многослойный плоский эпителий, состоящий из клеток, плотно скрепленных друг с другом и расположенных слоями. Он обладает структурными свойствами, такими как расслоение и ороговение кератиноцитов, а также специфическими межклеточными взаимодействиями для поддержания своей барьерной функции [8,9,10]. Ороговевающий тип содержит четыре слоя клеток: базальный слой, шиповатый слой, зернистый слой и поверхностный слой (ороговевший слой).Кератиноциты рождаются и пролиферируют в базальном слое и претерпевают терминальную дифференциацию по мере миграции на поверхность, где и погибают. Таким образом, самый внешний клеточный слой представляет собой мертвые клетки. И наоборот, поверхностные клетки неороговевающего эпителия представляют собой живые клетки без кератина. Более того, неороговевающий эпителий ротовой полости не имеет зернистого слоя [8,9,10].

Целостность эпителиального барьера является ключевым фактором, позволяющим избежать неконтролируемого проникновения антигена. Целостность эпителия полости рта поддерживается за счет высокоспецифичных соединительных комплексов между эпителиальными клетками.Описаны три типа контактов эпителиальных клеток: плотные контакты (TJ), щелевые контакты (GJ) и якорные контакты [10, 11, 12, 13]. Плотные контакты образуют самые тесные межклеточные взаимодействия в апикальной области эпителиальных клеток полости рта, работая как ограничительные ворота для прохождения воды, электролитов и других малых молекул. Они состоят из ряда трансмембранных белков, включая окклюдин, клаудин и иммуноглобулиноподобные поверхностные, а также цитоплазматических молекул, таких как zonula occludens (ZO) [10,11].Щелевые соединения состоят из полуканалов, называемых коннексонами, которые регулируются несколькими факторами, включая pH, концентрацию кальция и посттрансляционные модификации. Таким образом, они обеспечивают непосредственную связь между соседними клетками и обмен небольшими молекулами и ионами. Якорные соединения классифицируются как слипчивые соединения (AJ), десмосомы и полудесмосомы [12]. Слипчивые соединения представляют собой белковые комплексы, расположенные ниже ТБ, которые прочно удерживают клетки. Принимая во внимание, что AJ состоят из кадгеринов, таких как E-кадгерин, которые соединяются с актиновым цитоскелетом с помощью катенинов; десмосомы связывают две клетки вместе цитоскелетом промежуточных филаментов, становясь адгезивными связями, которые придают механическую прочность тканям.Более того, десмосомы действуют как поверхностные рецепторы, которые опосредуют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Адгезия между эпителием и соединительной тканью обеспечивается полудесмосомами (половина десмосомы), которые связывают сеть промежуточных филаментов эпителиальных клеток с подлежащей базальной мембраной [11,12]. Поскольку структура и функции всех вышеупомянутых межклеточных соединений являются ключевыми для сохранения целостности эпителиального барьера, их нарушение было связано с инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и раковыми заболеваниями [11,14,15,16,17,18]. ,19].Эпителиальные клетки слизистой оболочки, которые первоначально считались просто инертными барьерами, теперь известны как играющие ключевую роль в иммунозащитной системе слизистой оболочки [2,20,21,22]. Эпителиальные клетки могут реагировать на внешние раздражители, синтезируя цитокины, молекулы адгезии, факторы роста, хемокины и матриксные металлопротеазы [10]. Аналогичным образом, воспалительные факторы, такие как IFNγ и TNFα, нарушают целостность эпителия за счет подавления белков TJ, увеличивая проницаемость эпителия [23,24,25,26,27,28].Генерация происходящих из эпителия цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, приводит к иммунитету Th3 [29].

Базальная мембрана или базальная пластинка представляет собой тонкий слой, состоящий из коллагена и ламинина, расположенный между эпителием и собственной пластинкой. Он выглядит как бесструктурная полоса и включает гликоген, слизистые вещества, гликолипиды и фосфолипиды [8].

Собственная пластинка представляет собой подлежащую соединительную ткань и состоит из сетей волокон, расположенных группами, и основного вещества, состоящего из воды, гликопротеинов, протеогликанов и белков сыворотки.Более того, он содержит множество клеток, кровеносных сосудов и нервных элементов [8,30]. Фибробласты являются основной клеткой собственной пластинки, основной функцией которой является поддержание целостности ткани путем секреции волокон и основного вещества [8,30].

2.2. Иммунная система, ассоциированная со слизистой оболочкой полости рта

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком [3,31], который отображает очаги лимфоидной ткани, где антигенпрезентирующие клетки (АПК) и лимфоциты совместно локализованы в собственной пластинке [1,3,31]. В гомеостатических условиях собственная пластинка содержит небольшое количество лимфоцитов и дендритных клеток (ДК), которые могут стать доминирующим типом клеток при хронических состояниях.Тогда как в ответ на инфекцию (острое состояние) рекрутирование полиморфноядерных лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов), моноцитов и макрофагов представляет собой важный компонент врожденного иммунного ответа [1]. Макрофаги собственной пластинки пластинки являются поглотителями поврежденных тканей и инородных тел. Кроме того, они могут представлять обработанный проглоченный материал Т-клеткам и продуцировать цитокины и хемокины, которые стимулируют пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, необходимого для восстановления [1,8].В основном прилежащие к базальной мембране эндотелиальных клеток обнаруживают тучные клетки, содержащие гранулы с гистамином, гепарином и цитокинами. На их миграцию влияет синтез фактора роста тучных клеток эндотелиальными клетками и кератиноцитами [1,8].

В ответ на любое повреждение обильная сосудистая сеть обеспечивает рекрутирование воспалительных клеток. В свою очередь эпителий ротовой полости отвечает на раздражение усилением клеточной пролиферации и гиперкератинизацией.Кроме того, эпителий ротовой полости реагирует на микроорганизмы секрецией антимикробных пептидов, антимикробных белков (литических ферментов), хемокинов, цитокинов и нейропептидов. Эти молекулы также продуцируются полиморфноядерными клетками, миелоидными клетками, кератиноцитами и фибробластами. Точно так же капилляры собственной пластинки экспрессируют молекулы адгезии, которые облегчают перенос лейкоцитов из крови [1,8,10].

Толерогенные свойства слизистой оболочки полости рта, по-видимому, зависят от их специфических типов АПК, которые по-разному распределяются по участкам слизистой оболочки [1,3,32].У мышей идентифицированы четыре подтипа пероральных CD11c+ ДК в зависимости от экспрессии поверхностных маркеров CD103, Ep-CAM (молекула адгезии эпителиальных клеток) и лангерина+ (Ln+): интерстициальные ДК (iDC), клетки Лангерганса (Ln+Ep- САМ+), Ln+ иДК (CD11c+Ep−CAM+), CD103+ иДК (CD11c+) [32]. CD103+ DC могут также экспрессировать CD207 и являются основным мигрирующим подтипом, способным перекрестно представлять вирусные и собственные антигены, что имеет решающее значение для инициации ответов CD8+ T-клеток [33]. Плазмацитоидные ДК (B220+120G8+) также были обнаружены на подъязычной области слизистой оболочки [34].Примечательно, что CD11c-CD11b+ АПК (предположительно макрофаги) могут быть обнаружены в небольшом количестве в слизистой оболочке щеки, но преобладают в слизистой оболочке подъязычной области [34].

В слизистой оболочке полости рта человека клетки Лангерганса (Ln+CD1a+) представляют собой преобладающую популяцию АПК, но также были обнаружены миелоидные ДК [35]. Они конститутивно экспрессируют FcεRI и демонстрируют повышенные уровни ко-ингибирующих молекул (B7-h2 и B7-h4), но снижение экспрессии костимулирующих молекул CD86. Более того, оральные клетки Лангерганса экспрессируют МНС класса II и маркер созревания CD83.Все эти особенности способствуют индукции оральными клетками Лангерганса Т-регуляторных (Treg) клеток и секреции IL-10 и TGFβ, что объясняет их роль в качестве толерогенных клеток [35]. Оральные и эпидермальные клетки Лангерганса, которые постоянно подвергаются воздействию микробных стимулов, экспрессируют одинаковые уровни маркера созревания CD83, что указывает на состояние созревания, связанное с индукцией толерантности [35]. Анализ десны выявил Ln+DC в эпителии слизистой оболочки и CD209+ DC в собственной пластинке, которые считаются эквивалентом дермальных DC.В отличие от данных у мышей, плазмоцитоидные ДК, характеризующиеся CD123+, редко выявляются в здоровой слизистой оболочке полости рта человека, хотя их количество увеличивается при воспалении [36,37].

В десне в норме могут быть обнаружены Т-клетки, В-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) [38]. ILC, присутствующие в слизистой оболочке полости рта, могут способствовать поддержанию барьерной функции и защите от патогенных инфекций [39]. Однако гомеостатическая роль В-клеток и ILC в пероральном иммунном ответе на комменсалы и пищевые антигены до сих пор неясна.Напротив, многие исследования описывают присутствие и роль различных популяций Т-клеток. На слизистой оболочке десен мыши и человека были обнаружены резидентные Т-клетки памяти (в основном CD4+), секретирующие IL-17 клетки (как Th27, так и Т-клеточный рецептор (TCR) γδ Т-клетки) и резидентные регуляторные Т-клетки Foxp3+ (Tregs) [38]. ,40,41]. Оральные Т-клетки памяти обеспечивают защиту от патогенов, а Трег участвуют в оральной толерантности [1]. Что касается происхождения десневых Treg, некоторые исследования указывают на CCR4/CCL22-контролируемый транспорт Treg [42,43], а недавнее исследование показало, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC обладают необходимыми свойствами для индукции клеток Foxp3+ Treg [44].Они могли показать, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC переносят сублингвальные антигены в подчелюстные лимфатические узлы и индуцируют антиген-специфические Treg-клетки.

3. Слизистая оболочка полости рта при пищевой аллергии

Было доказано, что взаимодействие между эпителиальными и иммунными клетками слизистой оболочки имеет решающее значение в возникновении и поддержании аллергического воспаления [5]. Таким образом, неповрежденный и полностью функциональный слизистый барьер считается решающим в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, поскольку он защищает иммунную систему хозяина от воздействия аллергенных молекул и вредных триггеров окружающей среды [21].Слизистая оболочка полости рта является первой иммунной тканью, которая сталкивается с аллергенами при приеме пищи. Пероральное воздействие аллергенов является сложным с точки зрения иммунологических эффектов. В то относительно короткое время, что пищевые белки находятся во рту, они должны быть биодоступными. Следовательно, биодоступность аллергенов на этой стадии может быть определяющим фактором сенсибилизации [45]. Постоянное воздействие на слизистую оболочку полости рта триггеров окружающей среды (антигенов, аллергенов или контаминантов) вызывает процесс ремоделирования эпителиального барьера полости рта.Эта реконструкция сохраняется с течением времени. Таким образом, нарушенный барьер слизистой оболочки полости рта может облегчить доступ аллергена. Кроме того, поврежденный эпителий секретирует алармины IL-25, IL-33 и TSLP. Это запускает локальный воспалительный иммунный ответ, характеризующийся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и большим количеством иммунных клеток, рекрутируемых на слизистую оболочку полости рта [5]. Хроническое воздействие аллергена и его доступ к иммунной системе, ассоциированной со слизистой оболочкой, вместе с устойчивым локальным воспалением отражаются системно, т.е.g., повышением уровня IL-33 в плазме [5,46]. Это приводит к положительной обратной связи, способствующей дальнейшему ремоделированию и воспалительным явлениям в протолерогенной среде.

Пищевая аллергия определяется как «неблагоприятное воздействие на здоровье, возникающее в результате специфического иммунного ответа, который воспроизводимо возникает при воздействии определенной пищи» [47], что вызывает растущую клиническую проблему. IgE-опосредованные реакции обычно возникают в течение двух часов (могут возникнуть даже через несколько минут) после приема пищи и поражают кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и реже сердечно-сосудистую систему.В наиболее тяжелых случаях анафилаксии вовлекаются многие системы органов, включая сердечно-сосудистый коллапс.

В настоящее время неясно, почему у некоторых людей развивается аллергическая сенсибилизация к пищевым продуктам, в то время как большинство людей иммунологически толерантны, но данные свидетельствуют о важности факторов окружающей среды. Было доказано, что повышенное воздействие биологических и химических загрязнителей воздуха, таких как протеазные ферменты, табак или твердые частицы (так называемые экспосомы), нарушает целостность эпителиального барьера, разрушая межклеточные соединения и вызывая высвобождение эпителиального алармина [48]. .Разрушение эпителия приводит к иммунным ответам Th3, ответственным за развитие аллергии [49,50,51]. Гипотеза «барьерной регуляции» [52] постулирует, что аллергическая сенсибилизация начинается с повреждения эпителиального барьера [48,53]. У людей с пищевой аллергией повышена проницаемость барьера [54,55,56]. Таким образом, нарушение барьера само по себе может привести к предрасположенности к атопии [57].

Кроме того, еще одним важным фактором пищевой аллергии является путь контакта. Пищевые аллергены, контактирующие неоральным путем, способствуют аллергической сенсибилизации.Фактически, эпидемиологические исследования на людях показывают, что неоральный контакт с пищевыми аллергенами коррелирует с риском развития у ребенка пищевой аллергии [58, 59, 60]. Кроме того, симптоматическая пищевая аллергия часто наблюдается при первом употреблении ребенком аллергенной пищи, что согласуется с предшествующим феноменом сенсибилизации неоральным путем [31]. Хотя появляется все больше доказательств того, что разрушенный и воспаленный кожный барьер является причиной развития пищевой сенсибилизации [61], результаты большого рандомизированного контролируемого исследования по профилактике пищевой аллергии были отрицательными [62].В исследовании BEEP (Усиление барьера для профилактики экземы) оценивалось, может ли применение масел на основе вазелина или увлажняющих средств с первых недель жизни предотвратить атопический дерматит и пищевую аллергию, и, напротив, было обнаружено увеличение частоты инфекций и тенденция к увеличению количества пищевых продуктов. аллергии в группе вмешательства [62,63], в соответствии с исследованием PreventADALL по атопическому дерматиту [63]. Роль эпикутанной сенсибилизации в развитии пищевой аллергии недавно была подробно рассмотрена [57].Что касается молекулярных механизмов, считается, что аллергическая сенсибилизация требует активности Т-клеток, которые экспрессируют цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13. Однако точная природа поддержки Т-клеток, необходимой для превращения аллерген-специфических В-клеток в IgE-продуцирующие плазматические клетки у человека, еще не описана. Точно так же неясно, в какой степени изменение класса IgE происходит в различных тканях организма. Кроме того, другие типы клеток, такие как тучные клетки, находящиеся в тканях, секретируют IL-4, IL-13 и другие цитокины, которые могут влиять на дифференцировку В-клеток [64].Высокие титры аллерген-специфических IgE-антител высокой аффинности часто выявляют у больных с симптоматической аллергией. Эти антитела связываются с FcεRI в тканевых тучных клетках и циркулирующих базофилах, где они участвуют в ранних или немедленных реакциях гиперчувствительности при взаимодействии с аллергенами. Также сообщалось, что аллерген-специфический IgE может способствовать патогенезу аллергии, облегчая презентацию антигена и распространение эпитопа посредством поглощения комплексов антиген-IgE низкоаффинным рецептором IgE, CD23, присутствующим на DC, B-лимфоцитах. и другие АПК [65,66,67,68].IgE также может способствовать транспорту антигена из просвета через рецепторы CD23 на поверхности эпителиальных клеток, как это было показано в кишечнике человека, в культурах респираторных эпителиальных клеток человека [69] и в мышиной модели аллергии [70]. ].

