Амоксициллин при флюсе отзывы: Амоксициллин при флюсе — дозировка, инструкция, лечение

Содержание

Амоксициллин при флюсе — дозировка, инструкция, лечение

Амоксициллин при флюсе поможет быстро устранить источник инфекции, не даст ей распространиться по организму. Флюс — гнойный периостит, воспалительный процесс под надкостицей — является показанием для приема Амоксициллина.

Амоксициллин – это антибактериальный препарат из группы пенициллинов. Благодаря широкому спектру действия и способности уничтожать различные виды бактерий, он применяется для лечения флюса, подавляя инфекцию, которая вызвала воспаление.

Следует отметить, что лечение флюса должно быть комплексным. При сильном воспалении врачи обязательно устанавливают дренаж, через который выходит гной. И затем назначаются пить Амоксициллин.

Антибиотик Амоксициллин является устойчивым к кислоте, быстро всасывается. Амоксициллин вызывает массовую гибель патогенных микроорганизмов. Но на фоне этого может развиваться сильная интоксикация, хотя в инструкции по применению об этом не сказано. Поэтому при периостите врачи рекомендуют принимать антибиотик Амоксицилин параллельно с антигистаминными препаратами, во время лечения пить большое количество жидкости.

Как применять Амоксициллин при флюсе

Перед тем, как принимать Амоксициллин при флюсе (периостите), важно определить, чувствительна ли микрофлора к данному препарату. Дозировка устанавливается индивидуально для каждого случая, в зависимости от тяжести состояния.

В каждой таблетке Амоксициллина содержится активное вещество: 250 мг или 500 мг и вспомогательные компоненты. На сегодняшний день чаще всего применяется для лечения флюса дозировка 500 мг.

Дозировка Амоксициллина при флюсе:

  • Взрослым и детям от 10 лет: по 500 мг 3 раза на протяжении суток;
  • Детям от 5 до 10 лет: по 250 мг 3 раза;
  • Детям до двух лет дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от веса малыша и тяжести состояния, из расчета 20 мг/кг массы тела, общая суточная доза делится на 3 приема. Маленьким детям рекомендован препарат в виде суспензии.

Принимать таблетки, суспензию следует после еды.

Побочные действия

Если во время лечения периостита Амоксициллином появились симптомы крапивницы, насморка, конъюнктивита, тошнота, расстройство пищеварения — следует прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Противопоказания

  • сверхчувствительность к пенициллину;
  • инфекционный мононуклеоз;
  • язва, гастрит в стадии обострения;
  • с осторожностью при беременности.

При каких симптомах рекомендован прием Амоксициллина

  • появившаяся опухоль на десне, на ближайших участках лица от больного зуба;
  • гнойные выделения в месте флюса;
  • опухшие лимфатические узлы;
  • сильная боль в зубе даже при легком прикосновении;
  • повышение температуры тела.

Различают острый и хронический флюс. Острая форма проявляется наиболее ярко. Хроническая форма – следствие недолеченного зуба.

Даже если на фоне приема Амоксициллина симптомы болезни уже исчезли через 2-3 дня, отменять самостоятельно прием антибиотика нельзя. Инфекция может в дальнейшем с новой силой атаковать организм. Поэтому, чтобы периостит не перешел в хроническую форму, следует придерживаться дозировки и времени приема, установленных врачом. В среднем, лечение флюса Амоксициллином проводят в течении 10-14 дней, однако время лечения индивидуально для каждого конкретного пациента.

Нашли ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter

Амоксициллин Сандоз инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Amoxicillin Sandoz таб., покр. оболочкой, 1 г: 12 или 1000 шт. (24363)

Амоксициллин Сандоз®

💊 Состав препарата Амоксициллин Сандоз®

✅ Применение препарата Амоксициллин Сандоз®


Сохраните у себя

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Описание активных компонентов препарата Амоксициллин Сандоз® (Amoxicillin Sandoz)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Дата обновления: 2021.04.12

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма


Амоксициллин Сандоз®

Таб., покр. оболочкой, 1 г: 12 или 1000 шт.

рег. №: П N011270/01 от 06.08.10
— Бессрочно
Дата перерегистрации: 17.10.16

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Амоксициллин Сандоз

®

Таблетки, покрытые оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечками на обеих сторонах.

1 таб.
амоксициллина тригидрат1.148 г,
 что соответствует содержанию амоксициллина1 г

Вспомогательные вещества: магния стеарат, поливидон, натрия крахмала гликолат, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав пленочной оболочки: титана диоксид, тальк, гипромеллоза.

6 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (100) — коробки картонные.
6500 шт. — контейнеры.

Фармакологическое действие

Антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия. Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp.

К амоксициллину устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу.

В комбинации с метронидазолом проявляет активность в отношении Helicobacter pylori. Полагают, что амоксициллин ингибирует развитие резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу.

Между амоксициллином и ампициллином существует перекрестная резистентность.

Спектр антибактериального действия расширяется при одновременном применении амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты. В этой комбинации повышается активность амоксициллина в отношении Bacteroides spp., Legionella spp., Nocardia spp., Pseudomonas (Burkholderia) pseudomallei. Однако Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и множество других грамотрицательных бактерий остаются резистентными.

Фармакокинетика

При приеме внутрь амоксициллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, не разрушается в кислой среде желудка. Cmax амоксициллина в плазме крови достигается через 1-2 ч. При увеличении дозы в 2 раза концентрация также увеличивается в 2 раза. В присутствии пищи в желудке не уменьшает общую абсорбцию. При в/в, в/м введении и приеме внутрь в крови достигаются сходные концентрации амоксициллина.

Связывание амоксициллина с белками плазмы составляет около 20%.

Широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Сообщается о высоких концентрациях амоксициллина в печени.

T1/2 из плазмы составляет 1-1.5 ч. Около 60% дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; при дозе 250 мг концентрация амоксициллина в моче составляет более 300 мкг/мл. Некоторое количество амоксициллина определяется в кале.

У новорожденных и лиц пожилого возраста T1/2 может быть более длительным.

При почечной недостаточности T1/2 может составлять 7-20 ч.

В небольших количествах амоксициллин проникает через ГЭБ при воспалении мягкой мозговой оболочки.

Амоксициллин удаляется путем гемодиализа.

Показания активных веществ препарата Амоксициллин Сандоз

®

Для применения в виде монотерапии и в комбинации с клавулановой кислотой: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. бронхит, пневмония, ангина, пиелонефрит, уретрит, инфекции ЖКТ, гинекологические инфекции, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, листериоз, лептоспироз, гонорея.

Для применения в комбинации с метронидазолом: хронический гастрит в фазе обострения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, ассоциированные с Helicobacter pylori.

Открыть список кодов МКБ-10
A27 Лептоспироз
A32 Листериоз
A54 Гонококковая инфекция
B98.0 Helicobacter pylori как причина болезней, классифицированных в других рубриках
J03 Острый тонзиллит
J15 Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках
J20 Острый бронхит
J35.0 Хронический тонзиллит
J42 Хронический бронхит неуточненный
K25 Язва желудка
K26 Язва двенадцатиперстной кишки
K27 Пептическая язва
K29 Гастрит и дуоденит
K65.0 Острый перитонит (в т.ч. абсцесс)
K81.0 Острый холецистит
K81.1 Хронический холецистит
K83.0 Холангит
L01 Импетиго
L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул
L03 Флегмона
L08.0 Пиодермия
L08.8 Другие уточненные местные инфекции кожи и подкожной клетчатки
N10 Острый тубулоинстерстициальный нефрит (острый пиелонефрит)
N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (хронический пиелонефрит)
N30 Цистит
N34 Уретрит и уретральный синдром
N41 Воспалительные болезни предстательной железы
N70 Сальпингит и оофорит
N71 Воспалительная болезнь матки, кроме шейки матки (в т.ч. эндометрит, миометрит, метрит, пиометра, абсцесс матки)
N72 Воспалительная болезнь шейки матки (в т.ч. цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит)
T79.3 Посттравматическая раневая инфекция, не классифицированная в других рубриках

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный. Для приема внутрь разовая доза для взрослых и детей старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) составляет 250-500 мг, при тяжелом течении заболевания — до 1 г. Для детей в возрасте 5-10 лет разовая доза составляет 250 мг; в возрасте от 2 до 5 лет — 125 мг. Интервал между приемами — 8 ч. Для детей с массой тела менее 40 кг суточная доза в зависимости от показаний и клинической ситуации может составлять 20-100 мг/кг в 2-3 приема.

При лечении острой неосложненной гонореи — 3 г однократно (в комбинации с пробенецидом). У пациентов с нарушением функции почек при КК 10-40 мл/мин интервал между приемами следует увеличить до 12 ч; при КК меньше 10 мл/мин интервал между приемами должен составлять 24 ч.

При парентеральном применении взрослым в/м — по 1 г 2 раза/сут, в/в (при нормальной функции почек) — 2-12 г/сут. Детям в/м — 50 мг/кг/сут, разовая доза — 500 мг, частота введения — 2 раза/сут; в/в — 100-200 мг/кг/сут. Пациентам с нарушением функции почек, дозу и интервал между введениями необходимо корректировать в соответствии со значениями КК.

Побочное действие

Аллергические реакции: крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит; редко — лихорадка, боли в суставах, эозинофилия; в единичных случаях — анафилактический шок.

Эффекты, связанные с химиотерапевтическим действием: возможно развитие суперинфекций (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма).

При длительном применении в высоких дозах: головокружение, атаксия, спутанность сознания, депрессия, периферические невропатии, судороги.

Преимущественно при применении в комбинации с метронидазолом: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боли в эпигастрии, глоссит, стоматит; редко — гепатит, псевдомембранозный колит, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), интерстициальный нефрит, нарушения гемопоэза.

Преимущественно при применении в комбинации с клавулановой кислотой: холестатическая желтуха, гепатит; редко — многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит.

Противопоказания к применению

Инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, тяжелые инфекции ЖКТ, сопровождающиеся диареей или рвотой, респираторные вирусные инфекции, аллергический диатез, бронхиальная астма, сенная лихорадка, повышенная чувствительность к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

Для применения в комбинации с метронидазолом: заболевания нервной системы; нарушения кроветворения, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз; повышенная чувствительность к производным нитроимидазола.

Для применения в комбинации с клавулановой кислотой: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой.

Применение при беременности и кормлении грудью

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения амоксициллина при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

С осторожностью применять амоксициллин в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не следует применять при заболеваниях печени.

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с нарушением функции почек, дозу и интервал между введениями необходимо корректировать в соответствии со значениями КК.

Применение у детей

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет.

Особые указания

С осторожностью применяют у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет; не следует применять при заболеваниях печени.

На фоне комбинированной терапии с метронидазолом не рекомендуется употреблять алкоголь.

Лекарственное взаимодействие

Амоксициллин может уменьшать эффективность контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении амоксициллина с бактерицидными антибиотиками (в т.ч. аминогликозидами, цефалоспоринами, циклосерином, ванкомицином, рифампицином) проявляется синергизм; с бактериостатическими антибиотиками (в т.ч. макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами, сульфаниламидами) — антагонизм.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин уменьшает действие лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

Пробенецид, диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС уменьшают канальцевую секрецию амоксициллина, что может сопровождаться увеличением его концентрации в плазме крови.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и уменьшают, а аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

При комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не меняется.


Сохраните у себя

Поделиться с друзьями

Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Антибиотики при флюсе — помогают или нет?