Доказано, что в случае сенсибилизации к профилину слизистая оболочка полости рта изменяется и связана с прогрессированием заболевания [71,72,73,74,75,76]. Профилин представляет собой пыльцевой аэроаллерген, который обычно играет ограниченную роль в качестве пищевого аллергена, поскольку он легко расщепляется протеазами и кислотными условиями.Тем не менее, он может повысить чувствительность некоторых людей с аллергией на пыльцу в районах с высоким уровнем воздействия аллергенов. В исследовании Rosace et al. [5], пациенты с аллергией на пыльцу трав из районов с чрезмерным воздействием в Испании подвергались пероральной провокации профилином. Наблюдаемые реакции варьировали от местных реакций, таких как синдром оральной аллергии (ОАС), ангионевротический отек и зуд в полости рта, до тяжелых системных реакций, таких как крапивница и астма. У пациентов с аллергией на профилин наблюдалось прогрессирующее ремоделирование слизистой оболочки полости рта, характеризующееся снижением экспрессии белков TJ (клаудин-1 и окклюдирующий) и AJ (E-кадгерин), что приводило к протеканию эпителиального барьера, усилению ангиогенеза и акантоза и повышенное отложение коллагена в собственной пластинке.Эти процессы ранее были связаны с ремоделированием слизистой оболочки [77,78,79] и сопоставимы с процессами, описанными у пациентов с другими воспалительными патологиями [80,81]. Кроме того, повышенная экспрессия IL-33 также наблюдалась у пациентов с тяжелой аллергией, т. е. у пациентов, перорально сенсибилизированных к профилину, с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Повреждение эпителия может быть связано с IL-33-зависимой популяцией ILC2, расположенной в эпителии слизистой оболочки [82,83,84].Поскольку профилин присутствует во всех овощах, он будет способствовать поддержанию воспалительной аллергической реакции, тем самым вызывая аллергические реакции на пищу [85]. Это говорит о том, что ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым процессом для приобретения тяжелого аллергического фенотипа у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином.

Кроме того, биодоступность аллергенов в ротовой полости может быть ключом к ремоделированию полости рта и аллергическим реакциям. Биодоступность аллергена может регулироваться составом, объемом и рН слюны [45].Коппельман и др. [45] исследовали высвобождение аллергенов арахиса из слегка обжаренной арахисовой муки в слюне в различных условиях. Аллергены Ara h3 и Ara h6, которые являются наиболее сильными аллергенами арахиса [86,87,88], быстро высвобождались из пищевого матрикса, в то время как Ara h2 и Ara h4 высвобождались плохо. Следовательно, Ara h3 и Ara h6 могут быть первыми аллергенами арахиса, которым люди подвергаются при употреблении слегка обжаренной арахисовой муки, и могут вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке полости рта.Остается определить, относится ли это также к другим продуктам, содержащим арахис. Их раннее высвобождение дает им уникальную возможность взаимодействовать с иммунной системой слизистой оболочки полости рта, что в случае случайного проглатывания скрытых аллергенов арахиса может спровоцировать опасные для жизни анафилактические реакции у пациентов с аллергией на арахис [89,90,91]. .

4. Слизистая оболочка полости рта при других аллергиях и воспалительных патологиях

4.1. Слизистая оболочка полости рта при респираторных аллергиях, не связанных с пищевой аллергией

Как было описано ранее, у пациентов с аллергией на пыльцу трав, страдающих пищевой аллергией, опосредованной профилином, наблюдаются тяжелые реакции и ремоделирование слизистой оболочки полости рта [5].Однако мы наблюдали, что респираторная аллергия без сопутствующей пищевой аллергии может сама по себе вызывать разрушение эпителия полости рта. У пациентов с респираторной аллергией с тяжелыми аллергическими реакциями, такими как астма или крапивница, при отсутствии пищевой аллергии также наблюдалось разрушение эпителия ротовой полости и высокая степень фиброза собственной пластинки по сравнению со здоровым контролем. Это наблюдалось в двух когортах пациентов с респираторной аллергией либо на пыльцу оливы, либо на клеща домашней пыли (HDM). Это означает, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта происходит независимо от триггера аллергена [6].Однако, в отличие от пациентов с аллергией на профилин, у пациентов с аллергией на пыльцу оливы или HDM не было повышенного ангиогенеза или более высокого количества иммунных клеток, за исключением популяции Treg, которая была увеличена в собственной пластинке пациентов с аллергией на HDM. Более того, эозинофилы и нейтрофилы практически не присутствовали в слизистой оболочке полости рта ни у одного из испытуемых [6]. На основании этих результатов представляется, что структурные изменения слизистой оболочки полости рта происходят независимо от набора воспалительного инфильтрата, который предположительно направлен на слизистую оболочку дыхательных путей.Кроме того, у пациентов с респираторной аллергией наблюдались повышенные уровни IL-33 и IL-25 в плазме (неопубликованные данные). В условиях воспаления эпителиальные клетки могут высвобождать IL-33. Этот алармин разрушает эпителиальный барьер и активирует ILC2. Клетки ILC2 и Th3, а также цитокины типа 2 оказывают разрушающее действие на TJ и индуцируют продукцию IgE [46]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что системные изменения могут отражать неплотный слизистый барьер, обнаруженный у пациентов в исследовании Sanchez-Solares et al. [6].Нарушение эпителиального барьера может быть причиной прогрессирования респираторной пищевой аллергии, когда аллерген вступает в непосредственный контакт со слизистой оболочкой полости рта [5]. На самом деле, многие пищевые аллергии (PR10, белки-переносчики липидов, профилины) были связаны с предшествующей респираторной сенсибилизацией [92].

4.2. Аллергии слизистой оболочки полости рта при контакте

Существует несколько оральных контактных патологий, которые нечасто встречаются на слизистой оболочке полости рта из-за ее относительной устойчивости к раздражающим или аллергенным агентам, но вызывают иммунные реакции с широкими симптомами.Среди них аллергический контактный стоматит вызывается оральными ароматизаторами, консервантами и стоматологическими материалами [93,94], что вызывает эритему, отек, эрозии и изъязвления всей слизистой оболочки полости рта. Точно так же аллергический контактный хейлит представляет собой поверхностное воспаление губы, которое обычно вызывается косметическими продуктами [93,95]. Географический язык или доброкачественный мигрирующий глоссит — это доброкачественное, обычно бессимптомное заболевание, которое проявляется в виде депапиллированных участков языка желтоватого или серовато-белого цвета [96].Аллергия была предложена в качестве основного этиологического фактора, а сульфат никеля является наиболее частым триггером гаптена [97]. Подобно никелю, титан (Ti) в виде микро- или наночастиц широко используется в зубных имплантатах, пищевых продуктах и ​​косметике [98,99]. Наночастицы Ti быстро взаимодействуют со слизистой оболочкой и могут влиять на физиологический гомеостаз буккальных и подъязычных клеток в полости рта [100, 101, 102]. Некоторые данные указывают на то, что воздействие Ti на клетки десны приводило к увеличению экспрессии Toll-подобного рецептора 4 и молекулы межклеточной адгезии 1 [103].Кроме того, сообщалось, что Ti активирует макрофаги [104, 105]. Контактные аллергены, такие как стоматологический материал или аллергенные пищевые продукты, были идентифицированы как триггеры синдрома жжения во рту (СЖР), сложного расстройства, характеризующегося ощущением жжения на слизистой оболочке полости рта без каких-либо видимых поражений. [93,106,107,108].

4.3. Слизистая оболочка полости рта при глютеновой болезни (CD)

Несмотря на то, что CD считается первичным желудочно-кишечным заболеванием, в настоящее время известно, что у него широко распространены системные проявления [109].Многие авторы описывают широкий спектр нарушений в полости рта больных БК, некоторые из них являются ключевыми в диагностике атипичных форм заболевания [110,111,112]. Как ранее было обнаружено у пациентов с аллергией, мы недавно наблюдали значительное снижение экспрессии оральных эпителиальных соединительных белков у пациентов с болезнью Крона даже после отказа от глютена в течение как минимум одного года. Это указывает на то, что целостность эпителиального барьера полости рта у этих пациентов также нарушена [7].Как наблюдалось при респираторной аллергии на оливковую пыльцу и HDM [6], слизистая оболочка полости рта у пациентов с болезнью Крона также была повреждена без основного рекрутирования иммунных клеток, что подтверждает гипотезу о системных медиаторах как триггерах повреждения слизистой оболочки. В этой связи уровни IL-33 в плазме были повышены при БК, иногда даже после безглютеновой диеты (БГД) [7, 109, 113, 114, 115]. Строгая адаптация к безглютеновой диете не всегда достигается, и системные уровни некоторых цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИЛ-8, быстро и резко повышаются после воздействия глютена [116].Длительное системное воспаление может способствовать долгосрочным осложнениям при нелеченой БК [117].

В собственной пластинке мы наблюдали увеличение количества Treg даже после исключения глютена. Более того, количество Treg коррелирует с повреждением эпителия полости рта, снижением экспрессии e-кадгерина и уровнями мРНК амфирегулина из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Это наблюдалось во всех экспериментальных группах, что свидетельствует о том, что Treg могут быть задействованы для репарации повреждений эпителия, проявляя, таким образом, «ремонтный» фенотип [118].Основываясь на этих данных и учитывая толерогенный характер слизистой оболочки полости рта, мы постулируем, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта может быть полезным процессом для получения доступа к лежащей в основе иммунной системе. Таким образом, терапия целиакии может выиграть от разрушения эпителия и рекрутирования Treg для развития иммунотерапии целиакии (ИТ), так как аллергия выигрывает от сублингвальной ИТ (СЛИТ) [119].

4.4. Оральные проявления желудочно-кишечных заболеваний

Оральные поражения могут быть признаком воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).Они могут появиться до клинически очевидного начала абдоминального заболевания (5–10% пораженных пациентов), присутствовать во время патологического процесса или сохраняться даже после разрешения абдоминального заболевания [120, 121, 122]. В большинстве публикаций распространенность поражений полости рта при ВЗК оценивается от 20% до 50% [121, 123, 124]. Рецидивирующие глубокие гранулематозные афтозные язвы являются наиболее частым проявлением болезни Крона в полости рта [120, 125]. При язвенном колите (ЯК) поражение полости рта встречается реже; однако вегетирующий пиостоматит чаще возникает при ЯК, чем при болезни Крона [121, 125].

Также предполагалась двунаправленная причинно-следственная связь между ВЗК и поражениями полости рта, особенно с участием микробиоты [126,127]. Дисбиоз в микробиоте слизистой оболочки полости рта был описан у пациентов с ВЗК [128,129], в то время как патогенез в полости рта вызывает сдвиги как в ротовой, так и в кишечной микробиоте [126,130]. В связи с этим оральные микробы могут мигрировать в кишечник и обострять различные желудочно-кишечные заболевания [130].

Макроскопические изменения и гистопатологические поражения слизистой оболочки полости рта подробно описаны при многих системных заболеваниях [131, 132, 133].Однако повреждение, вызванное системными заболеваниями стабильности и целостности слизистой оболочки полости рта в целом, остается в значительной степени неизученным. Молекулярные и клеточные проявления в гистологии общей слизистой оболочки полости рта могут быть полезны для диагностики оральных проявлений системных заболеваний.

4.5. Оральные проявления при аутоиммунитете

Многие аутоиммунные дерматозы оказывают прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта [131, 134]. Вкратце, аутоиммунные заболевания кожи в полости рта влияют на межклеточную адгезию, вызывая внутриэпителиальные пузыри, аутоантитела или инфильтрационные лимфоциты, вызывающие потерю межклеточной адгезии или воспаление интерфейса [131].Дерматозы, традиционно связанные с оральными проявлениями, включают, среди прочего, пузырчатку, красный плоский лишай, пемфигоид и географический язык [131, 132].

Повреждение кожи также является типичным признаком красной волчанки; дисковидные поражения полости рта являются одним из наиболее распространенных проявлений этого заболевания [135, 136, 137].

Установлена ​​прочная связь между заболеваниями пародонта (БП) и ревматоидным артритом (РА) [138], псориазом [139] или сахарным диабетом [135]; несколько исследований также свидетельствуют об улучшении системного состояния после пародонтологического лечения [140, 141, 142].Предполагается двунаправленная причинно-следственная связь между болезнью Паркинсона и системным аутоиммунитетом [139, 143, 144, 145]. С одной стороны, патогенез и прогрессирование БП и аутоиммунных заболеваний имеют общие цитокины и иммунологические факторы [139, 143, 146]; таким образом, повышенный уровень этих цитокинов из-за аутоиммунитета может привести к пародонтиту и наоборот. С другой стороны, БП может оказывать инициирующее действие на аутоиммунное заболевание, т. е. выбранные триггеры окружающей среды, которые приводят к локальному воспалению слизистой оболочки полости рта [136, 144, 147], вызывают генерацию неоантигенов и, у генетически предрасположенных субъектов, последующую продукцию местных антигенов. аутоантитела [147].Среди триггеров окружающей среды предполагается роль бактерий в патогенезе [143, 147, 148]. Фактически было показано, что Porphyromonas gingivalis , бактерия, связанная с болезнью Паркинсона, способствует ответу Th27 [149].

4.6. Слизистая оболочка полости рта и системные заболевания

Связь между системными заболеваниями и проявлениями в полости рта была тщательно исследована [135,136,150,151]. Интерес к связи между состоянием полости рта и общим здоровьем проявляется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в возможностях слизистой оболочки полости рта и слюны для диагностики системных заболеваний [152,153].Широкий спектр системных заболеваний оказывает прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта, в том числе вирусные инфекции, дерматозы, гематологические нарушения, эндокринные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания [123, 131, 136, 154, 155, 156]. Изъязвления, белые пятна, отеки, изменения пигментации или воспаление пародонта являются основными поражениями, обнаруживаемыми на слизистой оболочке полости рта у пациентов с системными заболеваниями [135, 139, 143, 154]. Хотя связь очевидна, для многих заболеваний четко не установлено, являются ли изменения слизистой оболочки полости рта исключительно клиническим проявлением системного заболевания или они активно способствуют его развитию [144, 147, 156, 157].Поскольку полость рта диагностически доступна, ее изменения могут быть первым признаком системного заболевания и позволяют провести раннюю диагностику [120,136,137].

5. Возможности характеристики слизистой оболочки полости рта в диагностике и лечении

5.1. Research Approaches

Использование моделей клеточных культур слизистой оболочки полости рта помогает охарактеризовать ее барьерные свойства и возможности ее применения во многих областях. Было разработано огромное количество моделей клеточных культур для имитации определенных частей слизистого барьера полости рта, но не было установлено окончательного стандарта ни для полости рта, ни для эпителия слюнных желез, поскольку эпителий полости рта (буккальный, десневой) , так далее.), а также из различных слюнных желез (поднижнечелюстной, околоушной и подъязычной) представляют региональные вариации [158]. Таким образом, первичные или иммортализованные кератиноциты и клеточные линии опухолевых клеток различных областей эпителия слизистой оболочки полости рта были созданы в виде монослоев, мультислоев или 3D-культур [158]. Функциональность барьера in vitro можно определить путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) клеточных слоев, выращенных на трансвелловых мембранах, или с помощью маркерных молекул в анализах парацеллюлярного транспорта.Высокие значения TEER отражают интактный эпителиальный барьер, т. е. сопротивление слоя эпителиальных клеток, позволяющее ионам мигрировать через него, является высоким. Снижение значений TEER связано с более негерметичным эпителиальным слоем, что связано с изменением экспрессии и/или локализации соединительных белков. На измерения TEER влияют несколько параметров, таких как температура, размер ячейки, размер пор мембраны и среда для выращивания клеток. Более подробную информацию о методах измерения TEER можно найти в недавнем обзоре Шринивасана и соавт.[159]. Что касается анализов парацеллюлярного транспорта, для оценки целостности эпителиального барьера используются молекулы с флуоресцентной или радиоактивной меткой [158]. Кроме того, гистологический анализ можно использовать для визуализации структуры эпителия и локализации соединительных белков с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) или иммунофлуоресцентной микроскопии. Эти методы визуализации поддерживают функциональные анализы [158].

Однако функциональность барьера слизистой оболочки полости рта регулируется микроокружением и изменяется при заболеваниях.Следовательно, будущие экспериментальные установки и проверки модели должны будут учитывать микроокружение и его влияние на барьерные свойства [160]. Одним из основных факторов, влияющих на микросреду полости рта, является слюна, которая, среди прочих молекул, содержит ферменты и муцины. Эти белки образуют бесклеточный барьер, который следует включать в оральные клеточные культуры in vitro [161, 162]. Была разработана усовершенствованная модель in vitro, включающая слизь [163]. Однако при сравнении этой модели с нормальными кератиноцитами ротовой полости были обнаружены различия в гистологии, а также в парацеллюлярном транспорте [164].Это подчеркивает сложность слизистой оболочки полости рта, которую нельзя воспроизвести с помощью культур отдельных клеток in vitro. Поэтому 3D-модели, включающие слои стратифицированных эпителиальных клеток, фибробласты и эндотелиальные клетки, были разработаны и рассмотрены в другом месте [165, 166, 167].