Приветствуем вас, дорогие читатели. К большому сожалению, никто из нас не является неуязвимым супергероем. И зубные болезни знакомы подавляющему большинству жителей земного шара, а вот как справляться с ними, известно лишь единицам и опытным врачам. Тема нашего рассказа в этой статье – антибиотики при флюсе. Что такое флюс? В медицине такой болезни нет. Зато есть термин периостит. При этом заболевании возле корня зуба начинается воспаление, сопровождающееся накоплением гноя. Такое образование вызывает отек десны в пораженной области.

Эффективные антибиотики при флюсе

Симптомы флюса

Содержание статьи

Самая сложная задача – дифференцировать периостит от других зубных болезней. Какие признаки определяют этот процесс:

  • гиперемия десны;
  • заметная опухоль в области щеки со стороны больного зуба;
  • боль острого характера, которая может иррадировать в голову, шею. Иногда может казаться, что болят даже соседние зубы;
  • образование шишки на десне. Внутри находится скопление гноя;
  • очень часто (особенно у детей) может повышаться температура тела;
  • возникает ощущение слабости, общего дискомфорта во всем теле.

Флюс — это не просто мелкая неприятность, но и существенная угроза здоровью человека

Процессы, приводящие к подобным симптомам, могут проходить совершенно незаметно. Причины такого явления разнообразны. Это могут быть различные травмы зуба либо внутренний кариес (в том числе вторичный, не долеченный).

Лечение флюса у взрослых и детей

Как у ребенка, так и у взрослого пациента флюс приводит к крайне негативным последствиям. Особенно, если гнойник повреждается и начинается заражение окружающих тканей. В этом случае необходимо немедленно начать лечение.

Хирургическое лечение периостита

Главная опасность флюса – способность инфекции распространяться вместе с кровью по всему организму.

Хуже всего, если пациент пытается помочь себе самостоятельно. Народные методы с горячими полосканиями всегда приводят к увеличению гнойника и последующему его разрыву. После этого временно наступает облегчение, а затем ситуация повторяется либо осложняется.

При первых же признаках флюса необходимо обратиться к врачу. Возможно, в процессе будет выполнен тест, который позволит выяснить, какой именно тип инфекции имеет место в конкретном случае. Основываясь на этих данных, специалист сможет определить, чем лечить конкретного пациента. Лечение представляет собой комплекс мер. Это антибактериальные препараты, стимуляторы иммунной системы, противовоспалительные средства и другие препараты.

Флюс (периостит)

В процессе лечения запрещено использование аспирина и его аналогов.

Антибиотики назначаются как на ранней стадии (для предотвращения развития гнойника), так и уже после его вскрытия. В последнем случае эти препараты препятствуют повторной инфекции, способствуют более быстрому заживлению.

Лечение периостита

Видео — Лечение флюса с сохранением зуба

Выбор препарата

Итак, какие антибиотики принимают при флюсе?

  1. Ципрофлоксацин и его производные. В аптеках вам могут предложить этот препарат под названиями Ципролет, Экоцифол, Цифран и т. д. Обладает сильным бактерицидным действием. Принимается за полчаса-час до еды дважды в день. Продолжительность лечения устанавливает врач. Выпускаются в таблетированной форме 250-750 мг. Лечение этим препаратом противопоказано беременным и кормящим женщинам, детям и подросткам до 18 лет. С осторожностью следует использовать Ципрофлоксацин и аналоги лицам, страдающим хроническими заболеваниями почек, атеросклерозом сосудов мозга, эпилепсией, пожилым пациентам с ослабленным организмом.

    Ципролет

  2. Амоксиклав. Препарат амоксициллина и клавулоновой кислоты. Обычно назначается пятидневным курсом. Современная фармацевтика предлагает этот препарат в формах порошка или таблеток. В аптеке встречаются аналоги под марками Кламосар, Ранклав, Арлет. Противопоказания – желтуха, печеночная недостаточность, мононуклеоз инфекционного характера, почечная недостаточность, ранние сроки беременности, период грудного вскармливания.

    Амоксиклав — формы выпуска

  3. Капсулы Линкомицин. Доза для взрослого пациента – 500 мг четыре раза в день. Доза для ребенка – 60 мг/кг массы тела. Запивать большим объемом воды. Средство сильное, но может вызывать побочные эффекты в виде проявлений гипертонии, головокружений или тошноты. Если пациент страдает тяжелыми функциональными нарушениями работы печени и/или почек, препарат следует заменить другими лекарственными средствами. Также запрещено использование Линкомицина при беременности и во время кормления грудью.

    Линкомицин

  4. Амоксициллин. Мощный и универсальный препарат, к действию которого чувствительно подавляющее большинство патогенных микроорганизмов, провоцирующих развитие гнойных процессов. Суточная доза для взрослых – 6 г. Детям с 12 лет – 500 мг каждые 8 часов. Противопоказания – печеночная и почечная недостаточность, колиты, сильные аллергические реакции, бронхиальная астма. Не следует назначать препарат детям и пожилым людям, кормящим матерям, беременным.

    Амоксициллин

  5. Ампиокс. Капсулы, содержащие ампициллин и оксациллин. Может использоваться для лечения флюса у детей. Суточная доза до семилетнего возраста – не более 10 мг/кг массы тела. До 7 лет – до 50 мг. Подростки от 14 лет могут принимать до 4 г. Указанный объем принимается за 5 приемов в течение суток. Среднее время лечения – около недели. Если у пациента имеется аллергия на препараты пенициллиновой группы, следует выбрать другой антибиотик.
  6. Доксициклин – универсальный антибиотик тетрациклиновой группы. Дозировка индивидуальная. Не подходит для лечения детей младше 8 лет. Также противопоказан беременным и кормящим.

Доксициклин

В отдельных случаях могут назначаться трихопол, бисептол и другие препараты.

Некоторые виды бактерий оказываются резистентными к одному или нескольким препаратам. Именно по этой причине так важно выявить возбудитель инфекции до начала лечения. В большинстве случаев причиной оказываются стрептококки и стафилококки. Однако исключения возможны всегда.

Эффективность препарата зависит от его формы выпуска. Зачастую быстрее всего будет действовать не таблетка, а инъекция. Так активное вещество быстрее распространяется по организму, достигая области, в которой требуется справиться с бактериями. В некоторых случаях приходится совмещать таблетки и уколы для повышения эффективности и накопления нужного количества активного вещества. Каждое вещество имеет разное время всасывания (для таблеток), проникновения в разные типы тканей, выведения из организма.

Инъекции более эффективны

Как показывает практика, наибольшую эффективность имеют Амоксиклав и Доксициклин. Эти препараты дают лучшую положительную статистику из приведенного выше списка. Если у пациента отсутствует аллергия на их компоненты, велика вероятность того, что врач назначит именно один из этих препаратов.

Если антибиотик, назначенный на раннем этапе, не дал эффекта и гнойное воспаление все же началось, стоматологу приходится прибегнуть к хирургическим методикам. После них вновь назначается курс лечения, направленный на защиту организма от рецидивов.

Последствия периостита

Видео — Флюс на десне лечение в домашних условиях

Какой форме выпуска отдать предпочтение?

В зависимости от того, какова сложность протекания болезни, могут использоваться разные формы выпуска антибиотических препаратов.

  1. Мази. Они назначаются, когда только начинается образование гнойника, и наносят на десну. Отечность и боли после нанесения уменьшаются.
  2. Инъекции. Их по праву считают самой удобной формой выпуска. Инъекции вводятся внутримышечно/внутривенно, благодаря чему эффект наступает достаточно быстро.
  3. Таблетки, капсулы, смеси для приготовления суспензий. Могут предназначаться как для приема внутрь, так и для полоскания. Обладают определенными противопоказаниями, связанными преимущественно с болезнями желудка и сердца.

Лекарственные формы

Негативное воздействие антибиотиков на организм

Любое лечение может иметь ряд побочных действий. В особенности, если речь идет об антибиотиках. Чаще всего возникают проблемы с ЖКТ. Пациента может тошнить, возникает вздутие, появляются газы. Один из «классических» симптомов – дисбактериоз. Чтобы избежать его, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Он посоветует, как можно поддерживать вашу флору в норме.

У некоторых людей могут появляться болезненные ощущения в области желудка, кишечника, подреберья. В ряде случаев возможны головокружения, приступы головной боли. Изредка наблюдаются слабость и боли в мышцах.

Головная боль

Одним из наиболее распространенных последствий приема антибиотиков является аллергия. Она может возникнуть практически на любой препарат и зависит не только от состава, но и от индивидуальных особенностей организма каждого пациента. Также организм может выдавать и другие реакции. К примеру, повышение давления, появление отеков, кровотечения.

Если обнаружен один или несколько из перечисленных симптомов, это означает, что использование препарата противопоказано данному пациенту.

Питание при употреблении антибиотиков:

Комментарии пациентов о лечении флюса антибиотиками

Многие из нас считают, что отзывы «реальных людей» – лучший показатель эффективности и безопасности при использовании какого-либо средства. Это одна из наиболее распространенных ошибок людей, не имеющих медицинского образования. Как можно было догадаться из написанного выше, у каждого человека могут быть свои, характерные только для него реакции на любой препарат.

Аллергия на антибиотики

Также многие люди игнорируют предупреждения, находящиеся в списке противопоказаний. Потому не стоит удивляться, что человека с больными почками или печенью госпитализировали после нескольких суток применения какого-нибудь антибиотика вроде Амоксициллина. Как бы страшно это ни прозвучало, такая ситуация – норма. Виноват исключительно пациент. Если он не сказал о своем заболевании врачу, это также не врачебная ошибка, а невнимательность человека. Потому-то в Сети так много негативных отзывов.

Конечно, многие скажут, что сейчас каждый второй имеет проблемы с почками, аллергию или что-нибудь еще. Но для каждого пациента можно всегда выбрать «меньшее из зол» – наименее вредные антибиотики при флюсе. Часто можно увидеть среди комментариев «мне не помогло». Причина проста и ясна – тип микроорганизма, который стал возбудителем инфекции, имеет иммунитет к конкретному препарату/группе препаратов. Это ошибка врача, который не назначил анализы и не установил, какая именно бактерия стала причиной флюса.

Прием антибиотиков при флюсе

На этом завершаем наш рассказ и ждем ваших отзывов. Подписывайтесь на обновления сайта. Здесь будет много интересного!

Видео — Флюс зуба. Что делать, если щёку «раздуло»

Антибиотики при зубной боли.: valera_kolpakov — LiveJournal

Большинство людей не представляют четко когда при зубной боли нужно пить антибиотики. Давайте кратко посмотрим на два основных вида зубной боли.

Первая возникает при развитии пульпита — воспаления нерва внутри зуба. Обычно пульпит возникает от кариозной полости, или, по простому, дырки в зубе. Когда кариес подступает близко к нерву, тот начинает реагировать на различные раздражители: горячее, холодное, сладкое… Сначала понемножку и боль быстро уходит, потом болит все больше и больше и долго не проходит. В данном случае боль вызывается воспалительным процессом внутри зуба и от антибиотиков большого толка не будет. Пульпитную боль нужно лечить противовоспалительными средствами, типа ибупрофена. И, конечно же, скорее бежать к стоматологу, ибо, вычистив нерв и запломбировав канал, он/а спасет вас от этой боли.

Второй тип боли вызван инфекцией в уже мертвом зубе. Такой зуб не реагирует четко на различные раздражители, типа горячего/сладкого, а просто болит. Болит постоянно и все сильнее и сильнее. Часто это зуб, в котором уже запломбирован канал, т.е. мертвый зуб, а потому люди удивляются как мертвый зуб может болеть. А болит такой зуб из за того, что поселились в нем микробы. Нашли какую то уютную пещерку и сидят там. То ли это не конца запломбированный канал, то ли трещина в корне… Так или иначе боль в мертвом зубе означает, что где то поселились микробы и начали жить-поживать, да добра наживать. Добро это именуется гноем, который начинает копиться и формировать абсцесс. С накоплением гноя возрастает давление внутри, это и проявляется болью. Поскольку абсцесс развивается по типу «горшочек — вари», т.е. производство гноя ни на секунду не замедляется, то ему куда то нужно деваться. При благоприятном исходе гной прорывается наружу над десной и оттекает в рот. Пациент ко всем блюдам добавляет гнойный соус, но больших неудобств, как правило, не испытывает. Но, если гной прорывается куда нибудь внутрь головы и шеи, то тогда кричи караул. Развивается то, что в простонародье называется флюс. Флюс смертельно опасен, ибо если гнойник сдавит какие нибудь важные сосуды или нервы, то не исключен самый печальный исход. А родственники потом будут с ужасом шептать: «Представляете, от какого то зуба помер». Вот при такой второй боли, вызванной инфекцией и нужно принимать антибиотики.

Какие антибиотики эффективнее всего? Это вам скажет дантист, к которому вам скорее нужно бежать. А он пропишет вам скорее всего что то пенициллиноподобное, а может что и поэкзотичнее. В Америке самые частые антибиотики для зубной инфекции — амоксициллин, пенициллин, аугментин, клиндамицин, кларитромицин и азитромицин. Если вы решите заняться самолечением и просто взять с полки антибиотики, которые прописали вашему дедушке от простатита, то они могут быть не сильно эффективны против вашей зубной инфекции. Имейте это ввиду.

Примечание: тема раскрыта очень поверхностно в расчете на стоматологический ликбез.

Какие антибиотики принимать при флюсе десны: обзор, названия, отзывы

  Хотя бы раз в жизни каждый из вас сталкивался с таким неприятным явлением, как флюс. Это состояние связано с воспалением надкостницы или гнойным периоститом. Его характерная черта – это появление образования, по внешним параметрам напоминающего шишку с гнойным содержанием. Идеальный вариант лечения – антибиотики при флюсе десны.

Читайте также: Какие антибиотики можно принимать при пародонтозе

На чем должен быть основан выбор антибиотика при флюсе

Главная опасность флюса – это воспаление, которое провоцирует в большинстве случаев развитие флегмоны или абсцесса. При воспалении образуется почва для дальнейших осложнений, поэтому реагировать на проблему необходимо оперативно и правильно с точки зрения подбора нужного антибиотика.

Этот этап основывается на определении вида инфекции, которая стала причиной такого «сюрприза». В 90% случаев инфекция может быть либо стафилококковой, либо стрептококковой, более точно скажут лишь специальные анализы.  Диагностика полости рта – также обязательный шаг перед назначением лечения с целью выявления пораженного участка. Если пациент обращается, когда флюс в «полном разгаре», то, скорее всего, потребуется установка дренажа для выведения гноя.

На практике врачи-стоматологи основывают лечение на таких антибиотиках, как:

  1. Линкомицин.
  2. Ампиокс.
  3. Ципрофлоксацин.
  4. Амоксициллин.
  5. Доксициклин или Амоксиклав.

Такие препараты постоянно расширяют свои возможности. Сейчас существуют антибиотики 5-6 поколения, более универсальные и эффективные.

Помимо антибактериальной терапии, желательно использовать физиотерапию – УВЧ. Воздействие слабых токов на воспаленный участок способствует его быстрому заживлению. Про горячие компрессы в домашних условиях стоить забыть, иначе приток крови, вызванный теплом, станет причиной активации гнойного процесса.

Механизмы действия антибиотиков и другие нюансы

Многообразие антибактериальных средств свидетельствует о том, что каждый из них наделен своими способностями и действием на конкретную причину проблемы:

  • широким спектром действия наделен Ампиокс. Его активно используют при воспалениях ротовой полости, вызванных разными видами инфекций;
  • к категории сильных антибиотиков причислен Цифран. Имеет существенные преимущества – минимальное количество противопоказаний и побочных действий + универсальность применения;
  • Эффективно справляется с разными болезнетворными микроорганизмами Доксициклин. При флюсе используют его в виде внутривенных инъекций;
  • Справляется с множеством инфекций, но имеет при этом массу побочных действий – Линкомицин.

Дозировка у каждого препарата индивидуальная.

Не думайте, что доктор назначает абсолютно всем эти средства, без наличия на то определенных показаний. Иногда воспалительные процессы, связанные с возникновением флюса, обходятся без употребления антибактериальных медикаментов. Показаниями к дальнейшему употреблению препаратов при наличии флюса должны быть:

  • наличие воспалительного процесса в основе, причиной которого являются стафилококковая или стрептококковая инфекции;
  • поражения мягких тканей;
  • профилактическая необходимость после процедуры вычищения гноя.

Даже если вы хотя бы отчасти разбираетесь в фармакологии, это не говорит о том, что вы в состоянии делать самостоятельный выбор препаратов данной категории. Большая их часть имеет ряд побочных действий, о которых нужно знать и учитывать фактор возможного риска. К их числу относятся:

  • развитие дисбактериоза;
  • тошнота, сильные головокружения, вплоть до рвоты;
  • аллергические реакции на кожных покровах тела в виде сыпи;
  • расстройства работы ЖКТ.

Когда выбор лекарства делает профессиональный стоматолог, то он учитывает следующие факторы:

  • возрастной ценз пациента;
  • весовую категорию;
  • принадлежность воспаления к конкретной стадии и характер его течения;
  • наличие хронических и сопутствующих болезней;
  • присутствие индивидуальной непереносимости отдельных веществ и компонентов лекарств.

Это касается и подбора дозировки. Для ребенка она имеет свои особенности, а взрослому назначается совершенно другая доза и частота приема, о чем может знать только ваш лечащий врач. Прием данных медикаментов должен быть расписан по схеме от начала и до предполагаемого конца. Отменять их употребление даже при первых признаках облегчения нельзя, иначе их действие полностью аннулируется и предполагаемого эффекта не будет. В среднем прием антибиотиков длится около 7 дней, об уменьшении сроков или их увеличении можно говорить исходя из общей картины заболевания и наличия осложнений.

Помните, что банальный флюс при отсутствии диагностики и лечения в состоянии внести в вашу жизнь и здоровье негативные коррективы. Поэтому прежде чем заняться решением проблемы самостоятельно, подумайте о возможных последствиях.

 

 

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Антибиотик, пенициллин полусинтетический + ингибитор бета-лактамаз.

Код АТХ: J01CR02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Медоклав – комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты.

Амоксициллин – полусинтетический пенициллин с широким спектром бактерицидной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Он ингибирует биосинтез мукопептидов клеточной стенки. Однако амоксициллин чувствителен в разрушающему действию b-лактамаз и поэтому его спектр активности не включает микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазу.

Клавулановая кислота — b-лактам, структурно связанный с пенициллинами, которые обладают свойством инактивировать широкий спектр b-лактамазных ферментов, обычно находящихся в микроорганизмах, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам.

Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты защищает амоксициллин от разрушения b-лактамазными ферментами и расширяет антимикробный спектр амоксициллина. Комбинированный антимикробный спектр включает многие бактерии, которые обычно резистентны к амоксициллину и другим b-лактамным антибиотикам.

Медоклав обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, таких как:

Грамположительные микроорганизмы:

Аэробы: Bacillis anthracis, Виды рода Corynebacterium, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus, коагулазо-негативные стафилококки (включая Staphylococcus epidermidis), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Другие виды рода Streptococcus, Streptococcus viridans;

Анаэробы: Виды рода Clostridium, Виды рода Peptococcus, Виды рода Peptostreptococcus.

Грамотрицательные микроорганизмы:

Аэробы: Bordetella pertussis, Виды рода Brucella, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Виды рода Klebsiella, Виды рода Legionella, Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Виды рода Salmonella, Виды рода Shigella, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica;

Анаэробы: Виды рода Bacteroides (включая Bacteroides fragilis), Виды рода Fusobacterium.

Другие:

Borrelia burgdorferi, Chlamydiae, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Заболевания десен. Как предотвратить?

Заболевание пародонта, также известное как заболевание десен, возникает, когда бактерии в зубном налете (липкая бесцветная пленка, которая образуется во рту) накапливается между деснами и зубами. Когда бактерии начинают расти, десны, окружающие зуб, могут воспаляться. 

При отсутствии лечения, это воспаление может привести к ухудшению структуры десен и поддерживающей кости. Это может привести к рецессии десны или даже к потере зуба. Кроме того, исследования показали, что заболевания десен могут быть связаны с другими заболеваниями, такими как диабет и болезни сердца. 

Какие бывают распространенные заболевания десен?
  • Гингивит — это самая ранняя стадия заболевания десен, инфекция тканей вокруг зубов, вызванная налетом.
  • Пародонтит — более запущенная форма заболевания десен, основная причина потери зубов у взрослых.
  • Молочница — это грибковая инфекция, которая выглядит как белая пленка во рту.

Можно ли вылечить заболевание десен?

Гингивит — это легкая форма заболевания десен, которую обычно можно вылечить ежедневной чисткой зубов щеткой и зубной нитью, а также регулярной чисткой стоматологом или стоматологом-гигиенистом. Эта форма заболевания десен не включает потерю костей и тканей, удерживающих зубы на месте.

Как выглядит заболевание десен?

У человека с заболеванием десен обычно наблюдается один или несколько из следующих признаков и симптомов: ярко-красные, опухшие десны, которые очень легко кровоточат, даже во время чистки зубов щеткой или зубной нитью. Неприятный привкус или стойкий запах изо рта. Белые пятна или бляшки на деснах.

К счастью, пародонтит можно предотвратить. Добавление этих привычек в ваш распорядок дня может помочь. 

Чистить зубы. Чистка зубов помогает удалить остатки пищи и зубной налет между зубами и деснами. Не забудьте чистить свой язык, бактерии любят прятаться там. 

Зубная нить. Чистка зубной нитью, по крайней мере, один раз в день, помогает удалить частицы пищи и зубной налет между зубами и вдоль линии десен, которые ваша зубная щетка не может достать.

Ирригатор.  Устройство для выполнения гигиенической процедуры, чистка межзубных промежутков. А именно: за счёт множества пульсаций воды удаляются зубной налёт и остатки пищи между зубами, также массируются дёсны, что улучшает их состояние.

Полоскание рта. Использование жидкости для полоскания рта может помочь уменьшить налет и удалить остатки пищи, которые пропущены при чистке щеткой и зубной нитью. 

Воспалилась десна чем полоскать?

Один из способов помочь деснам зажить — это промыть их раствором соленой воды. Растворите от ½ до одной чайной ложки соли в стакане теплой воды. Этот раствор помогает успокоить раздраженные ткани десен, а также вывести инфекцию, позволяя деснам зажить.

Знай свой риск. Возраст, курение, диета и генетика могут увеличить риск заболевания пародонта. Если вы подвержены повышенному риску, обязательно поговорите со своим стоматологом. 

Гнойное воспаление десны

Пародонтальный абсцесс — это острая инфекция, которая проявляется гнойностью в пародонтальном кармане. Из этих поражений были изолированы как аэробные, так и анаэробные бактерии. Часто выявляется имплантация инородного материала. Это состояние проявляется в виде локализованного отека с покраснением десны.

Как лечить инфицированные десны?

Если вы испытываете боль, стоматолог может назначить обезболивающее. Вылечить абсцесс десны в домашних условиях невозможно. Чтобы уменьшить боль и чувствительность, пока вы не обратитесь к стоматологу, прополощите рот теплой соленой водой или примите безрецептурные лекарства, такие как ибупрофен, для уменьшения воспаления.