5.2. Диагностика

В недавно проведенном систематическом обзоре оценивалась способность биомаркеров слизистых оболочек выявлять пациентов с пищевой аллергией [168]. Двадцать два исследования соответствовали критериям приемлемости для включения в систематический обзор; из них только в двух исследованиях анализировались образцы слюны с упором на определение метаболитов и sIgA в качестве биомаркеров аллергии на арахис и молоко/яйцо соответственно [169,170].Однако Томичич и соавт. [170] не смогли найти различий в уровне sIgA в слюне между 4-летними детьми, толерантными и нетолерантными к употреблению яиц и молока. Что касается исследования Peeters et al. [169], авторы описывают различия в массе метаболитов слюны до и после приема арахиса как у людей с аллергией на арахис, так и у людей, переносящих арахис. К сожалению, они не идентифицировали ни один из этих измененных метаболитов. Таким образом, слюнные биомаркеры с хорошей диагностической ценностью для пищевой аллергии все еще отсутствуют.До сих пор образцы кишечника/фекалий предпочитались слюне. Однако пищевая аллергия является системным заболеванием, поскольку она связана с нарушением регуляции иммунной системы слизистых оболочек (например, с нарушением оральной толерантности). Следовательно, теоретически идентификация биомаркеров может быть выполнена на образцах слюны, поскольку анализ слюны является безопасным, неинвазивным и недорогим методом диагностики [171]. Некоторые многообещающие кандидаты в биомаркеры включают цитокины слюны, такие как ИЛ-2 и ИЛ-6, уровень которых значительно повышается при синдроме Шегрена, аутоиммунном заболевании [172].

В другом исследовании изучались профили белков слюны в поисках биомаркеров заболеваний полости рта, таких как невылеченный кариес, тяжелые заболевания пародонта и адентия [173]. Слюна представляет собой окно возможностей для современной медицины [174], поскольку некоторые чувствительные аналитические методы, такие как масс-спектрометрия (МС), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), микрочипы или магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), среди прочего, позволяют обнаруживать и количественно определять многие биомаркеры.В последние десятилетия расширились исследования, связанные со слюной, и появились новые соответствующие концепции, такие как диагностика по месту оказания медицинской помощи (POC) [175]. В настоящее время известно пять «омиков» биомаркеров слюны (протеом, транскриптом, микроРНК (миРНК), метаболом и микробиом) [176]. В области саливаномики новой вехой стало открытие внеклеточных везикул. Эти везикулы содержат генетический материал и белки и играют ключевую роль в модуляции иммунной системы и воспалении [177].Слюна является отличным источником полезных биомаркеров для диагностики и прогнозирования заболеваний.

Информации об особенностях барьера слизистой оболочки полости рта как диагностического инструмента гораздо меньше. Однако скудные данные обнадеживают. В связи с этим Розаче и соавт. [5] предположили новую роль барьера слизистой оболочки полости рта в прогрессировании респираторных аллергических реакций на пищевые у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином. В этом случае ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым фактором в приобретении тяжелого аллергического фенотипа.Доступность образцов слизистой оболочки полости рта может облегчить диагностику и помочь нам понять прогрессирование заболевания при сложных аллергических синдромах, таких как связанные с патогенезом (PR) белки группы 10 или пищевая аллергия, опосредованная белками-переносчиками липидов (LTP). Это проложит путь к разработке новых стратегий профилактики пищевой аллергии.

Аналогичным образом биопсия слизистой оболочки полости рта может быть полезна при диагностике желудочно-кишечных заболеваний, таких как БК. Санчес-Соларес и др. [7] описали, что барьер слизистой оболочки полости рта у пациентов с болезнью Крона нарушен, даже если они придерживаются безглютеновой диеты.Соответственно, ранее сообщалось о повреждении слизистой оболочки полости рта у пациентов, получавших лечение безглютеновой диетой [178, 179]. Было высказано предположение, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта, наблюдаемое у пролеченных пациентов с болезнью Крона, является результатом не плохой приверженности к безглютеновой диете, а скорее результатом хронической иммунной стимуляции, которая вызывает отсроченный иммунный ответ с образованием Т-клеток памяти [179]. В некоторых случаях БК проявляется внекишечными проявлениями в полости рта, такими как афтозные язвы, даже после исключения глютена. Основываясь на этих наблюдениях, причиной этих проявлений может быть нарушение эпителиального барьера [180].Таким образом, характеристика барьера слизистой оболочки полости рта может иметь решающее значение для разработки новых пероральных биомаркеров и иммунных методов лечения целиакии.

Чувствительность к глютену без целиакии (NCGS) недавно была идентифицирована как новое клиническое состояние, отличное от CD, распространенность которого может быть выше [181,182,183]. В NCGS отсутствуют специфические диагностические маркеры. Гены HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 присутствуют только у 50% пациентов с NCGS, и гистологический анализ обычно не показывает специфических изменений для БК [184].Эти пациенты могут жаловаться на БК-подобные симптомы, включая рецидивирующие язвы в полости рта, исчезающие после безглютеновой диеты [185]. Недавние исследования представили новую концепцию, согласно которой неблагоприятные эффекты воздействия пищевых антигенов могут быть определены как аллергический контактный мукозит (АКМ) на основе специфического теста на слизистую оболочку полости рта (OMPT) [186, 187, 188]. Пикарелли и др. [189] оценивали местные и общие реакции, вызванные прямым контактом с глютеном. Глютеновая OMPT (GOMPT) показала положительные результаты у 75% пациентов с NCGS и ни у одного из здоровых людей, что оказалось многообещающим инструментом для диагностики NCGS.Однако GOMPT также показал положительные результаты у 25% пролеченных пациентов с болезнью Крона. Остается неясным, существуют ли общие иммунопатогенные механизмы среди глютензависимых заболеваний.

5.3. Лечение

5.3.1. Микронутриенты

Было доказано, что некоторые микроэлементы и нутрицевтики способны вызывать структурные изменения в эпителиальных комплексах TJ, что приводит к снижению проницаемости через множество различных эпителиальных барьеров in vitro или в экспериментальных моделях [190,191,192,193,194,195,196,197,198,199].Эти соединения варьируются от пищевых компонентов, таких как процианидины виноградных косточек, до конечных продуктов метаболизма микробиома желудочно-кишечного тракта, таких как бутират [200, 201]. Рыбаковский и др. [202] обнаружили, что цинк, кверцетин, ретиноевая кислота (RA) и производное босвеллиевой кислоты, AKBA (3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота), также способны индуцировать композиционные изменения в ротовых эпителиальных TJ. Было обнаружено, что ретиноевая кислота усиливает экспрессию белков TJ клаудина-4 и окклюдина в деснах [203].Основываясь на этих исследованиях, пероральная профилактика на основе микронутриентов может улучшить барьерную функцию эпителия полости рта в целом и/или уменьшить индуцированную негерметичность, вызванную различными заболеваниями. Вопрос о том, будет ли воздействие этих питательных микроэлементов с пищей достаточным для того, чтобы вызвать существенные изменения эпителиального барьера полости рта, или же потребуется их добавление в больших количествах, является вопросом будущих исследований.

Что касается пищевой аллергии, исследование показало, что байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон), флавоноид из Scutellaria baicalensis , который используется в восточной фитотерапии, усиливает барьерную функцию кишечника посредством регуляции TJ у мышей. модель пищевой аллергии.Более того, обработка байкалеином индуцировала дифференцировку Treg через арилуглеводородные рецепторы (AhR). Следовательно, байкалеин можно использовать в качестве эффективного иммунорегулятора для лечения пищевой аллергии [204]. В другом исследовании изучалось использование галектина-1 на мышиной модели аллергии на арахис. В этой модели мыши были сенсибилизированы к экстрактам арахиса (PE) через слизистую оболочку щеки с галектином-1 или без него. Авторы обнаружили, что патогенез синдрома орально-кишечной аллергии (OIAS) ингибируется галектином-1 путем подавления микроРНК (миРНК)-98 и реверсирования экспрессии IL-10 в CD14+ клетках кишечника [205].

В связи с этим исследование Antunes et al. [206] обнаружили, что пероральный прием капсаицина снижает инфильтрацию макрофагов и выработку IL-33 в проксимальном отделе тощей кишки у мышиной модели аллергии на OVA. В исследовании Yoshimoto et al. [207] исследовали влияние патогистологических изменений эпителия полости рта на боль, используя образцы слизистой оболочки губ у пациентов с подозрением на синдром Шегрена (СС), поскольку они часто испытывают боль и дискомфорт. Разрушенный эпителий содержал большое количество инфильтрирующих макрофагов и ремоделированных молекул клеточной адгезии, таких как филаментозный актин, E-кадгерин или β-катенин.Эти результаты были бы очень полезны для лечения рецидивирующей или хронической боли в полости рта, поскольку, по мнению авторов, макрофаги могут играть активную роль в дегенеративных процессах как с патологическими, так и с репаративными свойствами. Таким образом, уменьшение инфильтрации макрофагов может помочь облегчить боль. В любом случае необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать роль эпителиальных макрофагов.

5.3.2. Пероральная иммунотерапия или десенсибилизация

Имеется большой опыт использования слизистой оболочки полости рта в качестве места доставки лекарств.От аттенуированных вирусных вакцин [208] до небольших молекул слизистая оболочка полости рта обладает уникальными свойствами, которые дают значительные преимущества по сравнению с желудочным путем. Лекарства в целом быстрее всасываются и попадают непосредственно в кровоток, минуя печень; таким образом, избегая печеночного клиренса [209]. Удобство пероральной формы привело к значительным усилиям по разработке пероральных вакцин [210, 211, 212, 213]; однако введение обычных вакцин через слизистую оболочку полости рта обычно не рассматривается из-за ограниченной доступности и низкого иммуногенного потенциала.

В последние десятилетия 20-го века к исследовательским клиническим испытаниям сублингвального способа иммунотерапии аллергенами был применен совершенно иной подход. Среди тканей и органов, первоначально подвергшихся воздействию аллергенов, таких как нос, легкие и кожа, аллергическая воспалительная реакция распространяется на отдаленные участки, что в конечном итоге приводит к системному заболеванию. Напротив, слизистая оболочка полости рта является толерогенным участком в отношении иммунологического ответа на аллергены. Слизистая оболочка полости рта характеризуется обилием клеток DC и Tregs.При этом присутствие эффекторных воспалительных клеток, а именно тучных клеток и эозинофилов, в слизистой оболочке полости рта незначительно. Этим объясняется хорошая безопасность сублингвального введения иммунотерапии аллергенами [214, 215]. Растущие данные об эффективности и лучшем профиле безопасности [216] впервые привели к обширным программам разработки продуктов для сублингвальных вакцин, которые представляют собой первые продукты для иммунотерапии аллергенов, зарегистрированные во всем мире. Среди них GRAZAX имеет целую серию краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных клинических испытаний, которые позволяют понять основные иммунологические механизмы и их связь с клиническими эффектами [217].В отличие от обычных вакцин иммунотерапия аллергенами (АИТ) направлена ​​на регуляцию уже установленного иммунологического ответа, в основном за счет десенсибилизации эффекторных клеток, а также индукции регуляторных ответов. В этом смысле слизистая оболочка полости рта представляет собой иммунно-привилегированное место из-за ее толерогенной природы.

Первые клинические преимущества АИТ обусловлены десенсибилизацией эффекторных клеток. Одновременно инициируется регуляторный ответ, выявляемый по изменению функциональности дендритных клеток [218].Десенсибилизация обеспечивает клиническую пользу в течение первых двух лет АИТ. Во время этой фазы регуляторный ответ продолжается как прогрессия, которая закрепляется только на третьем году лечения [119, 219, 220]. Ключевым вопросом об этих механизмах является их потенциальная взаимозависимость. Тучные клетки являются сильными продуцентами медиаторов воспаления; таким образом, их десенсибилизация на ранней стадии лечения может иметь важное значение для контроля воспаления и начала более позднего регуляторного ответа.Этот факт может иметь решающее значение для потенциальной применимости этого подхода при аутоиммунных заболеваниях, где не используется десенсибилизация. В последние годы многочисленные испытания АИТ, которые были сосредоточены только на регуляции Т-лимфоцитов, пока не увенчались успехом, но все они проводились в течение менее двух лет, что недостаточно для консолидации регуляции Т-клеток [220].

Исследовательские испытания СЛИТ проводились в основном на двух моделях пищевой аллергии. Первые были сосредоточены на аллергии на LTP [221, 222, 223, 224].Накопленные данные подтверждают явное клиническое преимущество. Примерно 90% пациентов, страдающих анафилактическими реакциями, вызванными персиком, переносили полный фрукт (3 мг аллергена) после введения 10 мкг Pru p 3 в течение одного года. Точно так же Fleischer et al. [225] сообщили о значительном влиянии СЛИТ на аллергию на арахис. После трехлетнего наблюдения [226] эффект сохранялся, но был умеренным. Потребуются дополнительные исследования, чтобы понять и оценить потенциальную роль АИТ в развитии пищевой аллергии.Имея доступные данные, мы можем сделать вывод, что порог тяжелых реакций может повышаться при отличной переносимости. Это лечение, по крайней мере, сведет к минимуму риск возникновения опасных для жизни реакций при нерекламируемом воздействии.

Также необходимо понимать взаимодействие антигена с иммунологической системой во время СЛИТ. Поскольку в ротовой полости есть специализированные иммунологические органы [227], такие как язычная миндалина, являющаяся частью кольца Вальдейера, это может иметь значение для индукции регуляторного ответа [228, 229].Несколько исследований показали, что местное нанесение гаптена на слизистую оболочку щек вызывает как миграцию ДК, так и гаптен-специфический Т-клеточный ответ. Оральные лимфоидные очаги могут действовать как участки, в которых зрелые В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, взаимодействуют с Т-клетками, способствуя экспансии Treg-клеток в условиях толерантности, вызванной аппликацией аллергена через слизистую оболочку полости рта. Фактически, SLIT приводит к толерантности к аллергенам, возможно, за счет перенаправления аллерген-специфических клеток Th3 на клетки Th2 и образования периферических Treg-клеток [41].Напротив, у детей с аллергией на арахис или яйца наблюдалось снижение процентного содержания Treg-клеток после воздействия аллергена [230]. Как обсуждалось Satitsuksanoa et al. [230], пероральная иммунотерапия, единственная известная терапия пищевой аллергии, увеличивает функцию Treg-клеток, гипометилирование гена FOXP3 и количество FOXP3-позитивных клеток.

Как описано ранее, слизистая оболочка полости рта претерпевает прогрессирующие структурные изменения и увеличение воспалительных инфильтратов при пищевой аллергии, связанной с прогрессированием респираторной аллергии [5], или у пациентов с тяжелой респираторной аллергией, но при отсутствии пищевой аллергии [6].Более того, в первый месяц АИТ было описано сильное увеличение как sIgE, так и IL4-секретирующих клеток [219]. Следовательно, нарушение барьера слизистой оболочки полости рта, связанное с аллергическим воспалением, может иметь решающее значение для эффекта SLIT [6, 202]. В частности, для десенсибилизации эффекторных клеток, которая, как было доказано, зависит от дозы, это нарушение барьера и связанный с ним доступ к эффекторным клеткам могут потребоваться. На самом деле, анализируя эффект АИТ у почти 2000 пациентов, получавших траву, СЛИТ [231] у пациентов с низким уровнем sIgE (нижний терцил) к основным аллергенам травы не показал клинической пользы в первый год лечения, что позволяет предположить что десенситизации эффекторных клеток не произошло.

Недавние накопленные данные свидетельствуют о том, что возможная «ось рот-кишка» может существовать в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний [130], и поэтому изменения слизистой оболочки полости рта, связанные с воспалительными заболеваниями, могут служить моделью для понимания глобального нарушения барьера, которое может быть в генезе пищевой аллергической сенсибилизации, целиакии и т. д. Нам также необходимо понять, как системные воспалительные факторы могут влиять на целостность эпителия полости рта, и дополнительно исследовать общие метаболические и транскриптомные отпечатки пальцев, которые могут быть полезны для идентификации новых терапевтических мишеней. для предупреждения развития аллергии [6].

Слизистая оболочка полости рта сильно обогащена CD4+ Т-клетками, что контрастирует со слизистой оболочкой кишечника, содержащей CD8αα+ Т-клетки и CD103+CD69+ резидентные в тканях CD8+ Т-клетки памяти [232]. Это важно для разработки стратегий толеризации при БК. В исследовании Sanchez-Solares et al. [7], не было обнаружено существенных различий в популяциях клеток CD4+, CD8+ или CD3+ между пациентами с болезнью Крона и здоровыми субъектами. Однако Барделлини и соавт. [178] описали увеличение количества CD3+ в стромальных сосочках, которое было снижено при GFD.Тем не менее, мы заметили, что относительное количество эпителиальных лимфоцитов уменьшается после отказа от глютена. Более того, в подавляющем большинстве интраэпителиальных лимфоцитов полости рта (IEL) отсутствует экспрессия γδ-T-клеточного рецептора. Это также наблюдали Lähteenoja et al. [179], которые предположили, что NK-клетки в основном ответственны за рекрутирование лимфоцитов; таким образом, NK-клетки также могут быть вовлечены в процесс ремоделирования слизистой оболочки полости рта. Наоборот, клетки γδ+ были обнаружены в деснах у мышиной модели периодонтита [233].Кроме того, они производили амфирегулин, гарантирующий гомеостаз слизистой оболочки полости рта. В нашем исследовании популяция Treg была значительно увеличена в слизистой оболочке полости рта у пациентов с болезнью Крона [7]. Более того, количество Treg обратно коррелировало с экспрессией E-кадгерина и прямо коррелировало с экспрессией периферического амфирегулина. Следовательно, мы предполагаем, что Treg были задействованы для предотвращения дальнейшего повреждения эпителия и поддержания целостности барьера, как сообщалось ранее [6, 234]. Однако еще предстоит определить, имеют ли эти Treg нарушенную супрессивную функцию, как описано ранее [235, 236].В этом смысле ранее сообщалось, что амфирегулин проявляет свойства репарации/ремоделирования при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) [237] или детском вирусном бронхиолите [238], сдерживающем хроническое воспаление [239]. Таким образом, анализ амфирегулина и Treg в слизистой оболочке полости рта может потенциально использоваться в качестве мишеней для пероральной толерантности.

6. Выводы

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, который постоянно подвергается воздействию пищевых продуктов; следовательно, его основная роль — толерогенность.Однако нарушение целостности слизистой оболочки полости рта из-за воспаления вызывает дальнейшее воспаление и, в конечном итоге, иммунные системные реакции. Характеристика его гистологической структуры и иммунологических особенностей позволяет оценить его роль в возникновении, прогрессировании и конечном исходе различных воспалительных заболеваний, как это было рассмотрено здесь. Изучение слизистой оболочки полости рта не только полезно для выявления иммунных заболеваний, но также важно для понимания эффективности лечения, например, СЛИТ при аллергических заболеваниях, и для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий.

Несмотря на увеличение знаний о слизистой оболочке полости рта, полученных в последнее время, по-прежнему отсутствует описание механизмов, лежащих в основе местного иммунного ответа, происходящего в слизистой оболочке полости рта. Более того, очень важно понять, как локальные иммунные реакции, связанные со слизистой оболочкой, связаны с системными иммунными исходами. Следовательно, более глубокий анализ этих процессов может улучшить лечение и разработку более точных и менее инвазивных диагностических стратегий, а также способствовать развитию новых терапевтических подходов, нацеленных на слизистую оболочку полости рта.

Слизистая оболочка полости рта как потенциальное место для диагностики и лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний

Abstract

Наиболее распространенные пищевые аллергии в раннем детстве вызываются продуктами с высоким содержанием аллергенного белка, такими как молоко, яйца, орехи или рыба . У пожилых людей некоторые респираторные аллергии постепенно приводят к пищевым аллергическим реакциям, которые могут быть тяжелыми, такими как крапивница или астма. Недавно было доказано, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта является признаком тяжелых аллергических фенотипов и аутоиммунных заболеваний.Этот процесс ремоделирования включает разрушение эпителиального барьера и высвобождение воспалительных сигналов. Хотя мало что известно об иммунных процессах, происходящих в слизистой оболочке полости рта, имеется несколько сообщений, описывающих иммунную систему, связанную со слизистой оболочкой полости рта. В этом обзоре мы представим обзор последних знаний о роли слизистой оболочки полости рта в пищевых аллергических реакциях, а также в тяжелых респираторных аллергиях или пищевых аутоиммунных заболеваниях, таких как глютеновая болезнь.

Ключевые слова: слизистая оболочка полости рта, пищевая аллергия, диагностика, лечение, десенсибилизация, глютеновая болезнь, воспалительное заболевание, аутоиммунное заболевание, системное заболевание

1. Введение

эпителий и сильно васкуляризированная соединительная ткань, называемая собственной пластинкой, которая лежит в основе эпителия [1]. Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, функция которого преимущественно толерогенна [1,2,3].Он выстилает внутреннюю часть рта и поэтому действует как физический барьер; тем не менее, он также содержит иммунные клетки, которые помогают поддерживать гомеостаз слизистой [1]. Следовательно, неповрежденная и полностью функциональная слизистая оболочка полости рта имеет решающее значение для предотвращения иммунных реакций на безвредные антигены окружающей среды [4].

Было доказано, что при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях слизистая оболочка полости рта подвергается процессу ремоделирования. Это ремоделирование характеризуется неплотным эпителиальным барьером, фиброзной собственной пластинкой, высвобождением медиаторов воспаления и рекрутированием иммунного инфильтрата [5,6,7].

Целью этого обзора является изучение растущих знаний о характеристиках ремоделирования слизистой оболочки полости рта при аллергических (пищевая аллергия, респираторная аллергия) или неаллергических (например, глютеновая болезнь, аутоиммунное заболевание, вызванное пищей). Понимание особенностей ремоделирования слизистой оболочки полости рта, в дополнение к тому, что они являются потенциальным инструментом для диагностики, даст обоснование для разработки оральных терапевтических стратегий, которые могут помочь предотвратить или лечить эти патологии.

2. Слизистая оболочка полости рта

2.1. Структура слизистой оболочки полости рта

Несмотря на постоянное воздействие внешних раздражителей на слизистую оболочку полости рта, патологические явления наблюдаются не так часто. Это связано с анатомо-физиологическими особенностями слизистой оболочки полости рта и, возможно, с ограниченным временем воздействия внешних раздражителей. Слизистая оболочка полости рта состоит из трех слоев: эпителия, базальной мембраны и собственной пластинки и содержит активные сети внеклеточного матрикса, различные типы клеток и нервно-сосудистые системы [8].

Интересно, что структура слизистой оболочки полости рта варьирует в зависимости от ее расположения в полости рта, но можно выделить три основных типа слизистой оболочки на основании их морфологии и специфического характера дифференцировки: ороговевший многослойный плоский эпителий — жевательная слизистая оболочка, покрывающая твердое небо и десны. ; неороговевающий многослойный плоский эпителий, выстилающий слизистую оболочку, на нижней стороне языка, внутренней стороне губ, щеках, дне полости рта и альвеолярном гребне; и специализированная слизистая дорсальной поверхности языка [8,9,10].

Эпителий полости рта представляет собой поверхностный слой, отделяющий окружающую среду от подлежащих тканей. Это многослойный плоский эпителий, состоящий из клеток, плотно скрепленных друг с другом и расположенных слоями. Он обладает структурными свойствами, такими как расслоение и ороговение кератиноцитов, а также специфическими межклеточными взаимодействиями для поддержания своей барьерной функции [8,9,10]. Ороговевающий тип содержит четыре слоя клеток: базальный слой, шиповатый слой, зернистый слой и поверхностный слой (ороговевший слой).Кератиноциты рождаются и пролиферируют в базальном слое и претерпевают терминальную дифференциацию по мере миграции на поверхность, где и погибают. Таким образом, самый внешний клеточный слой представляет собой мертвые клетки. И наоборот, поверхностные клетки неороговевающего эпителия представляют собой живые клетки без кератина. Более того, неороговевающий эпителий ротовой полости не имеет зернистого слоя [8,9,10].

Целостность эпителиального барьера является ключевым фактором, позволяющим избежать неконтролируемого проникновения антигена. Целостность эпителия полости рта поддерживается за счет высокоспецифичных соединительных комплексов между эпителиальными клетками.Описаны три типа контактов эпителиальных клеток: плотные контакты (TJ), щелевые контакты (GJ) и якорные контакты [10, 11, 12, 13]. Плотные контакты образуют самые тесные межклеточные взаимодействия в апикальной области эпителиальных клеток полости рта, работая как ограничительные ворота для прохождения воды, электролитов и других малых молекул. Они состоят из ряда трансмембранных белков, включая окклюдин, клаудин и иммуноглобулиноподобные поверхностные, а также цитоплазматических молекул, таких как zonula occludens (ZO) [10,11].Щелевые соединения состоят из полуканалов, называемых коннексонами, которые регулируются несколькими факторами, включая pH, концентрацию кальция и посттрансляционные модификации. Таким образом, они обеспечивают непосредственную связь между соседними клетками и обмен небольшими молекулами и ионами. Якорные соединения классифицируются как слипчивые соединения (AJ), десмосомы и полудесмосомы [12]. Слипчивые соединения представляют собой белковые комплексы, расположенные ниже ТБ, которые прочно удерживают клетки. Принимая во внимание, что AJ состоят из кадгеринов, таких как E-кадгерин, которые соединяются с актиновым цитоскелетом с помощью катенинов; десмосомы связывают две клетки вместе цитоскелетом промежуточных филаментов, становясь адгезивными связями, которые придают механическую прочность тканям.Более того, десмосомы действуют как поверхностные рецепторы, которые опосредуют клеточную дифференцировку и пролиферацию. Адгезия между эпителием и соединительной тканью обеспечивается полудесмосомами (половина десмосомы), которые связывают сеть промежуточных филаментов эпителиальных клеток с подлежащей базальной мембраной [11,12]. Поскольку структура и функции всех вышеупомянутых межклеточных соединений являются ключевыми для сохранения целостности эпителиального барьера, их нарушение было связано с инфекциями, аутоиммунными заболеваниями, аллергиями и раковыми заболеваниями [11,14,15,16,17,18]. ,19].Эпителиальные клетки слизистой оболочки, которые первоначально считались просто инертными барьерами, теперь известны как играющие ключевую роль в иммунозащитной системе слизистой оболочки [2,20,21,22]. Эпителиальные клетки могут реагировать на внешние раздражители, синтезируя цитокины, молекулы адгезии, факторы роста, хемокины и матриксные металлопротеазы [10]. Аналогичным образом, воспалительные факторы, такие как IFNγ и TNFα, нарушают целостность эпителия за счет подавления белков TJ, увеличивая проницаемость эпителия [23,24,25,26,27,28].Генерация происходящих из эпителия цитокинов, таких как стромальный лимфопоэтин тимуса (TSLP), IL-25 и IL-33, приводит к иммунитету Th3 [29].

Базальная мембрана или базальная пластинка представляет собой тонкий слой, состоящий из коллагена и ламинина, расположенный между эпителием и собственной пластинкой. Он выглядит как бесструктурная полоса и включает гликоген, слизистые вещества, гликолипиды и фосфолипиды [8].

Собственная пластинка представляет собой подлежащую соединительную ткань и состоит из сетей волокон, расположенных группами, и основного вещества, состоящего из воды, гликопротеинов, протеогликанов и белков сыворотки.Более того, он содержит множество клеток, кровеносных сосудов и нервных элементов [8,30]. Фибробласты являются основной клеткой собственной пластинки, основной функцией которой является поддержание целостности ткани путем секреции волокон и основного вещества [8,30].

2.2. Иммунная система, ассоциированная со слизистой оболочкой полости рта

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком [3,31], который отображает очаги лимфоидной ткани, где антигенпрезентирующие клетки (АПК) и лимфоциты совместно локализованы в собственной пластинке [1,3,31]. В гомеостатических условиях собственная пластинка содержит небольшое количество лимфоцитов и дендритных клеток (ДК), которые могут стать доминирующим типом клеток при хронических состояниях.Тогда как в ответ на инфекцию (острое состояние) рекрутирование полиморфноядерных лейкоцитов (преимущественно нейтрофилов), моноцитов и макрофагов представляет собой важный компонент врожденного иммунного ответа [1]. Макрофаги собственной пластинки пластинки являются поглотителями поврежденных тканей и инородных тел. Кроме того, они могут представлять обработанный проглоченный материал Т-клеткам и продуцировать цитокины и хемокины, которые стимулируют пролиферацию фибробластов и выработку коллагена, необходимого для восстановления [1,8].В основном прилежащие к базальной мембране эндотелиальных клеток обнаруживают тучные клетки, содержащие гранулы с гистамином, гепарином и цитокинами. На их миграцию влияет синтез фактора роста тучных клеток эндотелиальными клетками и кератиноцитами [1,8].

В ответ на любое повреждение обильная сосудистая сеть обеспечивает рекрутирование воспалительных клеток. В свою очередь эпителий ротовой полости отвечает на раздражение усилением клеточной пролиферации и гиперкератинизацией.Кроме того, эпителий ротовой полости реагирует на микроорганизмы секрецией антимикробных пептидов, антимикробных белков (литических ферментов), хемокинов, цитокинов и нейропептидов. Эти молекулы также продуцируются полиморфноядерными клетками, миелоидными клетками, кератиноцитами и фибробластами. Точно так же капилляры собственной пластинки экспрессируют молекулы адгезии, которые облегчают перенос лейкоцитов из крови [1,8,10].

Толерогенные свойства слизистой оболочки полости рта, по-видимому, зависят от их специфических типов АПК, которые по-разному распределяются по участкам слизистой оболочки [1,3,32].У мышей идентифицированы четыре подтипа пероральных CD11c+ ДК в зависимости от экспрессии поверхностных маркеров CD103, Ep-CAM (молекула адгезии эпителиальных клеток) и лангерина+ (Ln+): интерстициальные ДК (iDC), клетки Лангерганса (Ln+Ep- САМ+), Ln+ иДК (CD11c+Ep−CAM+), CD103+ иДК (CD11c+) [32]. CD103+ DC могут также экспрессировать CD207 и являются основным мигрирующим подтипом, способным перекрестно представлять вирусные и собственные антигены, что имеет решающее значение для инициации ответов CD8+ T-клеток [33]. Плазмацитоидные ДК (B220+120G8+) также были обнаружены на подъязычной области слизистой оболочки [34].Примечательно, что CD11c-CD11b+ АПК (предположительно макрофаги) могут быть обнаружены в небольшом количестве в слизистой оболочке щеки, но преобладают в слизистой оболочке подъязычной области [34].

В слизистой оболочке полости рта человека клетки Лангерганса (Ln+CD1a+) представляют собой преобладающую популяцию АПК, но также были обнаружены миелоидные ДК [35]. Они конститутивно экспрессируют FcεRI и демонстрируют повышенные уровни ко-ингибирующих молекул (B7-h2 и B7-h4), но снижение экспрессии костимулирующих молекул CD86. Более того, оральные клетки Лангерганса экспрессируют МНС класса II и маркер созревания CD83.Все эти особенности способствуют индукции оральными клетками Лангерганса Т-регуляторных (Treg) клеток и секреции IL-10 и TGFβ, что объясняет их роль в качестве толерогенных клеток [35]. Оральные и эпидермальные клетки Лангерганса, которые постоянно подвергаются воздействию микробных стимулов, экспрессируют одинаковые уровни маркера созревания CD83, что указывает на состояние созревания, связанное с индукцией толерантности [35]. Анализ десны выявил Ln+DC в эпителии слизистой оболочки и CD209+ DC в собственной пластинке, которые считаются эквивалентом дермальных DC.В отличие от данных у мышей, плазмоцитоидные ДК, характеризующиеся CD123+, редко выявляются в здоровой слизистой оболочке полости рта человека, хотя их количество увеличивается при воспалении [36,37].

В десне в норме могут быть обнаружены Т-клетки, В-клетки и врожденные лимфоидные клетки (ВЛК) [38]. ILC, присутствующие в слизистой оболочке полости рта, могут способствовать поддержанию барьерной функции и защите от патогенных инфекций [39]. Однако гомеостатическая роль В-клеток и ILC в пероральном иммунном ответе на комменсалы и пищевые антигены до сих пор неясна.Напротив, многие исследования описывают присутствие и роль различных популяций Т-клеток. На слизистой оболочке десен мыши и человека были обнаружены резидентные Т-клетки памяти (в основном CD4+), секретирующие IL-17 клетки (как Th27, так и Т-клеточный рецептор (TCR) γδ Т-клетки) и резидентные регуляторные Т-клетки Foxp3+ (Tregs) [38]. ,40,41]. Оральные Т-клетки памяти обеспечивают защиту от патогенов, а Трег участвуют в оральной толерантности [1]. Что касается происхождения десневых Treg, некоторые исследования указывают на CCR4/CCL22-контролируемый транспорт Treg [42,43], а недавнее исследование показало, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC обладают необходимыми свойствами для индукции клеток Foxp3+ Treg [44].Они могли показать, что пероральные мышиные CD103-CD11b+ DC переносят сублингвальные антигены в подчелюстные лимфатические узлы и индуцируют антиген-специфические Treg-клетки.