Опухшие десны — признак инфекции?

Выявление предупреждающих знаков, которые могут привести к инфицированию десен, является важным способом предотвратить дальнейшее заболевание десен и все связанные с ним побочные эффекты. Признаки инфицирования десен: опухшие, болезненные или кровоточащие десны. Опускание десен.

Какой антибиотик выпить при воспалении десны?

 

Амоксициллин.

Это достаточно популярный препарат широкого спектра действия. Чаще всего применяется при флюсе, воспалении и опухших деснах.

Чем можно быстро снять воспаление десны

Что помогает при боли в деснах?

  • Полоскание соленой водой. Нагрейте на плите 1 стакан воды (не до кипения — просто подогрейте) и перелейте в прохладный стакан.
  • Компресс. Попробуйте сделать горячий или холодный компресс, чтобы уменьшить боль.
  • Травяная припарка.
  • Чайные пакетики.
  • Гели для перорального обезбаливания.
  • Безрецептурные обезболивающие. 

Какую мазь использовать при воспалении десен?

  • Метрогил Дента – это мощный антисептический гель. …
  • Холисал – один из лучших вариантов для борьбы с воспалениями, возникающими по внутренним причинам. …
  • Камистад – подходит как для профилактики гингивита, так и для борьбы с осложнениями (сильной отечностью, болевым синдромом).

Какие антибиотики назначают при гингивите?

Терапия антибиотиками

Чаще всего взрослым пациентам с гнойным воспалением десен, гингивитом, прописывают метронидазол. Он эффективен против простейших и различных анаэробных бактерий. Принимается трижды в день, суточная норма препарата составляет 1500 мг. Курс рассчитан на 10 дней.

Консультируйтесь и приходите на плановый прием к пародонтологу. Получите ежегодную комплексную оценку состояния десен у стоматолога. Врач проверит ваши зубы, уровень зубного налета, десны, прикус, структуру кости и другие факторы риска заболеваний пародонта. 

Какие таблетки помогают от воспаления десен?

Если десна вздулась и сильно болит, лучше незамедлительно обратиться к врачу. Только стоматолог может определить причину болезни и назначить правильные лекарственные препараты.

 

Полоскание растворами

  • Фурацилин;
  • Хлоргексидин;
  • Мирамистин;
  • Ротокан;
  • Стоматофит ;
  • Малавит;
  • Листерин;
  • Хлорофиллипт.

Выявление симптомов заболевания десен на ранней стадии является ключом к защите ваших зубов и десен. Самолечение вредит вашему здоровью.

В клинике «Axioma Dent» на Троещине вам помогут следить за здоровьем зубов всей вашей семьи.
Проконсультируйтесь со своим стоматологом общего профиля бесплатно в стоматологии на Троещине Аксиома Дент, Закресвкого 97-А.

Видео Воспаление ДЕСЕН Лечение в Домашних Условиях | 5 Способов Снять Воспаление ДЕСНЫ

Антибиотики и земной азотный цикл: обзор

  • Уайз Р. Устойчивость к противомикробным препаратам: приоритеты действий. J Антимикробная химиотерапия. 2002;49(4):585–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Teuber M. Использование в ветеринарии и устойчивость к антибиотикам. Curr Opin Microbiol. 2001; 4: 493–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Boxall ABA et al.Экспертная оценка: вызывают ли ветеринарные препараты экологические риски? Технологии экологических наук. 2003;37(15):286А–94А.

    КАС Статья Google ученый

  • Сармах А.К., Мейер М.Т., Боксалл А.Б.А. Глобальная перспектива использования, продаж, путей воздействия, появления, судьбы и воздействия ветеринарных антибиотиков (ВА) на окружающую среду. Хемосфера. 2006;65(5):725–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Кемпер Н.Ветеринарные антибиотики в водной и наземной среде. Эколь индик. 2008;8(1):1–13.

    КАС Статья Google ученый

  • Hirsch R et al. Наличие антибиотиков в водной среде. Научная общая среда. 1999;225(1–2):109–18.

    КАС Статья Google ученый

  • Уоткинсон А.Дж., Мерби Э.Дж., Костанцо С.Д. Удаление антибиотиков при традиционной и усовершенствованной очистке сточных вод: последствия для сброса в окружающую среду и повторного использования сточных вод.Вода Res. 2007;41(18):4164–76.

    КАС Статья Google ученый

  • Андерссон Д.И., Хьюз Д. Микробиологические эффекты сублетальных доз антибиотиков. Нат Рев Микро. 2014;12(7):465–78.

    КАС Статья Google ученый

  • Дин С, Хе Дж. Влияние антибиотиков в окружающей среде на микробные популяции. Приложение Microbiol Biotechnol. 2010;87(3):925–41.

    КАС Статья Google ученый

  • Галлоуэй Дж. Н., Коулинг Э. Б. Активный азот и мир: 200 лет перемен. АМБИО. 2002;31(2):64–71.

    Артикул Google ученый

  • Карпентер С.Р. и др. Неточечное загрязнение поверхностных вод фосфором и азотом. Экологический Appl. 1998;8(3):559–68.

    Артикул Google ученый

  • Рабале Н.Н., Тернер Р.Е., Уайзман В.Дж.Гипоксия Мексиканского залива, также известная как «Мертвая зона». Annu Rev Ecol Evol Syst. 2002;33(1):235–63.

    Артикул Google ученый

  • Galloway JN et al. Азотистый каскад. Бионауч. 2003;53(4):341–56.

    Артикул Google ученый

  • Камарго Дж. А., Алонсо А., Саламанка А. Токсичность нитратов для водных животных: обзор с новыми данными для пресноводных беспозвоночных. Хемосфера.2005;58(9):1255–67.

    КАС Статья Google ученый

  • Ward MH et al. Отчет рабочей группы: нитраты в питьевой воде и здоровье — последние результаты и потребности в исследованиях. Перспектива охраны окружающей среды. 2005;113(11):1607–14.

    КАС Статья Google ученый

  • Howarth RW et al. Использование азота в США в 1961–2000 гг. и возможные будущие тенденции. АМБИО.2002;31(2):88–96.

    Артикул Google ученый

  • van Breemen N et al. Куда делся весь азот? Судьба поступления азота в крупные водоразделы на северо-востоке США Biogeochem. 2002; 57–58 (1): 267–93.

    Артикул Google ученый

  • Schlesinger WH. О судьбе антропогенного азота. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(1):203–8.

    КАС Статья Google ученый

  • Снайдер К.С. и др.Обзор выбросов парниковых газов от систем растениеводства и эффектов использования удобрений. Агроэкосистемы Окружающая среда. 2009;133(3–4):247–66.

    КАС Статья Google ученый

  • Равишанкара А.Р., Даниэль Дж.С., Портманн Р.В. Закись азота (N2O): доминирующее озоноразрушающее вещество, выбрасываемое в 21 веке. Наука. 2009;326(5949):123–5.

    КАС Статья Google ученый

  • Риччардоло, Флорида и др.Оксид азота в норме и при заболеваниях органов дыхания. Physiol Rev. 2004;84(3):731–65.

    КАС Статья Google ученый

  • Скиба У., Смит К.А., Фаулер Д. Нитрификация и денитрификация как источники оксида азота и оксида азота в супесчаной почве. Почва Биол Биохим. 1993; 25 (11): 1527–36.

    КАС Статья Google ученый

  • Руз-Амсалег К., Лаверман А.М.Имеют ли антибиотики побочные эффекты для окружающей среды? Влияние синтетических антибиотиков на биогеохимические процессы. Environ Sci Pollut Res, 2015: с. 1–13.

  • Кюммерер К. Антибиотики в водной среде — обзор — часть I. Хемосфера. 2009;75(4):417–34.

    Артикул КАС Google ученый

  • Кюммерер К. и др. Стандартные тесты не позволяют оценить влияние антибиотиков на бактерии окружающей среды. Вода Res.2004;38(8):2111–6.

    Артикул КАС Google ученый

  • Leal RMP и др. Присутствие и сорбция фторхинолонов в птичьих подстилках и почве в штате Сан-Паулу, Бразилия. Научная общая среда. 2012; 432:344–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhou L-J et al. Массы экскреции и встречаемость антибиотиков в окружающей среде на типичных фермах по разведению свиней и молочному скоту в Китае.Научная общая среда. 2013; 444:183–95.

    КАС Статья Google ученый

  • Хоу Дж. и др. Наличие и распространение сульфаниламидов, тетрациклинов, хинолонов, макролидов и нитрофуранов в навозе и измененных почвах Северного Китая. Environ Sci Pollut Res. 2015;22:4545–54.

    КАС Статья Google ученый

  • Ho YB et al. Наличие ветеринарных антибиотиков и прогестерона в помете бройлеров и сельскохозяйственной почве в Малайзии.Научная общая среда. 2014; 488–489: 261–7.

    Артикул КАС Google ученый

  • Михаил I и др. Городские очистные сооружения как очаги выброса антибиотиков в окружающую среду: обзор. Вода Res. 2013;47(3):957–95.

    КАС Статья Google ученый

  • Verlicchi P et al. Больничные сточные воды: исследование концентрации и распределения фармацевтических препаратов и оценка риска для окружающей среды.Научная общая среда. 2012; 430:109–18.

    КАС Статья Google ученый

  • USDA. Использование навоза для удобрения и получения энергии. Вашингтон: отчет для Конгресса; 2009.

    Google ученый

  • USDA. Маркетинг органических продуктов питания в США: последние тенденции от фермеров к потребителям. Вашингтон: Бюллетень экономической информации; 2009.

    Google ученый

  • Xing GX, Zhu ZL.Региональные балансы азота для Китая и его основных водоразделов. Биогеохим. 2002; 57–58 (1): 405–27.

    Артикул Google ученый

  • Пан М., Вонг CKC, Чу Л.М. Распределение антибиотиков в орошаемых сточными водами почвах и их накопление в овощных культурах дельты Жемчужной реки, Южный Китай. J Agr Food Chem. 2014;62(46):11062–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Васкес-Ройг П. и др.Определение фармацевтических препаратов в почвах и отложениях методом жидкостной экстракции под давлением и жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. J Хроматогр А. 2010;1217(16):2471–83.

    КАС Статья Google ученый

  • Huang X et al. Наличие и распространение генов устойчивости к ветеринарным антибиотикам и тетрациклину в почвах сельскохозяйственных угодий вокруг откормочных площадок для свиней в провинции Фуцзянь. China Environment Sci Pollut Res. 2013;20:9066–74.

    КАС Статья Google ученый

  • Wu X-L и др. Распределение и оценка риска антибиотиков хинолонового ряда в почвах органических овощных ферм субтропического города Южного Китая. Научная общая среда. 2014; 487:399–406.

    КАС Статья Google ученый

  • Гао Л и др. Наличие и распространение антибиотиков в городской почве в Пекине и Шанхае, Китай.Environ Sci Pollut Res. 2015;22(15):11360–71.

    КАС Статья Google ученый

  • Rutgersson C et al. Фторхинолоны и гены qnr в отложениях, воде, почве и фекальной флоре человека в среде, загрязненной производственными выбросами. Технологии экологических наук. 2014;48(14):7825–32.

    КАС Статья Google ученый

  • Li Y-W et al. Исследование сульфаниламидных, тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков в почве сельскохозяйственных угодий в районе дельты Жемчужной реки, Южный Китай.J Agr Food Chem. 2011;59(13):7268–76.

    Артикул КАС Google ученый

  • Ши Ю и др. Исследование фторхинолонов, сульфаниламидов и макролидов в почве, длительное время орошаемой сточными водами, в Тяньцзине, Китай. Bull Environ Contam Toxicol. 2012;89(4):857–61.