3. Слизистая оболочка полости рта при пищевой аллергии

Было доказано, что взаимодействие между эпителиальными и иммунными клетками слизистой оболочки имеет решающее значение в возникновении и поддержании аллергического воспаления [5]. Таким образом, неповрежденный и полностью функциональный слизистый барьер считается решающим в поддержании гомеостаза слизистой оболочки, поскольку он защищает иммунную систему хозяина от воздействия аллергенных молекул и вредных триггеров окружающей среды [21].Слизистая оболочка полости рта является первой иммунной тканью, которая сталкивается с аллергенами при приеме пищи. Пероральное воздействие аллергенов является сложным с точки зрения иммунологических эффектов. В то относительно короткое время, что пищевые белки находятся во рту, они должны быть биодоступными. Следовательно, биодоступность аллергенов на этой стадии может быть определяющим фактором сенсибилизации [45]. Постоянное воздействие на слизистую оболочку полости рта триггеров окружающей среды (антигенов, аллергенов или контаминантов) вызывает процесс ремоделирования эпителиального барьера полости рта.Эта реконструкция сохраняется с течением времени. Таким образом, нарушенный барьер слизистой оболочки полости рта может облегчить доступ аллергена. Кроме того, поврежденный эпителий секретирует алармины IL-25, IL-33 и TSLP. Это запускает локальный воспалительный иммунный ответ, характеризующийся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов и большим количеством иммунных клеток, рекрутируемых на слизистую оболочку полости рта [5]. Хроническое воздействие аллергена и его доступ к иммунной системе, ассоциированной со слизистой оболочкой, вместе с устойчивым локальным воспалением отражаются системно, т.е.g., повышением уровня IL-33 в плазме [5,46]. Это приводит к положительной обратной связи, способствующей дальнейшему ремоделированию и воспалительным явлениям в протолерогенной среде.

Пищевая аллергия определяется как «неблагоприятное воздействие на здоровье, возникающее в результате специфического иммунного ответа, который воспроизводимо возникает при воздействии определенной пищи» [47], что вызывает растущую клиническую проблему. IgE-опосредованные реакции обычно возникают в течение двух часов (могут возникнуть даже через несколько минут) после приема пищи и поражают кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и реже сердечно-сосудистую систему.В наиболее тяжелых случаях анафилаксии вовлекаются многие системы органов, включая сердечно-сосудистый коллапс.

В настоящее время неясно, почему у некоторых людей развивается аллергическая сенсибилизация к пищевым продуктам, в то время как большинство людей иммунологически толерантны, но данные свидетельствуют о важности факторов окружающей среды. Было доказано, что повышенное воздействие биологических и химических загрязнителей воздуха, таких как протеазные ферменты, табак или твердые частицы (так называемые экспосомы), нарушает целостность эпителиального барьера, разрушая межклеточные соединения и вызывая высвобождение эпителиального алармина [48]. .Разрушение эпителия приводит к иммунным ответам Th3, ответственным за развитие аллергии [49,50,51]. Гипотеза «барьерной регуляции» [52] постулирует, что аллергическая сенсибилизация начинается с повреждения эпителиального барьера [48,53]. У людей с пищевой аллергией повышена проницаемость барьера [54,55,56]. Таким образом, нарушение барьера само по себе может привести к предрасположенности к атопии [57].

Кроме того, еще одним важным фактором пищевой аллергии является путь контакта. Пищевые аллергены, контактирующие неоральным путем, способствуют аллергической сенсибилизации.Фактически, эпидемиологические исследования на людях показывают, что неоральный контакт с пищевыми аллергенами коррелирует с риском развития у ребенка пищевой аллергии [58, 59, 60]. Кроме того, симптоматическая пищевая аллергия часто наблюдается при первом употреблении ребенком аллергенной пищи, что согласуется с предшествующим феноменом сенсибилизации неоральным путем [31]. Хотя появляется все больше доказательств того, что разрушенный и воспаленный кожный барьер является причиной развития пищевой сенсибилизации [61], результаты большого рандомизированного контролируемого исследования по профилактике пищевой аллергии были отрицательными [62].В исследовании BEEP (Усиление барьера для профилактики экземы) оценивалось, может ли применение масел на основе вазелина или увлажняющих средств с первых недель жизни предотвратить атопический дерматит и пищевую аллергию, и, напротив, было обнаружено увеличение частоты инфекций и тенденция к увеличению количества пищевых продуктов. аллергии в группе вмешательства [62,63], в соответствии с исследованием PreventADALL по атопическому дерматиту [63]. Роль эпикутанной сенсибилизации в развитии пищевой аллергии недавно была подробно рассмотрена [57].Что касается молекулярных механизмов, считается, что аллергическая сенсибилизация требует активности Т-клеток, которые экспрессируют цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13. Однако точная природа поддержки Т-клеток, необходимой для превращения аллерген-специфических В-клеток в IgE-продуцирующие плазматические клетки у человека, еще не описана. Точно так же неясно, в какой степени изменение класса IgE происходит в различных тканях организма. Кроме того, другие типы клеток, такие как тучные клетки, находящиеся в тканях, секретируют IL-4, IL-13 и другие цитокины, которые могут влиять на дифференцировку В-клеток [64].Высокие титры аллерген-специфических IgE-антител высокой аффинности часто выявляют у больных с симптоматической аллергией. Эти антитела связываются с FcεRI в тканевых тучных клетках и циркулирующих базофилах, где они участвуют в ранних или немедленных реакциях гиперчувствительности при взаимодействии с аллергенами. Также сообщалось, что аллерген-специфический IgE может способствовать патогенезу аллергии, облегчая презентацию антигена и распространение эпитопа посредством поглощения комплексов антиген-IgE низкоаффинным рецептором IgE, CD23, присутствующим на DC, B-лимфоцитах. и другие АПК [65,66,67,68].IgE также может способствовать транспорту антигена из просвета через рецепторы CD23 на поверхности эпителиальных клеток, как это было показано в кишечнике человека, в культурах респираторных эпителиальных клеток человека [69] и в мышиной модели аллергии [70]. ].

Доказано, что в случае сенсибилизации к профилину слизистая оболочка полости рта изменяется и связана с прогрессированием заболевания [71,72,73,74,75,76]. Профилин представляет собой пыльцевой аэроаллерген, который обычно играет ограниченную роль в качестве пищевого аллергена, поскольку он легко расщепляется протеазами и кислотными условиями.Тем не менее, он может повысить чувствительность некоторых людей с аллергией на пыльцу в районах с высоким уровнем воздействия аллергенов. В исследовании Rosace et al. [5], пациенты с аллергией на пыльцу трав из районов с чрезмерным воздействием в Испании подвергались пероральной провокации профилином. Наблюдаемые реакции варьировали от местных реакций, таких как синдром оральной аллергии (ОАС), ангионевротический отек и зуд в полости рта, до тяжелых системных реакций, таких как крапивница и астма. У пациентов с аллергией на профилин наблюдалось прогрессирующее ремоделирование слизистой оболочки полости рта, характеризующееся снижением экспрессии белков TJ (клаудин-1 и окклюдирующий) и AJ (E-кадгерин), что приводило к протеканию эпителиального барьера, усилению ангиогенеза и акантоза и повышенное отложение коллагена в собственной пластинке.Эти процессы ранее были связаны с ремоделированием слизистой оболочки [77,78,79] и сопоставимы с процессами, описанными у пациентов с другими воспалительными патологиями [80,81]. Кроме того, повышенная экспрессия IL-33 также наблюдалась у пациентов с тяжелой аллергией, т. е. у пациентов, перорально сенсибилизированных к профилину, с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе. Повреждение эпителия может быть связано с IL-33-зависимой популяцией ILC2, расположенной в эпителии слизистой оболочки [82,83,84].Поскольку профилин присутствует во всех овощах, он будет способствовать поддержанию воспалительной аллергической реакции, тем самым вызывая аллергические реакции на пищу [85]. Это говорит о том, что ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым процессом для приобретения тяжелого аллергического фенотипа у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином.

Кроме того, биодоступность аллергенов в ротовой полости может быть ключом к ремоделированию полости рта и аллергическим реакциям. Биодоступность аллергена может регулироваться составом, объемом и рН слюны [45].Коппельман и др. [45] исследовали высвобождение аллергенов арахиса из слегка обжаренной арахисовой муки в слюне в различных условиях. Аллергены Ara h3 и Ara h6, которые являются наиболее сильными аллергенами арахиса [86,87,88], быстро высвобождались из пищевого матрикса, в то время как Ara h2 и Ara h4 высвобождались плохо. Следовательно, Ara h3 и Ara h6 могут быть первыми аллергенами арахиса, которым люди подвергаются при употреблении слегка обжаренной арахисовой муки, и могут вызывать иммунные реакции в слизистой оболочке полости рта.Остается определить, относится ли это также к другим продуктам, содержащим арахис. Их раннее высвобождение дает им уникальную возможность взаимодействовать с иммунной системой слизистой оболочки полости рта, что в случае случайного проглатывания скрытых аллергенов арахиса может спровоцировать опасные для жизни анафилактические реакции у пациентов с аллергией на арахис [89,90,91]. .

4. Слизистая оболочка полости рта при других аллергиях и воспалительных патологиях

4.1. Слизистая оболочка полости рта при респираторных аллергиях, не связанных с пищевой аллергией

Как было описано ранее, у пациентов с аллергией на пыльцу трав, страдающих пищевой аллергией, опосредованной профилином, наблюдаются тяжелые реакции и ремоделирование слизистой оболочки полости рта [5].Однако мы наблюдали, что респираторная аллергия без сопутствующей пищевой аллергии может сама по себе вызывать разрушение эпителия полости рта. У пациентов с респираторной аллергией с тяжелыми аллергическими реакциями, такими как астма или крапивница, при отсутствии пищевой аллергии также наблюдалось разрушение эпителия ротовой полости и высокая степень фиброза собственной пластинки по сравнению со здоровым контролем. Это наблюдалось в двух когортах пациентов с респираторной аллергией либо на пыльцу оливы, либо на клеща домашней пыли (HDM). Это означает, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта происходит независимо от триггера аллергена [6].Однако, в отличие от пациентов с аллергией на профилин, у пациентов с аллергией на пыльцу оливы или HDM не было повышенного ангиогенеза или более высокого количества иммунных клеток, за исключением популяции Treg, которая была увеличена в собственной пластинке пациентов с аллергией на HDM. Более того, эозинофилы и нейтрофилы практически не присутствовали в слизистой оболочке полости рта ни у одного из испытуемых [6]. На основании этих результатов представляется, что структурные изменения слизистой оболочки полости рта происходят независимо от набора воспалительного инфильтрата, который предположительно направлен на слизистую оболочку дыхательных путей.Кроме того, у пациентов с респираторной аллергией наблюдались повышенные уровни IL-33 и IL-25 в плазме (неопубликованные данные). В условиях воспаления эпителиальные клетки могут высвобождать IL-33. Этот алармин разрушает эпителиальный барьер и активирует ILC2. Клетки ILC2 и Th3, а также цитокины типа 2 оказывают разрушающее действие на TJ и индуцируют продукцию IgE [46]. Основываясь на этих данных, мы предполагаем, что системные изменения могут отражать неплотный слизистый барьер, обнаруженный у пациентов в исследовании Sanchez-Solares et al. [6].Нарушение эпителиального барьера может быть причиной прогрессирования респираторной пищевой аллергии, когда аллерген вступает в непосредственный контакт со слизистой оболочкой полости рта [5]. На самом деле, многие пищевые аллергии (PR10, белки-переносчики липидов, профилины) были связаны с предшествующей респираторной сенсибилизацией [92].

4.2. Аллергии слизистой оболочки полости рта при контакте

Существует несколько оральных контактных патологий, которые нечасто встречаются на слизистой оболочке полости рта из-за ее относительной устойчивости к раздражающим или аллергенным агентам, но вызывают иммунные реакции с широкими симптомами.Среди них аллергический контактный стоматит вызывается оральными ароматизаторами, консервантами и стоматологическими материалами [93,94], что вызывает эритему, отек, эрозии и изъязвления всей слизистой оболочки полости рта. Точно так же аллергический контактный хейлит представляет собой поверхностное воспаление губы, которое обычно вызывается косметическими продуктами [93,95]. Географический язык или доброкачественный мигрирующий глоссит — это доброкачественное, обычно бессимптомное заболевание, которое проявляется в виде депапиллированных участков языка желтоватого или серовато-белого цвета [96].Аллергия была предложена в качестве основного этиологического фактора, а сульфат никеля является наиболее частым триггером гаптена [97]. Подобно никелю, титан (Ti) в виде микро- или наночастиц широко используется в зубных имплантатах, пищевых продуктах и ​​косметике [98,99]. Наночастицы Ti быстро взаимодействуют со слизистой оболочкой и могут влиять на физиологический гомеостаз буккальных и подъязычных клеток в полости рта [100, 101, 102]. Некоторые данные указывают на то, что воздействие Ti на клетки десны приводило к увеличению экспрессии Toll-подобного рецептора 4 и молекулы межклеточной адгезии 1 [103].Кроме того, сообщалось, что Ti активирует макрофаги [104, 105]. Контактные аллергены, такие как стоматологический материал или аллергенные пищевые продукты, были идентифицированы как триггеры синдрома жжения во рту (СЖР), сложного расстройства, характеризующегося ощущением жжения на слизистой оболочке полости рта без каких-либо видимых поражений. [93,106,107,108].

4.3. Слизистая оболочка полости рта при глютеновой болезни (CD)

Несмотря на то, что CD считается первичным желудочно-кишечным заболеванием, в настоящее время известно, что у него широко распространены системные проявления [109].Многие авторы описывают широкий спектр нарушений в полости рта больных БК, некоторые из них являются ключевыми в диагностике атипичных форм заболевания [110,111,112]. Как ранее было обнаружено у пациентов с аллергией, мы недавно наблюдали значительное снижение экспрессии оральных эпителиальных соединительных белков у пациентов с болезнью Крона даже после отказа от глютена в течение как минимум одного года. Это указывает на то, что целостность эпителиального барьера полости рта у этих пациентов также нарушена [7].Как наблюдалось при респираторной аллергии на оливковую пыльцу и HDM [6], слизистая оболочка полости рта у пациентов с болезнью Крона также была повреждена без основного рекрутирования иммунных клеток, что подтверждает гипотезу о системных медиаторах как триггерах повреждения слизистой оболочки. В этой связи уровни IL-33 в плазме были повышены при БК, иногда даже после безглютеновой диеты (БГД) [7, 109, 113, 114, 115]. Строгая адаптация к безглютеновой диете не всегда достигается, и системные уровни некоторых цитокинов, таких как ИЛ-2 и ИЛ-8, быстро и резко повышаются после воздействия глютена [116].Длительное системное воспаление может способствовать долгосрочным осложнениям при нелеченой БК [117].

В собственной пластинке мы наблюдали увеличение количества Treg даже после исключения глютена. Более того, количество Treg коррелирует с повреждением эпителия полости рта, снижением экспрессии e-кадгерина и уровнями мРНК амфирегулина из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC). Это наблюдалось во всех экспериментальных группах, что свидетельствует о том, что Treg могут быть задействованы для репарации повреждений эпителия, проявляя, таким образом, «ремонтный» фенотип [118].Основываясь на этих данных и учитывая толерогенный характер слизистой оболочки полости рта, мы постулируем, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта может быть полезным процессом для получения доступа к лежащей в основе иммунной системе. Таким образом, терапия целиакии может выиграть от разрушения эпителия и рекрутирования Treg для развития иммунотерапии целиакии (ИТ), так как аллергия выигрывает от сублингвальной ИТ (СЛИТ) [119].

4.4. Оральные проявления желудочно-кишечных заболеваний

Оральные поражения могут быть признаком воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).Они могут появиться до клинически очевидного начала абдоминального заболевания (5–10% пораженных пациентов), присутствовать во время патологического процесса или сохраняться даже после разрешения абдоминального заболевания [120, 121, 122]. В большинстве публикаций распространенность поражений полости рта при ВЗК оценивается от 20% до 50% [121, 123, 124]. Рецидивирующие глубокие гранулематозные афтозные язвы являются наиболее частым проявлением болезни Крона в полости рта [120, 125]. При язвенном колите (ЯК) поражение полости рта встречается реже; однако вегетирующий пиостоматит чаще возникает при ЯК, чем при болезни Крона [121, 125].