    КАС Статья Google ученый

  • Карджи А., Балджиоглу И.А. Исследование антимикробных соединений тетрациклина, сульфаниламидов и фторхинолонов в навозе животных и сельскохозяйственных почвах в Турции.Научная общая среда. 2009;407(16):4652–64.

    Артикул КАС Google ученый

  • Бак С.А. и др. Количественное определение четырех ионофоров в почве, отложениях и навозе с использованием жидкостной экстракции под давлением. Ж Хроматогр А. 2013;1307:27–33.

    КАС Статья Google ученый

  • Chen C et al. Возникновение антибиотиков и устойчивости к антибиотикам в почвах в районах орошения сточными водами в Пекине и Тяньцзине, Китай.Экологический опрос. 2014; 193:94–101.

    КАС Статья Google ученый

  • Ватанабэ Н. и др. Использование и экологическое распространение антибиотиков на беспривязных молочных фермах с удобренными кормовыми полями. Технологии экологических наук. 2010;44(17):6591–600.

    КАС Статья Google ученый

  • Авад Ю.М. и др. Загрязнение ветеринарными антибиотиками воды, отложений и почвы вблизи предприятия по компостированию свиного навоза.Науки об окружающей среде Земли. 2014;71:1443–0.

    Артикул КАС Google ученый

  • Tso J et al. Одновременный анализ свободных и конъюгированных эстрогенов, сульфаниламидов и тетрациклинов в сточных водах и почвах методами твердофазной экстракции и жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. J Agr Food Chem. 2011;59(6):2213–22.

    КАС Статья Google ученый

  • Ву Л и др.Наличие и распределение тяжелых металлов и тетрациклинов в сельскохозяйственных почвах после типичного изменения землепользования в восточном Китае. Environ Sci Pollut Res. 2013;20(12):8342–54.

    КАС Статья Google ученый

  • Ши Х и др. Встречаемость и распространение антибиотиков в поверхностных отложениях эстуария Янцзы и близлежащих прибрежных районов. Мар Поллут Бык. 2014;83(1):317–23.

    КАС Статья Google ученый

  • Li W et al.Присутствие антибиотиков в воде, отложениях, водных растениях и животных из озера Байяндянь в Северном Китае. Хемосфера. 2012;89(11):1307–15.

    КАС Статья Google ученый

  • Арикан О.А., Райс С., Кодлинг Э. Наличие антибиотиков и гормонов в крупном сельскохозяйственном водоразделе. Опреснение. 2008;226(1–3):121–33.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhou L-J et al.Тенденции появления человеческих и ветеринарных антибиотиков в отложениях рек Хуанхэ, Хай и Ляо на севере Китая. Экологический опрос. 2011; 159(7):1877–85.

    КАС Статья Google ученый

  • Yang J-F et al. Одновременное определение четырех классов антибиотиков в донных отложениях Жемчужных рек методом RRLC-MS/MS. Научная общая среда. 2010;408(16):3424–32.

    КАС Статья Google ученый

  • Cheng D, et al.Нахождение и распределение антибиотиков в толще воды и донных отложениях литоральной зоны Бохайского залива, Китай. Водно-болотные угодья, 2014: с. 1–13.

  • Angulo FJ, Всемирная организация здравоохранения, и др. Ранжирование противомикробных препаратов в соответствии с их важностью для медицины человека: важный шаг для разработки стратегий управления рисками при использовании противомикробных препаратов у сельскохозяйственных животных. Клин Инфекция Дис. 2009;49(1):132–41.

    Артикул КАС Google ученый

  • Барбоза Дж. и др.Сравнение капиллярного электрофореза, жидкостной хроматографии, потенциометрии и спектрофотометрии для оценки значений pKa цвиттер-ионных препаратов в смесях ацетонитрил-вода. Анальный Чим Акта. 2001;437(2):309–21.

    КАС Статья Google ученый

  • Tolls J. Сорбция ветеринарных препаратов почвой: обзор. Технологии экологических наук. 2001;35(17):3397–406.

    КАС Статья Google ученый

  • Уолтерс Э., Макклеллан К., Халден РУ.Появление и потеря за три года 72 фармацевтических препаратов и средств личной гигиены из смесей твердых биологических веществ и почвы в мезокосмах на открытом воздухе. Вода Res. 2010;44(20):6011–20.

    КАС Статья Google ученый

  • Takács-Novák K et al. Липофильность антибактериальных фторхинолонов. Инт Дж Фарм. 1992;79(1–3):89–96.

    Артикул Google ученый

  • Дракопулос А.И., Иоанну П.С.Спектрофлуориметрическое исследование кислотно-щелочного равновесия и комплексообразования фторхинолоновых антибиотиков офлоксацина, норфлоксацина, ципрофлоксацина и пефлоксацина в водном растворе. Анальный Чим Акта. 1997;354(1):197–204.

    КАС Статья Google ученый

  • McFarland JW et al. Количественные взаимосвязи между структурой и активностью макролидных антибактериальных агентов: активность in vitro и in vivo в отношении Pasteurella multocida.J Med Chem. 1997;40(9):1340–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Muñoz I et al. Химическая оценка загрязняющих веществ в сточных водах и экологический риск повторного использования сточных вод в сельском хозяйстве. Тенденции ТРАК. 2009;28(6):676–94.

    Артикул КАС Google ученый

  • Beausse J. Избранные лекарства в твердых матрицах: обзор определения окружающей среды, появления и свойств основных веществ.Тенденции ТРАК. 2004;23(10–11):753–61.

    КАС Статья Google ученый

  • Huber MM et al. Окисление фармацевтических препаратов при озонировании и усовершенствованных процессах окисления. Технологии экологических наук. 2003;37(5):1016–24.

    КАС Статья Google ученый

  • Schlüsener MP, Bester K. Стойкость антибиотиков, таких как макролиды, тиамулин и салиномицин, в почве.Экологический опрос. 2006;143(3):565–71.

    Артикул КАС Google ученый

  • Qiang Z, Adams C. Потенциометрическое определение констант кислотной диссоциации (pK a) для человеческих и ветеринарных антибиотиков. Вода Res. 2004;38(12):2874–90.

    КАС Статья Google ученый

  • тер Лаак TL, Геббинк WA. Оценка коэффициентов почвенной сорбции ветеринарных препаратов по свойствам почвы.Environ Toxicol Chem. 2006;25(4):933–41.

    Артикул Google ученый

  • Ма Y и др. Встречаемость и региональное распределение 20 антибиотиков в водоемах при пополнении подземных вод. Научная общая среда. 2015; 518: 498–506.

    Артикул КАС Google ученый

  • Boxall AB и др. Сорбция и транспорт сульфаниламидного антибиотика в почвенных системах.Токсикол Летт. 2002;131(1):19–28.

    КАС Статья Google ученый

  • Accinelli C et al. Экологическая судьба двух сульфонамидных противомикробных агентов в почве. J Agr Food Chem. 2007;55(7):2677–82.

    КАС Статья Google ученый

  • Morishita T et al. Исследования всасывания лекарств. VIII. Физико-химические факторы, влияющие на всасывание сульфаниламидов из тонкого кишечника крыс.Хим Фарм Бык. 1973; 21 (10): 2309–22.

    КАС Статья Google ученый

  • Thiele-Bruhn S. Фармацевтические антибиотики в почве — обзор. J Plant Nutr Soil Sc. 2003;166(2):145–67.

    КАС Статья Google ученый

  • Yang J-F et al. Влияние биологического разложения и микробной функции норфлоксацина в почве при различных условиях.J Environ Sci Heal B. 2012;47(4):288–95.

    КАС Статья Google ученый

  • McEwen SA, Fedorka-Cray PJ. Применение противомикробных препаратов и резистентность у животных. Клин Инфекция Дис. 2002; 34 (Приложение 3): S93–S106.

    КАС Статья Google ученый

  • Колпин Д.В. и др. Фармацевтические препараты, гормоны и другие органические загрязнители сточных вод в реках США, 1999–2000 гг.: национальное исследование.Технологии экологических наук. 2002;36(6):1202–11.

    КАС Статья Google ученый

  • Лин К., Ган Дж. Сорбция и разложение нестероидных противовоспалительных препаратов и антибиотиков, связанных со сточными водами, в почве. Хемосфера. 2011;83(3):240–6.

    КАС Статья Google ученый

  • Линь С-Э, Чанг С-С, Лин У-С. Миграционное поведение и разделение сульфаниламидов в капиллярном зонном электрофорезе III.Цитратный буфер как фоновый электролит. Дж. Хроматогр А. 1997;768(1):105–12.

    КАС Статья Google ученый

  • Аареструп Ф., Дженсер Л. Использование противомикробных препаратов в животноводстве, болезни пищевого происхождения, Симджи С., редактор, 2007 г., Humana Press. п. 405–417.

  • Stephens C et al. Константы кислотности тетрациклиновых антибиотиков. J Am Chem Soc. 1956; 78 (16): 4155–8.

    КАС Статья Google ученый

  • Halling-Sørensen B et al.Рассеяние и эффекты хлортетрациклина и тилозина в двух сельскохозяйственных почвах: полевые исследования на юге Дании. Environ Toxicol Chem. 2005;24(4):802–10.

    Артикул Google ученый

  • Ли Л-Л и др. Сорбция и диссипация тетрациклинов в почвах и компосте. Педосфера. 2010;20(6):807–16.

    КАС Статья Google ученый

  • Кулшреста П., Гизе Р.Ф., Ага Д.С.Исследование молекулярных взаимодействий окситетрациклина в глине и органическом веществе: понимание факторов, влияющих на его подвижность в почве. Технологии экологических наук. 2004;38(15):4097–105.

    КАС Статья Google ученый

  • Ага Д.С. и др. Определение персистенции антибиотиков тетрациклинового ряда и продуктов их деградации в почве с навозом с помощью иммуноферментного анализа и жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии.J Agr Food Chem. 2005;53(18):7165–71.

    КАС Статья Google ученый

  • Arp DJ, Sayavedra-Soto LA, Hommes NG. Молекулярная биология и биохимия окисления аммиака Nitrosomonas Europaea. Арка микробиол. 2002;178(4):250–5.

    КАС Статья Google ученый

  • Фергюсон С.Дж., Ричардсон Д.Дж., ван Спаннинг Р.Дж. Глава 14 — Биохимия и молекулярная биология нитрификации, в книге «Биология азотного цикла», Боте Х., Фергюсон С.Дж., Ньютон В.Е., ред.2007. с. 209–222.

  • Уотсон С.В., Валуа Ф.В., Уотербери Дж.Б. Семейство нитробактерий. В: Starr M et al., редакторы. Прокариоты. Берлин Гейдельберг: Springer; 1981. с. 1005–22.

    Глава Google ученый

  • Папен Х и др. Гетеротрофная нитрификация Alcaligenes faecalis: NO 2 , NO 3 , N 2 O и продукция NO в экспоненциально растущих культурах.Appl Environ Microbiol. 1989;55(8):2068–72.

    КАС Google ученый

  • Thomson AJ et al. Биологические источники и поглотители закиси азота и стратегии снижения выбросов. Филос Т. Рой Сок Б. 2012; 367: 1157–68.

    КАС Статья Google ученый

  • Zhu X et al. Пути окисления аммиака и денитрификация нитрификатора являются важными источниками N 2 O и NO в условиях низкой доступности кислорода.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(16):6328–33.

    КАС Статья Google ученый

  • Луис Кампос Дж. и др. Влияние двух антибиотиков широкого спектра действия на активность и стабильность системы непрерывного нитрификации. Заявл. Биохим Биотехнолог. 2001;95(1):1–10.