Также предполагалась двунаправленная причинно-следственная связь между ВЗК и поражениями полости рта, особенно с участием микробиоты [126,127]. Дисбиоз в микробиоте слизистой оболочки полости рта был описан у пациентов с ВЗК [128,129], в то время как патогенез в полости рта вызывает сдвиги как в ротовой, так и в кишечной микробиоте [126,130]. В связи с этим оральные микробы могут мигрировать в кишечник и обострять различные желудочно-кишечные заболевания [130].

Макроскопические изменения и гистопатологические поражения слизистой оболочки полости рта подробно описаны при многих системных заболеваниях [131, 132, 133].Однако повреждение, вызванное системными заболеваниями стабильности и целостности слизистой оболочки полости рта в целом, остается в значительной степени неизученным. Молекулярные и клеточные проявления в гистологии общей слизистой оболочки полости рта могут быть полезны для диагностики оральных проявлений системных заболеваний.

4.5. Оральные проявления при аутоиммунитете

Многие аутоиммунные дерматозы оказывают прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта [131, 134]. Вкратце, аутоиммунные заболевания кожи в полости рта влияют на межклеточную адгезию, вызывая внутриэпителиальные пузыри, аутоантитела или инфильтрационные лимфоциты, вызывающие потерю межклеточной адгезии или воспаление интерфейса [131].Дерматозы, традиционно связанные с оральными проявлениями, включают, среди прочего, пузырчатку, красный плоский лишай, пемфигоид и географический язык [131, 132].

Повреждение кожи также является типичным признаком красной волчанки; дисковидные поражения полости рта являются одним из наиболее распространенных проявлений этого заболевания [135, 136, 137].

Установлена ​​прочная связь между заболеваниями пародонта (БП) и ревматоидным артритом (РА) [138], псориазом [139] или сахарным диабетом [135]; несколько исследований также свидетельствуют об улучшении системного состояния после пародонтологического лечения [140, 141, 142].Предполагается двунаправленная причинно-следственная связь между болезнью Паркинсона и системным аутоиммунитетом [139, 143, 144, 145]. С одной стороны, патогенез и прогрессирование БП и аутоиммунных заболеваний имеют общие цитокины и иммунологические факторы [139, 143, 146]; таким образом, повышенный уровень этих цитокинов из-за аутоиммунитета может привести к пародонтиту и наоборот. С другой стороны, БП может оказывать инициирующее действие на аутоиммунное заболевание, т. е. выбранные триггеры окружающей среды, которые приводят к локальному воспалению слизистой оболочки полости рта [136, 144, 147], вызывают генерацию неоантигенов и, у генетически предрасположенных субъектов, последующую продукцию местных антигенов. аутоантитела [147].Среди триггеров окружающей среды предполагается роль бактерий в патогенезе [143, 147, 148]. Фактически было показано, что Porphyromonas gingivalis , бактерия, связанная с болезнью Паркинсона, способствует ответу Th27 [149].

4.6. Слизистая оболочка полости рта и системные заболевания

Связь между системными заболеваниями и проявлениями в полости рта была тщательно исследована [135,136,150,151]. Интерес к связи между состоянием полости рта и общим здоровьем проявляется не только в эпидемиологических исследованиях, но и в возможностях слизистой оболочки полости рта и слюны для диагностики системных заболеваний [152,153].Широкий спектр системных заболеваний оказывает прямое воздействие на слизистую оболочку полости рта, в том числе вирусные инфекции, дерматозы, гематологические нарушения, эндокринные заболевания, желудочно-кишечные заболевания, злокачественные новообразования и аутоиммунные заболевания [123, 131, 136, 154, 155, 156]. Изъязвления, белые пятна, отеки, изменения пигментации или воспаление пародонта являются основными поражениями, обнаруживаемыми на слизистой оболочке полости рта у пациентов с системными заболеваниями [135, 139, 143, 154]. Хотя связь очевидна, для многих заболеваний четко не установлено, являются ли изменения слизистой оболочки полости рта исключительно клиническим проявлением системного заболевания или они активно способствуют его развитию [144, 147, 156, 157].Поскольку полость рта диагностически доступна, ее изменения могут быть первым признаком системного заболевания и позволяют провести раннюю диагностику [120,136,137].

5. Возможности характеристики слизистой оболочки полости рта в диагностике и лечении

5.1. Research Approaches

Использование моделей клеточных культур слизистой оболочки полости рта помогает охарактеризовать ее барьерные свойства и возможности ее применения во многих областях. Было разработано огромное количество моделей клеточных культур для имитации определенных частей слизистого барьера полости рта, но не было установлено окончательного стандарта ни для полости рта, ни для эпителия слюнных желез, поскольку эпителий полости рта (буккальный, десневой) , так далее.), а также из различных слюнных желез (поднижнечелюстной, околоушной и подъязычной) представляют региональные вариации [158]. Таким образом, первичные или иммортализованные кератиноциты и клеточные линии опухолевых клеток различных областей эпителия слизистой оболочки полости рта были созданы в виде монослоев, мультислоев или 3D-культур [158]. Функциональность барьера in vitro можно определить путем измерения трансэпителиального электрического сопротивления (TEER) клеточных слоев, выращенных на трансвелловых мембранах, или с помощью маркерных молекул в анализах парацеллюлярного транспорта.Высокие значения TEER отражают интактный эпителиальный барьер, т. е. сопротивление слоя эпителиальных клеток, позволяющее ионам мигрировать через него, является высоким. Снижение значений TEER связано с более негерметичным эпителиальным слоем, что связано с изменением экспрессии и/или локализации соединительных белков. На измерения TEER влияют несколько параметров, таких как температура, размер ячейки, размер пор мембраны и среда для выращивания клеток. Более подробную информацию о методах измерения TEER можно найти в недавнем обзоре Шринивасана и соавт.[159]. Что касается анализов парацеллюлярного транспорта, для оценки целостности эпителиального барьера используются молекулы с флуоресцентной или радиоактивной меткой [158]. Кроме того, гистологический анализ можно использовать для визуализации структуры эпителия и локализации соединительных белков с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) или иммунофлуоресцентной микроскопии. Эти методы визуализации поддерживают функциональные анализы [158].

Однако функциональность барьера слизистой оболочки полости рта регулируется микроокружением и изменяется при заболеваниях.Следовательно, будущие экспериментальные установки и проверки модели должны будут учитывать микроокружение и его влияние на барьерные свойства [160]. Одним из основных факторов, влияющих на микросреду полости рта, является слюна, которая, среди прочих молекул, содержит ферменты и муцины. Эти белки образуют бесклеточный барьер, который следует включать в оральные клеточные культуры in vitro [161, 162]. Была разработана усовершенствованная модель in vitro, включающая слизь [163]. Однако при сравнении этой модели с нормальными кератиноцитами ротовой полости были обнаружены различия в гистологии, а также в парацеллюлярном транспорте [164].Это подчеркивает сложность слизистой оболочки полости рта, которую нельзя воспроизвести с помощью культур отдельных клеток in vitro. Поэтому 3D-модели, включающие слои стратифицированных эпителиальных клеток, фибробласты и эндотелиальные клетки, были разработаны и рассмотрены в другом месте [165, 166, 167].

5.2. Диагностика

В недавно проведенном систематическом обзоре оценивалась способность биомаркеров слизистых оболочек выявлять пациентов с пищевой аллергией [168]. Двадцать два исследования соответствовали критериям приемлемости для включения в систематический обзор; из них только в двух исследованиях анализировались образцы слюны с упором на определение метаболитов и sIgA в качестве биомаркеров аллергии на арахис и молоко/яйцо соответственно [169,170].Однако Томичич и соавт. [170] не смогли найти различий в уровне sIgA в слюне между 4-летними детьми, толерантными и нетолерантными к употреблению яиц и молока. Что касается исследования Peeters et al. [169], авторы описывают различия в массе метаболитов слюны до и после приема арахиса как у людей с аллергией на арахис, так и у людей, переносящих арахис. К сожалению, они не идентифицировали ни один из этих измененных метаболитов. Таким образом, слюнные биомаркеры с хорошей диагностической ценностью для пищевой аллергии все еще отсутствуют.До сих пор образцы кишечника/фекалий предпочитались слюне. Однако пищевая аллергия является системным заболеванием, поскольку она связана с нарушением регуляции иммунной системы слизистых оболочек (например, с нарушением оральной толерантности). Следовательно, теоретически идентификация биомаркеров может быть выполнена на образцах слюны, поскольку анализ слюны является безопасным, неинвазивным и недорогим методом диагностики [171]. Некоторые многообещающие кандидаты в биомаркеры включают цитокины слюны, такие как ИЛ-2 и ИЛ-6, уровень которых значительно повышается при синдроме Шегрена, аутоиммунном заболевании [172].

В другом исследовании изучались профили белков слюны в поисках биомаркеров заболеваний полости рта, таких как невылеченный кариес, тяжелые заболевания пародонта и адентия [173]. Слюна представляет собой окно возможностей для современной медицины [174], поскольку некоторые чувствительные аналитические методы, такие как масс-спектрометрия (МС), полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), микрочипы или магнитно-резонансная спектроскопия (МРС), среди прочего, позволяют обнаруживать и количественно определять многие биомаркеры.В последние десятилетия расширились исследования, связанные со слюной, и появились новые соответствующие концепции, такие как диагностика по месту оказания медицинской помощи (POC) [175]. В настоящее время известно пять «омиков» биомаркеров слюны (протеом, транскриптом, микроРНК (миРНК), метаболом и микробиом) [176]. В области саливаномики новой вехой стало открытие внеклеточных везикул. Эти везикулы содержат генетический материал и белки и играют ключевую роль в модуляции иммунной системы и воспалении [177].Слюна является отличным источником полезных биомаркеров для диагностики и прогнозирования заболеваний.

Информации об особенностях барьера слизистой оболочки полости рта как диагностического инструмента гораздо меньше. Однако скудные данные обнадеживают. В связи с этим Розаче и соавт. [5] предположили новую роль барьера слизистой оболочки полости рта в прогрессировании респираторных аллергических реакций на пищевые у пациентов с пищевой аллергией, опосредованной профилином. В этом случае ремоделирование эпителия полости рта может быть ключевым фактором в приобретении тяжелого аллергического фенотипа.Доступность образцов слизистой оболочки полости рта может облегчить диагностику и помочь нам понять прогрессирование заболевания при сложных аллергических синдромах, таких как связанные с патогенезом (PR) белки группы 10 или пищевая аллергия, опосредованная белками-переносчиками липидов (LTP). Это проложит путь к разработке новых стратегий профилактики пищевой аллергии.

Аналогичным образом биопсия слизистой оболочки полости рта может быть полезна при диагностике желудочно-кишечных заболеваний, таких как БК. Санчес-Соларес и др. [7] описали, что барьер слизистой оболочки полости рта у пациентов с болезнью Крона нарушен, даже если они придерживаются безглютеновой диеты.Соответственно, ранее сообщалось о повреждении слизистой оболочки полости рта у пациентов, получавших лечение безглютеновой диетой [178, 179]. Было высказано предположение, что ремоделирование слизистой оболочки полости рта, наблюдаемое у пролеченных пациентов с болезнью Крона, является результатом не плохой приверженности к безглютеновой диете, а скорее результатом хронической иммунной стимуляции, которая вызывает отсроченный иммунный ответ с образованием Т-клеток памяти [179]. В некоторых случаях БК проявляется внекишечными проявлениями в полости рта, такими как афтозные язвы, даже после исключения глютена. Основываясь на этих наблюдениях, причиной этих проявлений может быть нарушение эпителиального барьера [180].Таким образом, характеристика барьера слизистой оболочки полости рта может иметь решающее значение для разработки новых пероральных биомаркеров и иммунных методов лечения целиакии.

Чувствительность к глютену без целиакии (NCGS) недавно была идентифицирована как новое клиническое состояние, отличное от CD, распространенность которого может быть выше [181,182,183]. В NCGS отсутствуют специфические диагностические маркеры. Гены HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 присутствуют только у 50% пациентов с NCGS, и гистологический анализ обычно не показывает специфических изменений для БК [184].Эти пациенты могут жаловаться на БК-подобные симптомы, включая рецидивирующие язвы в полости рта, исчезающие после безглютеновой диеты [185]. Недавние исследования представили новую концепцию, согласно которой неблагоприятные эффекты воздействия пищевых антигенов могут быть определены как аллергический контактный мукозит (АКМ) на основе специфического теста на слизистую оболочку полости рта (OMPT) [186, 187, 188]. Пикарелли и др. [189] оценивали местные и общие реакции, вызванные прямым контактом с глютеном. Глютеновая OMPT (GOMPT) показала положительные результаты у 75% пациентов с NCGS и ни у одного из здоровых людей, что оказалось многообещающим инструментом для диагностики NCGS.Однако GOMPT также показал положительные результаты у 25% пролеченных пациентов с болезнью Крона. Остается неясным, существуют ли общие иммунопатогенные механизмы среди глютензависимых заболеваний.

5.3. Лечение

5.3.1. Микронутриенты

Было доказано, что некоторые микроэлементы и нутрицевтики способны вызывать структурные изменения в эпителиальных комплексах TJ, что приводит к снижению проницаемости через множество различных эпителиальных барьеров in vitro или в экспериментальных моделях [190,191,192,193,194,195,196,197,198,199].Эти соединения варьируются от пищевых компонентов, таких как процианидины виноградных косточек, до конечных продуктов метаболизма микробиома желудочно-кишечного тракта, таких как бутират [200, 201]. Рыбаковский и др. [202] обнаружили, что цинк, кверцетин, ретиноевая кислота (RA) и производное босвеллиевой кислоты, AKBA (3-O-ацетил-11-кето-β-босвеллиевая кислота), также способны индуцировать композиционные изменения в ротовых эпителиальных TJ. Было обнаружено, что ретиноевая кислота усиливает экспрессию белков TJ клаудина-4 и окклюдина в деснах [203].Основываясь на этих исследованиях, пероральная профилактика на основе микронутриентов может улучшить барьерную функцию эпителия полости рта в целом и/или уменьшить индуцированную негерметичность, вызванную различными заболеваниями. Вопрос о том, будет ли воздействие этих питательных микроэлементов с пищей достаточным для того, чтобы вызвать существенные изменения эпителиального барьера полости рта, или же потребуется их добавление в больших количествах, является вопросом будущих исследований.

Что касается пищевой аллергии, исследование показало, что байкалеин (5,6,7-тригидроксифлавон), флавоноид из Scutellaria baicalensis , который используется в восточной фитотерапии, усиливает барьерную функцию кишечника посредством регуляции TJ у мышей. модель пищевой аллергии.Более того, обработка байкалеином индуцировала дифференцировку Treg через арилуглеводородные рецепторы (AhR). Следовательно, байкалеин можно использовать в качестве эффективного иммунорегулятора для лечения пищевой аллергии [204]. В другом исследовании изучалось использование галектина-1 на мышиной модели аллергии на арахис. В этой модели мыши были сенсибилизированы к экстрактам арахиса (PE) через слизистую оболочку щеки с галектином-1 или без него. Авторы обнаружили, что патогенез синдрома орально-кишечной аллергии (OIAS) ингибируется галектином-1 путем подавления микроРНК (миРНК)-98 и реверсирования экспрессии IL-10 в CD14+ клетках кишечника [205].

В связи с этим исследование Antunes et al. [206] обнаружили, что пероральный прием капсаицина снижает инфильтрацию макрофагов и выработку IL-33 в проксимальном отделе тощей кишки у мышиной модели аллергии на OVA. В исследовании Yoshimoto et al. [207] исследовали влияние патогистологических изменений эпителия полости рта на боль, используя образцы слизистой оболочки губ у пациентов с подозрением на синдром Шегрена (СС), поскольку они часто испытывают боль и дискомфорт. Разрушенный эпителий содержал большое количество инфильтрирующих макрофагов и ремоделированных молекул клеточной адгезии, таких как филаментозный актин, E-кадгерин или β-катенин.Эти результаты были бы очень полезны для лечения рецидивирующей или хронической боли в полости рта, поскольку, по мнению авторов, макрофаги могут играть активную роль в дегенеративных процессах как с патологическими, так и с репаративными свойствами. Таким образом, уменьшение инфильтрации макрофагов может помочь облегчить боль. В любом случае необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать роль эпителиальных макрофагов.