    Артикул Google ученый

  • Cui H et al. Влияние ципрофлоксацина на структуру и функцию микробного сообщества в почвах.Биол Плодородные почвы. 2014;50(6):939–47.

    КАС Статья Google ученый

  • Rosendahl I et al. Стойкость фторхинолонового антибиотика дифлоксацина в почве и отсутствие влияния на круговорот азота. J Environ Qual. 2012;41(4):1275–83.

    КАС Статья Google ученый

  • Докианакис С.Н., Корнарос М.Е., Либератос Г. О влиянии фармацевтических препаратов на бактериальное окисление нитритов.Технологии водных наук. 2004;50(5):341–6.

    КАС Google ученый

  • Toth JD, Feng Y, Dou Z. Ветеринарные антибиотики в экологически значимых концентрациях ингибируют восстановление железа в почве и нитрификацию. Почва Биол Биохим. 2011;43(12):2470–2.

    КАС Статья Google ученый

  • Конопка М. и др. Многолетние и краткосрочные ответы почвенных аммиакокисляющих прокариот на бацитрацин цинка, монензин и ивермектин по отдельности или в комбинации.Environ Toxicol Chem. 2015;34(3):618–25.

    КАС Статья Google ученый

  • Louvet JN et al. Побочное действие эритромицина на структуру и химический состав активного ила. Экологический опрос. 2010;158(3):688–93.

    КАС Статья Google ученый

  • Алигардаши А. и др. Острая чувствительность бактерий активного ила к эритромицину. Джей Хазард Матер.2009;172(2):685–92.

    КАС Статья Google ученый

  • Kotzerke A et al. Изменения микробной активности почвы и процессов трансформации азота из-за содержания сульфадиазина в свином навозе. Экологический опрос. 2008;153(2):315–22.

    КАС Статья Google ученый

  • Banerjee S, D’Angelo E. Влияние антибиотиков на нитрификацию, денитрификацию и состав микробного сообщества в почве.Открытая J Почвенные науки. 2013;3(5):203–12.

    Артикул КАС Google ученый

  • Bressan CR et al. Токсичность антибиотика колистинсульфата, применяемого в животноводстве, к смешанным культурам нитрифицирующих организмов. Вода Воздух Почва Загрязнение. 2013;224(3):1–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Радл В и др. События высыхания и повторного увлажнения изменяют характер реакции нитрификаторов, но не денитрификаторов, на внесение в почву навоза, содержащего антибиотик.Прил. Экология почвы. 2015;95:99–106.

    Артикул Google ученый

  • Катипоглу-Язан Т и др. Острое влияние эритромицина и тетрациклина на кинетику нитрификации и удаления органического углерода в смешанной микробной культуре. Биоресурсная технология. 2013; 144:410–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Ди Х.Дж. и др. Нитрификация, вызванная бактериями, а не археями, в богатых азотом пастбищных почвах.Нат Геоски. 2009;2(9):621–4.

    КАС Статья Google ученый

  • Leininger S et al. Среди аммиакокисляющих прокариот в почвах преобладают археи. Природа. 2006; 442 (7104): 806–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Шаусс К. и др. Динамика и функциональная значимость аммиакокисляющих архей в двух сельскохозяйственных почвах. Окружающая среда микробиол.2009;11(2):446–56.

    КАС Статья Google ученый

  • Тиле-Брун С., Бек И.-К. Влияние сульфаниламидных и тетрациклиновых антибиотиков на микробную активность почвы и микробную биомассу. Хемосфера. 2005;59(4):457–65.

    КАС Статья Google ученый

  • Калабрезе Э.Дж., Болдуин Л.А. Определение гормезиса. Hum Exp Toxicol. 2002; 21:91–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Zumft WG.Клеточная биология и молекулярные основы денитрификации. Microbiol Mol Biol Rev. 1997;61(4):533–616.

    КАС Google ученый

  • фургона Spanning RJM, Richardson DJ, Ferguson SJ. Глава 1 — введение в биохимию и молекулярную биологию денитрификации. В: Ньютон Х., Боте С.Дж., Фергюсон В.Е., редакторы. Биология азотного цикла. Амстердам: Эльзевир; 2007. с. 3–11.

    Глава Google ученый

  • Хохштейн Л.И., Томлинсон Г.А.Ферменты, связанные с денитрификацией. Анну Рев Микробиол. 1988;42(1):231–61.

    КАС Статья Google ученый

  • DeVries SL et al. Влияние воздействия ультранизких доз антибиотиков на содержание нитратов в почве и поток N 2 O. Научные отчеты. 2015;5:16818.

    КАС Статья Google ученый

  • Костанцо С.Д., Мерби Дж., Бейтс Дж. Реакция экосистемы на попадание антибиотиков в водную среду.Мар Поллут Бык. 2005;51(1–4):218–23.

    КАС Статья Google ученый

  • Конкл Дж.Л., Белый Дж.Р. Первоначальный скрининг воздействия антибиотиков на микробное дыхание в почвах водно-болотных угодий. J Environ Sci Heal A. 2012;47(10):1381–90.

    КАС Статья Google ученый

  • Ян С и др. Влияние экологических и терапевтических концентраций антибиотиков на скорость восстановления нитратов в речных отложениях.Вода Res. 2013;47(11):3654–62.

    КАС Статья Google ученый

  • Хоу Л и др. Воздействие сульфаметазина на денитрификацию и связанное с этим высвобождение N 2 O в эстуарных и прибрежных отложениях. Технологии экологических наук. 2015;49(1):326–33.

    КАС Статья Google ученый

  • Ахмад М. и др. Ингибирующее действие ветеринарных антибиотиков на денитрификацию подземных вод: микрокосмический подход.Научный мир Ж. 2014; 2014:7.

    Google ученый

  • Underwood JC et al. Влияние антимикробного сульфаметоксазола на обогащение подземных вод бактериями. Технологии экологических наук. 2011;45(7):3096–101.

    КАС Статья Google ученый

  • Roose-Amsaleg C et al. Хроническое воздействие на речные отложения экологически значимых уровней тетрациклина влияет на бактериальные сообщества, но не на скорость денитрификации.Экотоксикология. 2013;22(10):1467–78.

    КАС Статья Google ученый

  • Лаверман А. и др. Воздействие ванкомицина вызывает сдвиг в структуре микробного сообщества, не влияя на скорость восстановления нитратов в речных отложениях. Environ Sci Pollut Res, 2015: с. 1–8.

  • Базылински Д.А., Суху К.К., Холлочер Т.С. Рост синегнойной палочки на закиси азота. Appl Environ Microbiol. 1986; 51 (6): 1239–46.

    КАС Google ученый

  • Jones CM et al. Филогенетический анализ нитритов, оксида азота и дыхательных ферментов закиси азота выявил сложную эволюционную историю денитрификации. Мол Биол Эвол. 2008;25(9):1955–66.

    КАС Статья Google ученый

  • Бу Х-К, Ма ТС. Простой метод определения аммиака в воде на уровне ppm. Микрохим Акта.1976; 66 (5–6): 515–23.

    Артикул Google ученый

  • Проссер Д.И. Глава 15 — экология нитрифицирующих бактерий. В: Ньютон Х., Боте С.Дж., Фергюсон В.Е., редакторы. Биология азотного цикла. Амстердам: Эльзевир; 2007. с. 223–43.

    Глава Google ученый

  • Stock W. Оценка некоторых ручных колориметрических методов определения неорганического азота в почвенных экстрактах.Коммунальный почвоведческий план. 1983;14(10):925–36.

    КАС Статья Google ученый

  • Уиллис РБ, Джентри СЕ. Автоматизированный метод определения нитратов и нитритов в водных и почвенных вытяжках. Коммунальный почвоведческий план. 1987;18(6):625–36.

    КАС Статья Google ученый

  • Белсер Л., Мэйс Э. Специфическое ингибирование окисления нитритов хлоратом и его использование для оценки нитрификации почв и отложений.Appl Environ Microbiol. 1980;39(3):505–10.

    КАС Google ученый

  • Райден Дж., Лунд Л., Фохт Д. Прямое измерение потерь денитрификации почв: I. Лабораторная оценка ингибирования ацетиленом восстановления закиси азота. Soil Sci Soc Am J. 1979;43(1):104–10.

    КАС Статья Google ученый

  • Киркхэм П., Варфоломей В.В. Уравнения для отслеживания превращений питательных веществ в почве с использованием данных индикаторов.Почвоведение Soc Am Pro. 1954; 18:33–34.

    КАС Статья Google ученый

  • Hauck RD, Melsted SW, Yankwich PE. Использование распределения N-изотопов в газообразном азоте при изучении денитрификации. Почвовед. 1958;86(5):287.

    КАС Статья Google ученый

  • Brooks PD et al. Диффузионный метод приготовления почвенных экстрактов для автоматизированного анализа азота-15.Почвоведение Soc Am J. 1989;53(6):1707–11.

    КАС Статья Google ученый

  • Нейротоксические эффекты, связанные с применением антибиотиков: рекомендации по лечению

    Резюме

    Были рассмотрены клинические проявления нейротоксических эффектов, вызванных антибиотиками, основные механизмы и стратегии лечения. Поиски в PubMed и OVID (январь 1960 г. — июнь 2010 г.) проводились с использованием таких поисковых терминов, как антибиотики, побочные эффекты, нейротоксичность и энцефалопатия, в результате чего было получено около 300 статей.Были включены все соответствующие отчеты о случаях, серии случаев, письма и ретроспективные обзоры, описывающие нейротоксические эффекты и обсуждающие механизмы нейротоксичности. Вызванные антибиотиками нейротоксические побочные эффекты могут иметь множество неврологических проявлений. Пациенты с предшествующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), почечной недостаточностью и пожилым возрастом могут быть особенно уязвимы. Лечение заключается в отмене возбудителя, использовании противоэпилептических препаратов в случае судорог или эпилептического статуса и гемодиализе в некоторых случаях.Риск токсичности ЦНС может быть снижен путем корректировки дозировки у групп высокого риска. Осведомленность о потенциальных нейротоксических клинических проявлениях различных антибиотиков и высокая степень бдительности у пациентов в критическом состоянии имеют важное значение для выявления потенциально серьезных, хотя и обратимых осложнений антибиотикотерапии, особенно с появлением новых противомикробных препаратов.

    Ключевые слова: антибиотики, энцефалопатия, нейротоксичность, судороги, токсичность.Хотя эти противомикробные средства, как правило, хорошо переносятся, эти препараты не лишены сопутствующих побочных эффектов, как дозозависимых, так и идиосинкразических по своей природе. В то время как диарея обычно является побочным эффектом многих антибиотиков, токсическое воздействие на центральную нервную систему, возможно, гораздо менее известно [1]. Опасность непризнания нейротоксического действия антибиотиков как для клиницистов, так и для пациентов заключается в том, что неврологические проявления токсичности могут быть перепутаны с другим неврологическим заболеванием.Соответственно, в случаях медикаментозной энцефалопатии изменение психического статуса может быть связано с нарушением обмена веществ, особенно у госпитализированных пациентов. Обладая более глубоким образованием в отношении этих нейротоксических эффектов, поставщики медицинских услуг могут научиться с большей готовностью распознавать токсические эффекты и при необходимости вносить коррективы в лечение, поскольку это часто легко обратимый процесс. Высокая степень подозрительности также важна для клиницистов.