5.3.2. Пероральная иммунотерапия или десенсибилизация

Имеется большой опыт использования слизистой оболочки полости рта в качестве места доставки лекарств.От аттенуированных вирусных вакцин [208] до небольших молекул слизистая оболочка полости рта обладает уникальными свойствами, которые дают значительные преимущества по сравнению с желудочным путем. Лекарства в целом быстрее всасываются и попадают непосредственно в кровоток, минуя печень; таким образом, избегая печеночного клиренса [209]. Удобство пероральной формы привело к значительным усилиям по разработке пероральных вакцин [210, 211, 212, 213]; однако введение обычных вакцин через слизистую оболочку полости рта обычно не рассматривается из-за ограниченной доступности и низкого иммуногенного потенциала.

В последние десятилетия 20-го века к исследовательским клиническим испытаниям сублингвального способа иммунотерапии аллергенами был применен совершенно иной подход. Среди тканей и органов, первоначально подвергшихся воздействию аллергенов, таких как нос, легкие и кожа, аллергическая воспалительная реакция распространяется на отдаленные участки, что в конечном итоге приводит к системному заболеванию. Напротив, слизистая оболочка полости рта является толерогенным участком в отношении иммунологического ответа на аллергены. Слизистая оболочка полости рта характеризуется обилием клеток DC и Tregs.При этом присутствие эффекторных воспалительных клеток, а именно тучных клеток и эозинофилов, в слизистой оболочке полости рта незначительно. Этим объясняется хорошая безопасность сублингвального введения иммунотерапии аллергенами [214, 215]. Растущие данные об эффективности и лучшем профиле безопасности [216] впервые привели к обширным программам разработки продуктов для сублингвальных вакцин, которые представляют собой первые продукты для иммунотерапии аллергенов, зарегистрированные во всем мире. Среди них GRAZAX имеет целую серию краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных клинических испытаний, которые позволяют понять основные иммунологические механизмы и их связь с клиническими эффектами [217].В отличие от обычных вакцин иммунотерапия аллергенами (АИТ) направлена ​​на регуляцию уже установленного иммунологического ответа, в основном за счет десенсибилизации эффекторных клеток, а также индукции регуляторных ответов. В этом смысле слизистая оболочка полости рта представляет собой иммунно-привилегированное место из-за ее толерогенной природы.

Первые клинические преимущества АИТ обусловлены десенсибилизацией эффекторных клеток. Одновременно инициируется регуляторный ответ, выявляемый по изменению функциональности дендритных клеток [218].Десенсибилизация обеспечивает клиническую пользу в течение первых двух лет АИТ. Во время этой фазы регуляторный ответ продолжается как прогрессия, которая закрепляется только на третьем году лечения [119, 219, 220]. Ключевым вопросом об этих механизмах является их потенциальная взаимозависимость. Тучные клетки являются сильными продуцентами медиаторов воспаления; таким образом, их десенсибилизация на ранней стадии лечения может иметь важное значение для контроля воспаления и начала более позднего регуляторного ответа.Этот факт может иметь решающее значение для потенциальной применимости этого подхода при аутоиммунных заболеваниях, где не используется десенсибилизация. В последние годы многочисленные испытания АИТ, которые были сосредоточены только на регуляции Т-лимфоцитов, пока не увенчались успехом, но все они проводились в течение менее двух лет, что недостаточно для консолидации регуляции Т-клеток [220].

Исследовательские испытания СЛИТ проводились в основном на двух моделях пищевой аллергии. Первые были сосредоточены на аллергии на LTP [221, 222, 223, 224].Накопленные данные подтверждают явное клиническое преимущество. Примерно 90% пациентов, страдающих анафилактическими реакциями, вызванными персиком, переносили полный фрукт (3 мг аллергена) после введения 10 мкг Pru p 3 в течение одного года. Точно так же Fleischer et al. [225] сообщили о значительном влиянии СЛИТ на аллергию на арахис. После трехлетнего наблюдения [226] эффект сохранялся, но был умеренным. Потребуются дополнительные исследования, чтобы понять и оценить потенциальную роль АИТ в развитии пищевой аллергии.Имея доступные данные, мы можем сделать вывод, что порог тяжелых реакций может повышаться при отличной переносимости. Это лечение, по крайней мере, сведет к минимуму риск возникновения опасных для жизни реакций при нерекламируемом воздействии.

Также необходимо понимать взаимодействие антигена с иммунологической системой во время СЛИТ. Поскольку в ротовой полости есть специализированные иммунологические органы [227], такие как язычная миндалина, являющаяся частью кольца Вальдейера, это может иметь значение для индукции регуляторного ответа [228, 229].Несколько исследований показали, что местное нанесение гаптена на слизистую оболочку щек вызывает как миграцию ДК, так и гаптен-специфический Т-клеточный ответ. Оральные лимфоидные очаги могут действовать как участки, в которых зрелые В-клетки, подвергшиеся воздействию антигена, взаимодействуют с Т-клетками, способствуя экспансии Treg-клеток в условиях толерантности, вызванной аппликацией аллергена через слизистую оболочку полости рта. Фактически, SLIT приводит к толерантности к аллергенам, возможно, за счет перенаправления аллерген-специфических клеток Th3 на клетки Th2 и образования периферических Treg-клеток [41].Напротив, у детей с аллергией на арахис или яйца наблюдалось снижение процентного содержания Treg-клеток после воздействия аллергена [230]. Как обсуждалось Satitsuksanoa et al. [230], пероральная иммунотерапия, единственная известная терапия пищевой аллергии, увеличивает функцию Treg-клеток, гипометилирование гена FOXP3 и количество FOXP3-позитивных клеток.

Как описано ранее, слизистая оболочка полости рта претерпевает прогрессирующие структурные изменения и увеличение воспалительных инфильтратов при пищевой аллергии, связанной с прогрессированием респираторной аллергии [5], или у пациентов с тяжелой респираторной аллергией, но при отсутствии пищевой аллергии [6].Более того, в первый месяц АИТ было описано сильное увеличение как sIgE, так и IL4-секретирующих клеток [219]. Следовательно, нарушение барьера слизистой оболочки полости рта, связанное с аллергическим воспалением, может иметь решающее значение для эффекта SLIT [6, 202]. В частности, для десенсибилизации эффекторных клеток, которая, как было доказано, зависит от дозы, это нарушение барьера и связанный с ним доступ к эффекторным клеткам могут потребоваться. На самом деле, анализируя эффект АИТ у почти 2000 пациентов, получавших траву, СЛИТ [231] у пациентов с низким уровнем sIgE (нижний терцил) к основным аллергенам травы не показал клинической пользы в первый год лечения, что позволяет предположить что десенситизации эффекторных клеток не произошло.

Недавние накопленные данные свидетельствуют о том, что возможная «ось рот-кишка» может существовать в патогенезе желудочно-кишечных заболеваний [130], и поэтому изменения слизистой оболочки полости рта, связанные с воспалительными заболеваниями, могут служить моделью для понимания глобального нарушения барьера, которое может быть в генезе пищевой аллергической сенсибилизации, целиакии и т. д. Нам также необходимо понять, как системные воспалительные факторы могут влиять на целостность эпителия полости рта, и дополнительно исследовать общие метаболические и транскриптомные отпечатки пальцев, которые могут быть полезны для идентификации новых терапевтических мишеней. для предупреждения развития аллергии [6].

Слизистая оболочка полости рта сильно обогащена CD4+ Т-клетками, что контрастирует со слизистой оболочкой кишечника, содержащей CD8αα+ Т-клетки и CD103+CD69+ резидентные в тканях CD8+ Т-клетки памяти [232]. Это важно для разработки стратегий толеризации при БК. В исследовании Sanchez-Solares et al. [7], не было обнаружено существенных различий в популяциях клеток CD4+, CD8+ или CD3+ между пациентами с болезнью Крона и здоровыми субъектами. Однако Барделлини и соавт. [178] описали увеличение количества CD3+ в стромальных сосочках, которое было снижено при GFD.Тем не менее, мы заметили, что относительное количество эпителиальных лимфоцитов уменьшается после отказа от глютена. Более того, в подавляющем большинстве интраэпителиальных лимфоцитов полости рта (IEL) отсутствует экспрессия γδ-T-клеточного рецептора. Это также наблюдали Lähteenoja et al. [179], которые предположили, что NK-клетки в основном ответственны за рекрутирование лимфоцитов; таким образом, NK-клетки также могут быть вовлечены в процесс ремоделирования слизистой оболочки полости рта. Наоборот, клетки γδ+ были обнаружены в деснах у мышиной модели периодонтита [233].Кроме того, они производили амфирегулин, гарантирующий гомеостаз слизистой оболочки полости рта. В нашем исследовании популяция Treg была значительно увеличена в слизистой оболочке полости рта у пациентов с болезнью Крона [7]. Более того, количество Treg обратно коррелировало с экспрессией E-кадгерина и прямо коррелировало с экспрессией периферического амфирегулина. Следовательно, мы предполагаем, что Treg были задействованы для предотвращения дальнейшего повреждения эпителия и поддержания целостности барьера, как сообщалось ранее [6, 234]. Однако еще предстоит определить, имеют ли эти Treg нарушенную супрессивную функцию, как описано ранее [235, 236].В этом смысле ранее сообщалось, что амфирегулин проявляет свойства репарации/ремоделирования при острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) [237] или детском вирусном бронхиолите [238], сдерживающем хроническое воспаление [239]. Таким образом, анализ амфирегулина и Treg в слизистой оболочке полости рта может потенциально использоваться в качестве мишеней для пероральной толерантности.

6. Выводы

Слизистая оболочка полости рта является иммунокомпетентным участком, который постоянно подвергается воздействию пищевых продуктов; следовательно, его основная роль — толерогенность.Однако нарушение целостности слизистой оболочки полости рта из-за воспаления вызывает дальнейшее воспаление и, в конечном итоге, иммунные системные реакции. Характеристика его гистологической структуры и иммунологических особенностей позволяет оценить его роль в возникновении, прогрессировании и конечном исходе различных воспалительных заболеваний, как это было рассмотрено здесь. Изучение слизистой оболочки полости рта не только полезно для выявления иммунных заболеваний, но также важно для понимания эффективности лечения, например, СЛИТ при аллергических заболеваниях, и для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий.

Несмотря на увеличение знаний о слизистой оболочке полости рта, полученных в последнее время, по-прежнему отсутствует описание механизмов, лежащих в основе местного иммунного ответа, происходящего в слизистой оболочке полости рта. Более того, очень важно понять, как локальные иммунные реакции, связанные со слизистой оболочкой, связаны с системными иммунными исходами. Следовательно, более глубокий анализ этих процессов может улучшить лечение и разработку более точных и менее инвазивных диагностических стратегий, а также способствовать развитию новых терапевтических подходов, нацеленных на слизистую оболочку полости рта.

IJCDS_08_RA.indd

%PDF-1.4 % 1 0 объект > эндообъект 5 0 объект > эндообъект 2 0 объект > поток Acrobat Distiller 7.0 (Windows)Adobe InDesign CS6 (Windows)2016-07-11T15:54:50+05:302016-07-11T15:54:50+05:30application/pdf

  • IJCDS_08_RA.indd
  • администратор
  • uuid:bf94437e-6e0d-4ec8-9265-8de352a1743euuid:f2d5e802-d3d7-4e29-8ede-09a08ffc97a3 конечный поток эндообъект 3 0 объект > эндообъект 4 0 объект > эндообъект 6 0 объект > эндообъект 7 0 объект > эндообъект 8 0 объект > эндообъект 9 0 объект > эндообъект 10 0 объект > эндообъект 11 0 объект > эндообъект 12 0 объект > эндообъект 13 0 объект > эндообъект 14 0 объект > поток HWے۸ʣO)2%qڪ;Nqy`2Z{`-9 @er ͋7k8[ϲ a!»ȅ`Y$([ֳ>ge}ay7~»29_ :,!OO \+>}αlzoͰvi|N{uyz/rӍ»Z?Oq˷

    Выявление оральных симптомов, связанных с атопическим дерматитом у подростков: результаты национального репрезентативного исследования Кореи, 2009–2017 гг.

    В этом исследовании мы обнаружили, что наличие оральных симптомов было связано с повышенным риском диагностированного врачом текущего AD у корейских подростков в возрасте 12–18 лет.Оральные симптомы в опроснике включали повышенную чувствительность зубов, зубную боль, кровоточивость десен и неприятный запах изо рта, что может указывать на сломанные зубы или износ зубной эмали, кариес, гингивит или пародонтит, а также сухость во рту или заболевание десен соответственно. При анализе каждого орального симптома все четыре оральных симптома также были в значительной степени связаны с текущим атопическим дерматитом (рис. 2). Дальнейший анализ показал, что ОШ для наличия двух или более аллергических заболеваний, таких как БА + АР, БА + астма и БА + АР + астма, были выше, чем у пациентов только с БА у участников с оральными симптомами.При сравнении возрастной группы 12–14 лет и возрастной группы 15–17 лет ОШ для атопического дерматита и/или других аллергических заболеваний были выше в возрастной группе 12–14 лет, что показало более низкую распространенность оральных симптомов, чем в возрастной группе 15–17 лет. Существенной разницы в распространенности БА между возрастными подгруппами не было, поэтому причина этой возрастной разницы неясна.

    Рисунок 2

    Схематическая диаграмма симптомов полости рта, о которых сообщают сами пациенты, и каждого соответствующего состояния полости рта. Мы сделали вывод о соответствующих оральных заболеваниях из каждого вопроса опроса, и каждое значение ОШ текущего диагноза БА было значительно выше для всех четырех оральных симптомов. * С поправкой на возраст, пол, регион проживания, доход семьи, курение, стресс, ежедневную частоту чистки зубов, опыт удаления зубного камня, потребление газированных напитков и закусок. P < 0,001. Сокращения: AD, атопический дерматит; ИЛИ, отношение шансов.

    Предыдущие исследования оральных проявлений при БА, большинство из которых были поперечными исследованиями, показали, что следующие оральные проявления могут быть связаны с БА: повышенная восприимчивость к кариесогенной активности, одонтогенная очаговая инфекция и реактивация вируса простого герпеса ( ВПГ) 1 типа с последующим выходом в полость рта 16,17,18,19 .Согласно исследованию, основанному на национальном опросе, в котором приняли участие 91 642 ребенка в возрасте 0–17 лет в Соединенных Штатах, экзема была связана с зубной болью ( P  < 0,0001), сломанными зубами ( P  = 0,01) и кровоточивостью десен ( P  < 0,0001), но не с кариесом 20 . Это исследование отличалось от нашего исследования пунктами анкеты, в том числе непосредственно наличием кариеса и сломанных зубов.

    Исследование 21 792 японских детей в возрасте от 6 до 15 лет не выявило значимой связи между кариесом зубов и аллергическими заболеваниями, такими как AD, AR и астма 21 .В этом исследовании кариес определялся как наличие одного или нескольких разрушенных или запломбированных зубов при осмотре полости рта 21 . Различные результаты нашего исследования могут быть связаны с объективными данными о полости рта, которые являются более строгими результатами, чем субъективные симптомы со стороны полости рта. Тем не менее, когортное исследование GUSTO, которое также включало осмотр полости рта, показало, что риск кариеса в раннем детстве (ECC), хронического инфекционного заболевания полости рта, опосредованного питанием, в возрасте 2 или 3 лет, был связан с развитием атопического дерматита в течение первый год рождения 22 .Это когортное исследование предполагает наличие общих патологических механизмов между AD и ECC, которые представляют собой эктодермальные дефекты во время развития тканей 22 . АД с положительными результатами кожного прик-теста (КПТ) показал более высокое значение OR, чем общее зарегистрированное АД или БА с отрицательными результатами КПТ, что может исключить простую сыпь или другое состояние кожи, отличное от истинного АД, путем объединения результатов КПТ 22 . Поскольку в нашем исследовании изучались только заболевания, о которых сообщали сами пациенты, существует вероятность того, что могут быть включены состояния кожи, отличные от АД, что приводит к более низким значениям ОШ для АД, чем в исследовании GUSTO, в котором значение ОШ составляет до 3 при АД с положительным КПТ.

    Кроме того, согласно исследованию с использованием Национальной базы данных медицинского страхования Тайваня, распространенность АР, но не астмы, была связана с заболеваниями полости рта, такими как кариес, пародонтит и гингивит в начале 20-х годов 23 . Точно так же тайваньские дети в возрасте 1–9 лет показали положительную связь между частотой посещения клиники по поводу кариеса и АР, но не астмы 24 . В тайваньских исследованиях АР и астма анализировались путем включения друг друга в модель адаптации, в то время как в нашем исследовании анализ проводился по категориям как АР, АР + астма и т. д.Хотя предыдущие исследования и наше исследование показали некоторые противоречивые результаты, оральные симптомы и атопический дерматит, по-видимому, связаны у детей и подростков. Несоответствия могут быть связаны с разницей в дизайне исследования, включенным в исследование контингентом (возраст и раса), а также определением и определением каждого состояния зубов (разные анкеты или наличие устного осмотра).

    Барьерная дисфункция может способствовать повышенной восприимчивости к микробным инфекциям как кожи, так и полости рта.В связи с этим существует несколько возможных объяснений взаимосвязи БА и оральных симптомов. Пациенты с AD восприимчивы к кожным инфекциям и колонизации, особенно Staphylococcus aureus и HSV 25 . Такая уязвимость пациентов с АД к инфекциям основана на дисфункции кожного барьера, вызванной дефектами структурных белков, таких как FLG, и нарушениями регуляции иммунной системы, включая снижение уровня антимикробных пептидов, что также может привести к восприимчивости к инфекциям полости рта 1,25 .Точно так же патомеханизм ECC также включает некоторые структурные дефекты на стадиях формирования зубов, вызванные генетической мутацией, что приводит к повышенной восприимчивости к кариесу зубов 26 . Например, ген дистального гомеобокса (Dlx-3) важен как для формирования эмали, так и для эпидермальной дифференцировки, а также для некоторых полиморфизмов генов, таких как маннозо-связывающий лектин 2 (MBL2) и толл-подобный рецептор 2 (TLR2), связаны как с ECC, так и с AD 22,27 . Кроме того, FLG, ключевой структурный белок, участвующий в барьерной функции, экспрессируется не только в эпидермисе, но и в слизистой оболочке полости рта человека 15 , что может вызывать больше инфекций в полости рта.Следовательно, повышенная восприимчивость к инфекциям, вызванным дефектами структурных генов, может быть одним из механизмов, лежащих в основе связи между симптомами полости рта, такими как кариес и атопический дерматит.

    Пародонтит также является инфекционным заболеванием, в основном вызываемым Porphyromonas gingivalis , Treponema denticola и Actinobacillus actinomycetemcomitans 28,29 . В организме человека вторая по численности микробиота обитает в ротовой полости, и при дисбактериозе ротовой микробиоты размножение вышеописанных анаэробных грамотрицательных бактерий запускает иммунный ответ хозяина, вызывая хроническое воспаление и деструкцию тканей пародонта. 30,31 .Заболевания пародонта включают гингивит, который чаще встречается у детей, и пародонтит, который чаще встречается у взрослых 28 . Кровоточивость десен или боль в деснах могут указывать на заболевание пародонта и являются основными признаками гингивита 28 . Наши данные свидетельствуют о том, что гингивит может быть связан с повышенным риском текущего атопического дерматита, и это также может быть объяснено восприимчивостью к инфекции из-за структурных дефектов. Когда патогены размножаются в десневой щели, высвобождаются провоспалительные цитокины и матриксные металлопротеиназы, а затем возникает местное воспаление и деструкция пародонта 28 .Микробные антигены и провоспалительные цитокины могут проникать в системный кровоток и вызывать системное воспаление, а также местное воспаление 32 . Это предполагает возможность поражения ротовой полости как усугубляющего фактора БА. К сожалению, мы не смогли определить связь между оральными симптомами и тяжестью БА из-за ограничений анкеты. Однако предыдущее исследование показало улучшение симптомов у пациентов с AD, получавших лечение от одонтогенных очаговых инфекций в течение 3 месяцев, даже когда не было жалоб на симптомы со стороны полости рта 18 .Необходимы дальнейшие исследования для выяснения связи между проявлениями в полости рта и тяжестью БА, а также течением БА после лечения поражений полости рта.

    Наше исследование также показало, что неприятный запах изо рта, о котором сообщали сами пациенты, был связан с текущим атопическим дерматитом. Неприятный запах изо рта может быть признаком не только заболевания десен, но и сухости во рту, вызванной ротовым дыханием или ксеростомией 29 . Хотя у пациентов с астмой и АР наблюдалось снижение слюноотделения, неясно, связано ли это с патологическим механизмом самого заболевания или с результатом лечения, поскольку некоторые лекарства, такие как антигистаминные препараты и ингаляторы , может вызвать ксеростомию 33,34 .Нет исследований, в которых непосредственно изучали слюноотделение у пациентов с БА, но было исследование, которое продемонстрировало значительное увеличение ОШ дыхания через рот у пациентов с БА в возрасте 2–6 лет даже после поправки на сосуществование АР или астмы 35 . Уменьшение слюноотделения в результате дыхания через рот или приема антигистаминных препаратов может повысить восприимчивость к оральным инфекциям, поскольку слюна играет важную роль в защите хозяина от оральных патогенов 36 . Кроме того, Candida albicans , представляющий собой комменсальный дрожжевой грибок, обычно присутствующий в ротовой полости, может трансформироваться в патогенную форму, что приводит к развитию поражений в ротовой полости, поскольку пациентов с БА часто лечат иммунодепрессантами или антибиотиками, а также могут иметь ксеростомия 19,37 .Снижение уровня IgA было также обнаружено в тканях десен у пациентов с астмой, которые играют важную роль в иммунной защите на уровне слизистых оболочек, таким образом, это может быть связано с восприимчивостью к оральным инфекциям у пациентов с аллергией 38 . Кроме того, как видно из FLG-дефектной кожи, слизистая оболочка полости рта с дефектным FLG также может быть подвержена сухости и инфекции, что приводит к кариесу зубов 19,39 .

    Это исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, он был основан на результатах опроса, о котором сообщали сами пациенты, и не проводились никакие физические осмотры или объективные тесты.Во-вторых, несмотря на то, что мы обнаружили значительную связь между симптомами со стороны полости рта, о которых сообщают пациенты, и текущим атопическим дерматитом, наше исследование не могло выявить причинно-следственных связей из-за ограничений дизайна исследования. Поскольку небулайзеры, ингаляторы и пероральные препараты, такие как антигистаминные препараты, могут влиять на ксеростомию или другие состояния полости рта, также ограничением является проведение анализа без истории приема лекарств. Кроме того, не удалось установить взаимосвязь между оральными симптомами и тяжестью БА или обострением БА.Наконец, из-за большого размера выборки и небольшого размера эффекта существует также риск слишком мощного исследования, которое может быть уязвимо для завышенного уровня ложноположительных результатов.

    Таким образом, мы обнаружили, что симптомы со стороны полости рта, такие как повышенная чувствительность зубов, зубная боль, кровоточивость десен или боль в деснах, а также неприятный запах изо рта, были связаны с повышенным риском текущего атопического дерматита. Хотя величины ОШ в нашем исследовании кажутся невысокими, они все же значительны, и мы полагаем, что они предполагают существенную связь между оральными симптомами и БА.Одного этого исследования недостаточно, чтобы определить, имеют ли измененное состояние полости рта и атопический дерматит общий патогенный путь, или эти результаты являются более вероятными результатами или осложнениями атопического дерматита и других аллергических заболеваний. Мы предлагаем следующие правдоподобные объяснения: повышенная чувствительность зубов, зубная боль, кровоточивость десен и неприятный запах изо рта могут быть вызваны структурными дефектами эмали и эпидермиса/слизистой оболочки полости рта, что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям полости рта, а неприятный запах изо рта может быть результатом снижения слюноотделения из-за к дыханию через рот или антигистаминным препаратам, а зубная боль, кровоточивость десен и неприятный запах изо рта также могут быть вызваны изменением нормальной микробиоты при использовании иммунодепрессантов у пациентов с БА.Эти оральные симптомы кажутся взаимосвязанными. Поэтому мы предлагаем детям и подросткам с атопическим дерматитом проходить регулярные стоматологические осмотры и при необходимости получать соответствующее лечение.

    (PDF) Слизистая оболочка полости рта как потенциальное место для диагностики и лечения аллергических и аутоиммунных заболеваний

    Пищевые продукты 2021,10, 970 17 из 22

    78.

    Van Bruaene, N.; Дерике, Л.; Перес-Ново, Калифорния; Геварт, П.; Холтаппельс, Г.; Де Рюйк, Н.; Кувелье, К.; Ван Каувенберг, П.;

    Bachert, C. Передача сигналов TGF-бета и отложение коллагена при хроническом риносинусите. Дж. Аллергия Клин. Иммунол.

    2009

    ,124, 253–259.

    [CrossRef] [PubMed]

    79.

    Takabayashi, T.; Като, А .; Питерс, А.Т.; Халс, К.Е.; Сух, Лос-Анджелес; Картер, Р.; Нортон, Дж.; Грэммер, LC; Чо, С.Х.; Тан, Б.К.; и другие.

    Чрезмерное отложение фибрина в полипах носа, вызванное нарушением фибринолиза за счет снижения экспрессии тканевого активатора плазминогена

    .Являюсь. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 2013, 187, 49–57. [CrossRef]

    80.

    Элиа, C.S.A.; Рената, ME; Бенито, ASM; Виторино, MS; Мария, Г.Р. Изменения эпителия полости рта у ВИЧ-позитивных лиц. Патол.

    Рез. Практика. 2013, 209, 399–403. [CrossRef] [PubMed]

    81.

    Додани, К.; Анумала, Н.; Авула, Х .; Редди, К.; Варре, С .; Калаконда, BB; Арора, Н.; Сури, К.; Авула, Дж.К. Находки пародонта у

    пациентов с подслизистым фиброзом полости рта и кометным анализом пораженных эпителиальных клеток десны.Дж. Пародонтол.

    2012

    ,83, 1038–1047. [CrossRef]

    82.

    Porsbjerg, C.; Бейнс, К.; Гибсон, П.; Бергквист, А.; Эрьефельт, Дж. С.; Сверрилд, А .; Backer, V. IL-33 связан с активацией врожденного иммунитета

    и сенсибилизацией к HDM при легкой форме астмы без стероидов. клин. Эксп. Аллергия 2016, 46, 564–574. [CrossRef]

    83.

    Рак Г.Д.; Осборн, LC; Сиракузы, MC; Ким, Б.С.; Ван, К.; Баят, А .; Артис, Д.; Волк, С.В. IL-33-зависимая группа 2 Врожденные

    Лимфоидные клетки способствуют заживлению кожных ран.Дж. Расследование. Дерматол. 2016, 136, 487–496. [CrossRef]

    84.

    Мартинес-Гонсалес, И.; Стир, Калифорния; Takei, F. ILC2 легких связывают врожденные и адаптивные реакции при аллергическом воспалении. Тренды

    Иммунол. 2015, 36, 189–195. [CrossRef] [PubMed]

    85.

    Альварадо, М.И.; Химено, Л.; Де Ла Торре, Ф.; Буасси, П.; Ривас, Б.; Ласаро, MJ; Барбер, Д. Профилин как тяжелый пищевой аллерген у пациентов с аллергией

    пациентов, подвергшихся чрезмерному воздействию пыльцы трав. Аллергия 2014, 69, 1610–1616.[CrossRef]

    86.

    Петерс, К.А.Б.М.; Коппельман, С.Дж.; ван Хоффен, Э.; ван дер Тас, CWH; ден Хартог Ягер, CF; Пеннинкс, А.Х.; Хефле, С.Л.;

    Bruijnzeel-Koomen, C.A.F.M.; Кнол, Э.Ф.; Knulst, A.C. Коррелирует ли реактивность кожных прик-тестов на очищенные аллергены с клинической тяжестью аллергии на арахис? клин. Эксп. Аллергия 2007, 37, 108–115. [CrossRef] [PubMed]

    87.

    Porterfield, H.S.; Мюррей, К.С.; Шлихтинг, Д.Г.; Чен, X .; Хансен, К.С.; Дункан, MW; Дрескин С.С. Эффекторная активность аллергенов арахиса

    : решающая роль для Ara h 2, Ara h 6 и их вариантов. клин. Эксп. Аллергия 2009, 39, 1099–1108. [CrossRef] [PubMed]

    88.

    Кулис М.; Чен, X .; Лью, Дж.; Ван, Кью; Патель, О.П.; Чжуан, Ю .; Мюррей, К.С.; Дункан, MW; Портерфилд, Х.С.; Беркс, А.В.; и другие.

    Аллергены 2S альбумина Arachis hypogaea, Ara h 2 и Ara h 6, являются основными

    возбудителями анафилаксии и могут эффективно снижать чувствительность мышей с аллергией на арахис.клин. Эксп. Аллергия 2012, 42, 326–336. [CrossRef]

    89. Wüthrich, B. Смертельные или опасные для жизни аллергические реакции на пищевые продукты. Дж. Расследование. Аллергол. клин. Иммунол. 2000, 10, 59–65.

    90.

    Бок, С.А.; Муньос-Фурлонг, А.; Сэмпсон, Х.А. Смертельные случаи из-за анафилактических реакций на пищевые продукты. Дж. Аллергия Клин. Иммунол.

    2001

    ,

    107, 191–193. [CrossRef] [PubMed]

    91.

    Sampson, H.A.; Мендельсон, Л.; Розен, Дж. П. Фатальные и почти фатальные анафилактические реакции на пищу у детей и подростков.№

    англ. Дж. Мед. 1992, 327, 380–384. [CrossRef] [PubMed]

    92.

    Popescu, F.-D. Перекрестная реактивность между аэроаллергенами и пищевыми аллергенами. Мир Дж. Методол.

    2015

    ,5, 31–50. [CrossRef] [PubMed]

    93.

    Торгерсон Р.Р.; Дэвис, доктор медицинских наук; Брюс, AJ; Фармер, С.А.; Роджерс, Р.С. Контактная аллергия при заболеваниях полости рта. Варенье. акад. Дерматол.

    2007

    ,

    57, 315–321. [CrossRef] [PubMed]

    94.LeSueur, BW; Янниас, Дж.А. Контактный стоматит. Дерматол. клин. 2003, 21, 105–114. [CrossRef]

    95.

    Цанга, E.; Джуди, Г.; Далак С. Хейлит, периоральный дерматит и контактная аллергия. Евро. Дж. Дерматол.

    2013

    ,23, 303–307. [CrossRef] [PubMed]

    96.

    Ассимакопулос, Д.; Патрикакос, Г.; Фотика, К.; Элисаф, М. Доброкачественный мигрирующий глоссит или географический язык: загадочное поражение полости рта

    . Являюсь. Дж. Мед. 2002, 113, 751–755.[CrossRef]

    97.

    Гореген М.; Меликоглу, М.; Милоглу, О .; Эрдем Т. Предрасположенность к аллергии у пациентов с доброкачественным мигрирующим глосситом. Оральный

    Хирург. Оральный мед. Орал Патол. Оральный радиол. Эндод. 2010, 110, 470–474. [CrossRef]

    98.

    Билхан, Х.; Бурал, К.; Geckili, O. Гиперчувствительность к титану. Скрытая угроза для пациентов с зубными имплантатами? NY State Dent. Ж.

    2013

    ,

    79, 38–43.

    99.

    Визенталь, А.; Хантер, Л.; Ван, С.; Уиклифф, Дж.; Вилкерсон, М. Наночастицы: маленькие и мощные. Междунар. Дж. Дерматол.

    2011

    ,50,

    247–254. [CrossRef]

    100. Teubl, B.J.; Лейтингер, Г.; Шнайдер, М.; Лер, К.-М.; Фрелих, Э.; Циммер, А .; Роблегг, Э. Слизистая оболочка щек как путь поглощения наночастиц TiO2

    . Нанотоксикология 2015, 9, 253–261. [CrossRef]

    101.

    Роблегг, Э.; Фрелих, Э.; Мейндл, К.; Тойбл, Б .; Заверский, М.; Циммер, А.Оценка физиологической

    системы in vitro

    для изучения

    транспорта наночастиц через слизистую оболочку щеки. Нанотоксикология 2012, 6, 399–413. [CrossRef]

    102.

    Teubl, B.J.; Мейндл, К.; Эйцлмайр, А .; Циммер, А .; Фрелих, Э.; Роблегг, Э. Проницаемость частиц нейтрального полистирола

    in vitro через слизистую оболочку щеки. Малый 2013,9, 457–466. [CrossRef]

    103.

    Макихира С.; Майн, Ю.; Никава, Х .; Шуто, Т.; Ивата, С.; Хосокава, Р .; Камои, К .; Окадзаки, С .; Yamaguchi, Y. Ион титана вызывает

    некроз и чувствительность к липополисахаридам в эпителиоподобных клетках десны. Токсикология

    2010

    ,24, 1905–1910. [CrossRef] [PubMed]

    104.

    Накашима, Ю.; Солнце, Д.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.