    Многие факторы метаболизма лекарств могут повышать восприимчивость к нейротоксичности, такие как статус питания человека, местный кровоток и поглощение тканями, состояние гематоэнцефалического барьера, скорость всасывания лекарства, путь доставки лекарства к ткани-мишени, активация и элиминация препарата и его метаболитов, а также защитные реакции человека [2].Другие факторы, которые могут быть вовлечены, включают генетические факторы, измененную фармакокинетику лекарств в случаях почечной недостаточности и проникновение в центральную нервную систему (ЦНС), которые также могут иметь значение для возникновения нейротоксичности [3]. В этой статье мы рассмотрели неврологические побочные эффекты различных классов антибиотиков, как они были описаны в медицинской литературе за последние несколько десятилетий, потенциальные механизмы и стратегии лечения.

    Методы

    Мы провели поиск в Medline/OVID, чтобы включить публикации, опубликованные после 1960 г. и касающиеся нейротоксичности антибиотиков, с использованием поисковых терминов: антибиотики, токсичность, нейротоксичность, энцефалопатия и судороги.Первоначальный поиск дал около 300 статей. Были включены все соответствующие отчеты о случаях, серии случаев, письма редактору, проспективные и ретроспективные обзоры, посвященные характерным особенностям нейротоксичности различных групп антибиотиков. Большинство из них были отчетами о случаях, письмами редактору или сериями случаев с низким уровнем доказательности. Кроме того, были извлечены статьи, посвященные механизмам нейротоксичности и стратегиям оценки в случаях нейротоксичности.Документы включены после рассмотрения и согласия обоих авторов. Нейротоксические клинические особенности конкретного антибиотика в каждой группе были извлечены из включенных документов, а затем обсуждены. Стратегии лечения нейротоксичности антибиотиков также были извлечены из всех документов и рассмотрены.

    Результаты

    Аминогликозиды

    Известно, что аминогликозиды чаще всего вызывают ототоксичность, хотя также сообщалось о периферической нейропатии, энцефалопатии и нервно-мышечной блокаде ().В случае с гентамицином в одной серии случаев была описана периферическая невропатия и энцефалопатия, при этом биопсия нерва выявила лизосомальную аномалию, аналогичную тем изменениям, которые наблюдались при нефротоксичности, вызванной гентамицином [4]. В других тематических исследованиях подробно описаны поражения головного мозга после интратекального введения гентамицина, когда у пациента развились множественные небольшие дискретные поражения, ограниченные мостом и мезэнцефалоном, характеризующиеся потерей аксонов, астроцитами и олигодендроглией, а также воспалительной реакцией.Параллельное экспериментальное исследование на кроликах привело к воспроизведению сходных характерных поражений, которые были непосредственно связаны с концентрацией гентамицина в тканях головного мозга и спинномозговой жидкости [5].

    Таблица 1

    Нейротоксичность, связанная с аминогликозидами и всеми бета-лактамами, их механизмы нейротоксичности и факторы риска Поскольку первоначальные наблюдения были сделаны со стрептомицином у больных туберкулезом, многие другие аминогликозидные антибиотики были вовлечены в блокаду нервно-мышечной и вегетативной передачи [5].К ним относятся амикацин [6], тобрамицин [7], неомицин [8], гентамицин [9] и канамицин [9]. Эти нервно-мышечные блокирующие эффекты аминогликозидов имеют значение при неврологических состояниях, таких как тяжелая миастения или миастенический синдром Ламберта-Итона, когда эти антибиотики могут усугубить нервно-мышечную слабость и, следовательно, противопоказаны этим пациентам.

    Считается, что механизм ототоксичности является результатом эксайтотоксической активации рецепторов NMDA в улитке [10].Это приводит к образованию окислительных радикалов, которые, как постулируется, способствуют гибели клеток [11]. Показано, что внутриполостное введение неомицина вызывает глиоз, который зависел от дозы и уменьшался при совместном введении антагонистов NMDA. Считается, что теоретически существует дозозависимый риск токсического действия аминогликозидов на ЦНС, особенно у лиц с повышенной проницаемостью ЦНС [10]. С другой стороны, механизм нервно-мышечной блокады, по-видимому, заключается в ингибировании квантового высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном соединении пресинаптически, а также в постсинаптическом связывании препарата с комплексом ацетилхолиновых рецепторов [12].Кальций, по-видимому, предотвращает это, предполагая, что также может произойти истощение кальция [12].

    Цефалоспорины

    Сообщалось о нейротоксичности цефалоспоринов первого поколения, таких как цефазолин, второго поколения, таких как цефуроксим, третьего поколения, таких как цефтазидим, и четвертого поколения, таких как цефепим, и может варьироваться от энцефалопатии до бессудорожного эпилептического статуса [13] () . Это особенно верно при почечной недостаточности, хотя случаи также встречаются у лиц с нормальным клиренсом креатинина.Предшествующее заболевание ЦНС также было предложено как снижение порога токсичности нервной системы при использовании цефалоспоринов третьего и четвертого поколения [14]. В дополнение к ранее существовавшим заболеваниям ЦНС, сниженный клиренс креатинина, нарушение функции почек и избыточная доза лекарств были описаны как независимые факторы риска нейротоксических эффектов [15]. Типичным периодом времени для энцефалопатии, вызванной применением цефалоспоринов, является латентный период от 1 до 10 дней после начала лечения и разрешение через 2-7 дней после прекращения [16].

    Клинические проявления нейротоксичности, связанной с цефалоспоринами, включают поздние судороги, энцефалопатию, миоклонус, туловищный астериксис, судороги, бессудорожный эпилептический статус (NCSE) и кому [13]. В одной серии случаев описано восемь пациентов, у которых развилась нейротоксичность при применении цефалоспоринов на фоне почечной недостаточности. Их множество неврологических симптомов включало вялость, спутанность сознания, возбуждение, глобальную афазию, хорею-атетоз, судороги, миоклонус и кому, которые медленно прогрессировали в эволюции.На ЭЭГ у всех больных отмечалось диффузное замедление с трехфазными волнами, характерными для токсико-метаболической энцефалопатии (без эпилептиформных признаков) [17]. Летальность была высокой во всех случаях.

    Цефалоспорины, такие как цефуроксим, цефиксим и цефазолин, также ассоциировались с обратимой энцефалопатией с пространственно-временной дезориентацией и трехфазными волнами на ЭЭГ [18–25]. Считается, что люди с нарушенной функцией почек подвержены более высокому риску энцефалопатии [26–28]. NCSE часто сообщалось о цефалоспоринах четвертого поколения, цефепиме.Учитывая, что припадки носят субклинический характер, единственным клиническим признаком может быть нелокализованная энцефалопатия, и в конечном итоге для постановки этого диагноза требуется ЭЭГ. Пациентам часто требуются противосудорожные препараты, такие как бензодиазепины, фенитоин и вальпроевая кислота, для лечения NCSE, хотя и временно [13]. Цефепим также был связан с повышенным риском необъяснимой смертности у госпитализированных пациентов с нейтропенией по сравнению с лечением другими антибиотиками [29]. Поэтому поставщики медицинских услуг должны обеспечить высокую степень наблюдения при использовании цефепима у пациентов с нейтропенией или почечной недостаточностью.

    Патогенез нейротоксичности у пациентов с почечной недостаточностью, по-видимому, опосредуется повышением концентрации в сыворотке крови, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера вследствие повышения уровня мочевины в крови, карбамилированием, гликированием или другими химическими модификациями белков, а также накоплением токсичных органических соединений. кислоты в спинномозговой жидкости [30]. Увеличение циркулирующего несвязанного антибиотика также способствует уязвимости пациентов с почечной недостаточностью к токсичности ЦНС [31, 32]. Как и в случае с другими бета-лактамами, основной механизм этой нейротоксичности включает снижение высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) из нервных окончаний, повышенное высвобождение возбуждающих аминокислот, а также высвобождение цитокинов [33, 34].Другие предполагаемые механизмы нейротоксичности цефалоспоринов также включают индукцию эндотоксинов и, возможно, глутаминергические механизмы. Лабораторные исследования также показывают, что цефалоспорины с высоким сродством к рецепторам ГАМК-А и с высокой проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер являются более нейротоксичными [34].

    Пенициллины

    Известно, что пенициллины вызывают широкий спектр нейротоксических проявлений, включая энцефалопатию, поведенческие изменения, миоклонус, судороги, а также NCSE ().Заболевания ЦНС в анамнезе были описаны как фактор риска энцефалопатии, связанной с применением бета-лактамов [13]. Пиперациллин был вовлечен в случаи поздних припадков. В одном отчете у двух пациентов, получавших пиперациллин от пневмонии во время курса электросудорожной терапии (ЭСТ) при шизофрении, развились повторяющиеся судороги в течение 2-дневного периода примерно через 8 дней после третьего сеанса ЭСТ. Каждый из них длился от 15 до 40 с и возникал с перерывами от 5 до 15 раз в день. Межприступная ЭЭГ была без какой-либо очаговой аномалии [35].

    Хотя пиперациллин считается менее нейротоксичным по сравнению с бензилпенициллином, пиперациллин вызывает энцефалопатию, характеризующуюся дизартрией, тремором, поведенческими изменениями, прогрессирующей спутанностью сознания и, наконец, несколькими генерализованными тонико-клоническими судорогами у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [36, 37]. ]. Судороги продолжались, несмотря на противосудорожные препараты, а энцефалопатия разрешилась только после применения высокопоточного гемодиализа. Это явление также было описано как PIPE (пиперациллин-индуцированная энцефалопатия), и ранее его путали с первичной инфекцией или инфарктом ЦНС.

    Вызванная ампициллином нейротоксичность также была описана в литературе у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении. Считается, что эта конкретная группа населения подвержена риску нейротоксических эффектов, вторичных по отношению к повышенным концентрациям препарата в сыворотке крови, которые приводят к повышенным концентрациям спинномозговой жидкости (из-за незрелых транспортных механизмов и незрелости почек), а также к повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера (возможно, из-за воспаление мозговых оболочек, незрелость цереброваскулярной системы или основное заболевание ЦНС) [38].Выявление судорог у младенцев остается проблематичным, поскольку, по оценкам, более 50% новорожденных имеют судороги без каких-либо явных клинических проявлений, а когда они возникают, часто малозаметны. Этот конкретный пример подчеркивает важность определения того, какие антибиотики связаны с нейротоксичностью, поскольку ее присутствие может быть неочевидным клинически.

    Больше, чем оксациллин или ампициллин, бензилпенициллин обладает наиболее эпилептогенным потенциалом, независимо от концентрации антибиотика в ЦСЖ [39].Было показано, что флуклоксациллин вызывает раздражающие паттерны на ЭЭГ, такие как всплески спайков и полиспайки [40].

    Считается, что пенициллины оказывают ингибирующее действие на передачу ГАМК из-за их структуры бета-лактамного кольца, которая имеет схожие структурные особенности с нейротрансмиттерами ГАМК [41]. Это также подтверждается исследованиями, в которых бета-лактамное кольцо ферментативно расщепляется, а эпилептогенный потенциал впоследствии утрачивается [42]. Тиазолидиновое кольцо и длина боковой цепи могут влиять на эпилептогенный потенциал [42].Кроме того, в исследованиях на крысах было продемонстрировано, что пенициллин может количественно уменьшать бензодиазепиновые рецепторы и, таким образом, уменьшать ингибирование и изменять возбудимость нейронов [43].

    Другие бета-лактамы: карбапенемы

    Сообщается, что карбапенемы вызывают судороги с расчетной частотой 3% [13] (). Факторами риска, связанными с этой нейротоксичностью, снова являются пожилой возраст, история болезни ЦНС, почечная недостаточность, а также низкая масса тела. Имеется несколько сообщений о нейротоксических эффектах, проявляющихся энцефалопатией как у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, так и у пациентов с легкой почечной недостаточностью через несколько дней после внутривенного введения имипенема [44–46].В некоторых случаях концентрации имипенема в сыворотке были повышены, что позволяет предположить, что токсичность связана со снижением клиренса при почечной недостаточности [46]. Кроме того, карбапенемы также вызывают судороги, в основном генерализованные тонико-клонические судороги, хотя также сообщалось о простых и сложных парциальных судорогах [47]. Нейротоксический потенциал карбапенемов также имел серьезные потенциальные последствия при лечении бактериального менингита. Фактически, в испытании имепенема-циластина при бактериальном менингите у детей (возраст 3–48 месяцев) у семи из 25 развились острые судороги, что привело к преждевременному прекращению исследования [48].Высокое проникновение препарата в спинномозговую жидкость упоминается как вероятная причина высокой частоты судорог в исследовании.

    Новые бета-лактамные антибиотики включают дорипенем, цефтобипрол и цефтаролин. Постмаркетинговые исследования показывают, что дорипенем может быть связан с потенциальной эпилептогенностью, наблюдаемой с другими карбепенемами. Однако у животных моделей не развивались судороги при введении дорипенема как внутривенно, так и интрацистернально [49, 50]. Общим побочным эффектом как дорипенема, так и цефтаролина является головная боль [51].Хотя не было обнаружено сообщений о случаях токсичности ЦНС при использовании этих противомикробных препаратов, они еще не получили широкого применения, и поэтому потенциал нейротоксичности в настоящее время неизвестен.

    Как и в случае с другими антибиотиками с аналогичной химической структурой, провокация судорог карбепенемами, вероятно, связана с ингибированием рецепторов ГАМК-А и, возможно, связыванием с глутаматом [52]. Различия в склонности эртапенема и меропенема вызывать судороги по сравнению с имипенемом/циластатином могут быть связаны с различиями в их химической структуре.Дорипенем, по-видимому, оказывает меньшее нейротоксическое действие, как показано в 90 865 исследованиях in vitro 90 866, показывающих пониженное сродство к рецепторам ГАМК-А по сравнению с меропенемом, имипенемом и панипенемом [53]. Взаимодействие N-метил-D-аспартата (NMDA) и рецепторного комплекса альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазолпропионата также было предложено в качестве альтернативного механизма эпилептогенности [54]. Кроме того, чем более основна боковая цепь молекулы карбапенема, тем выше эпилептогенный потенциал из-за повышенной аффинности к рецептору ГАМК-А.Боковая цепь C2 меропенема гораздо менее основная, чем у имипенема и панипенема, из чего следует, что первая менее связана с нейротоксическими эффектами, чем вторая [53].

    Тетрациклины

    Тетрациклины связаны с токсичностью черепных нервов и нервно-мышечной блокадой [55]. Кроме того, некоторые случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии были связаны с нейротоксическим действием тетрациклина [56] ().

    Таблица 2 9084 9081. Нейротоксичность, связанная со всеми другими группами антибиотиков, механизмов и факторов риска

    Timethoprim / Сульфонамиды

    TrimeThoprim / сульфаметаксизол (TMP-SMX) и психоз ().Сообщалось о случае транзиторного психоза на фоне приема триметоприм-сульфаметоксазола, когда у больного развился острый делирий с возбуждением, зрительными и слуховыми галлюцинациями. Как только вызывающее лекарство было прекращено, психоз/делирий медленно разрешился [57]. У пожилых пациентов или пациентов с ослабленным иммунитетом описаны случаи энцефалопатии и асептического менингита [58, 59]. Паттерсон и др. . [60] также описали случай преходящего тремора у иммунокомпетентного пациента, принимавшего TMP-SMX.Хотя считается, что нейротоксические эффекты, по крайней мере частично, связаны с превосходным проникновением TMP-SMX в ЦНС, точный механизм нейротоксичности неизвестен [59].

    Макролиды/азалиды

    Макролиды широко используются для лечения инфекций верхних дыхательных путей и связаны с ототоксичностью из-за повреждения улитки. Это может привести к дисфункции равновесия в дополнение к ухудшению слуха. Раннее выявление (которое может быть довольно сложным для пациентов в критическом состоянии) необходимо для минимизации будущего риска необратимого повреждения вестибулокохлеарной системы [61].

    Хинолоны

    Нейротоксические проявления, связанные с хинолонами, включают судороги, спутанность сознания/энцефалопатию, миоклонус и токсический психоз (). Сообщалось о сложном парциальном эпилептическом статусе или NCSE, подтвержденном ЭЭГ, с нейротоксичностью, вызванной ципрофлоксацином, у пациентов с измененным психическим статусом или спутанностью сознания [62]. В одном случае описан генерализованный миоклонус с делирием при применении ципрофлоксацина [63]. При этом ЭЭГ-проявления фторхинолон-ассоциированного делирия варьируют от нормальных ЭЭГ до диффузного замедления [64, 65].Интересно, что проникновение фторхинолонов в ЦНС не всегда коррелирует с потенциалом эпилептогенности [66]. В отличие от ципрофлоксацина, офлоксацин имеет повышенную проницаемость ЦНС, составляющую 50% от концентрации в сыворотке, хотя интересно, что для офлоксацина было зарегистрировано меньше случаев нейротоксичности, чем для ципрофлоксацина [67].

    Новые производные хинолона или ингибиторы гиразы включают левофлоксацин, спарфлоксацин, грепафлоксацин, тросафлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин и являются наиболее часто вызываемыми нейротоксическими побочными эффектами среди хинолонов.Впервые они были описаны при использовании офлоксацина [68]. Левофлоксацин является активным левостереоизомером офлаксацина и фторированным хинолоном третьего поколения, который, как сообщается, вызывает выраженный острый делирий, связанный с психотическими симптомами [65, 69], а также судороги [70]. Аналогичные острые психотические реакции также были зарегистрированы при применении офлоксацина [71]. В постмаркетинговых отчетах токсическое воздействие ингибиторов гиразы на ЦНС встречается с частотой 0,89%, при этом первичными симптомами являются головная боль, бессонница, головокружение и беспокойство и, реже, бред и галлюцинации [72].

    При применении хинолонов также сообщалось об орофациальных дискинезиях. Причастные препараты включают ципрофлоксацин и офлоксацин при отсутствии метаболических нарушений и в крайнем возрасте [73, 74]. Офлоксацин может быть связан с нейротоксичностью за счет улучшения проникновения через барьер ЦНС. В одном случае у 71-летнего мужчины наблюдалось срыгивание, обильное потоотделение и бессонница в дополнение к эхолалии, эхопраксии, орофациальному и конечностному автоматизму и гиперсаливации. Этот синдром Туретта предполагает возможное взаимодействие антибиотика с центральной дофаминергической системой [75].Лечение хинолонами также приводило к экстрапирамидным проявлениям, таким как нарушение походки, дизартрия и хореоподобные движения [76]. Гемифлоксацин, другой хинолон, связан с нейротоксичностью, которая проявляется в виде энцефалопатии. Фармакодинамика играет важную роль в проявлении этого нейротоксического эффекта, поскольку концентрация гемифлоксацина в плазме достигает пика после одной дозы [77]. В одном большом анализе 6775 пациентов реакции со стороны ЦНС возникали примерно у 2,8% пациентов, получавших гемифлоксацин, из них 1.2% жалуются на головную боль и 0,8% на головокружение [78].

    Предполагаемые механизмы опосредованной фторхинолонами токсичности ЦНС включают ингибирование рецепторов ГАМК-А, а также активацию возбуждающих рецепторов NMDA [79]. Используя количественную ЭЭГ, исследования на крысах с норфлоксацином показали дозозависимые нейротоксические эффекты, т.е. усиление эпилептических припадков и поведения наблюдалось в тех группах, которые подвергались воздействию более высоких доз. Это может быть дополнительно экстраполировано на клиническую ситуацию, в которой гематоэнцефалический барьер уже может быть нарушен, что подвергает пациента даже повышенному риску повышенных концентраций лекарств и потенциальных нейротоксических эффектов [80].Как постулируется для судорог, вызванных фторхинолонами, нарушение ГАМКергической системы вовлечено в развитие индуцированных фторхинолонами орофациальных дискинезий [81]. Вариабельность способности связывания хинолонов с рецепторами ГАМК-А может объяснить вариабельность нейротоксических эффектов [82].

    Оксазолидиноны

    Эти антибиотики широкого спектра действия традиционно используются для лечения ванкомицинрезистентных энтерококковых (VRE) инфекций (). Был описан как минимум один случай вероятной связанной с линезолидом энцефалопатии, а также случай паралича Белла, совпадающий с лечением линезолидом по поводу остеомиелита, который произошел во второй раз с повторным введением соответствующего антибиотика по поводу рецидивирующей инфекции [83].Кроме того, персистирующая болезненная периферическая невропатия также была связана с использованием этого антибиотика, особенно при длительном применении и одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [84]. Оптическая нейропатия также была связана с использованием линезолида [85].

    Стрептограмины

    Этот препарат также обычно используется для лечения инфекций, вызванных ВРЭ. Побочные эффекты, связанные с этим антибиотиком, ограничиваются головной болью, артралгиями и миалгиями [86].

    Полимиксины

    Полимиксины в свое время фактически вышли из употребления из-за проблем с нейронами и нефротоксичностью, но с появлением грамотрицательных палочек с множественной лекарственной устойчивостью эти препараты вновь приобрели актуальность, особенно при лечении внутрибольничных инфекций [87]. ]. Сообщалось о неврологических побочных эффектах с частотой от 7% до 27%. Обычно они состоят из парестезий и атаксий, реже диплопии, птоза и нистагма [88, 89] ().При использовании как полимиксина В, так и колистина сообщалось о случаях химического арахноидита после интратекального или внутрижелудочкового введения [90, 91]. Это может быть связано с клиническими признаками менигизма и судорог [92]. При низких дозах оказывается, что сульфатные формы полимиксинов, т. е. полимиксин В, более токсичны, а несульфатированные формы, т. е. колистин, менее токсичны. Это различие в токсичности между двумя химически различными формами не наблюдается при более высоких дозах/концентрациях этих агентов [92].

    Более поздние исследования показали парестезии и полиневропатию, которые могут возникать у 7% пациентов, применяющих полимиксин В [93–98]. Следует также отметить, что, поскольку в последнее время поилмиксины применялись только у пациентов в критическом состоянии, которые, возможно, уже зависят от вентиляции легких, некоторые из более легких неврологических эффектов, о которых сообщалось ранее, такие как парестезии, могут остаться незамеченными [89]. Парестезии чаще встречаются при внутривенном введении (наблюдаются у 27% пациентов) по сравнению с внутримышечным введением (7.3% больных) полимиксина [99, 100]. Более серьезным описанным побочным эффектом является вентиляционно-зависимая дыхательная недостаточность/апноэ после внутримышечных инъекций полимиксина, продолжающаяся от 10 до 48 часов. Считается, что это миастеноподобный синдром [100], хотя за последние два десятилетия дальнейших сообщений не поступало [101, 102]. Другие зарегистрированные неврологические побочные эффекты включают нарушения зрения, головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, атаксию, судороги и частичную глухоту.

    Предполагаемые механизмы индуцированной полимиксином нервно-мышечной блокады включают пресинаптическую блокаду высвобождения ацетихолина [103, 104].Другой возможностью является длительная фаза деполяризации, вторичная по отношению к истощению кальция [105]. Несмотря на сходство токсичности полимиксина с миастенией, исследования с использованием ингибиторов холинэстеразы для лечения нервно-мышечной блокады были противоречивыми/безрезультатными [103, 106]. Считается, что нейротоксичность, связанная с полимиксином, зависит от дозы, поскольку она напрямую коррелирует с концентрацией активного метаболита в крови. Например, в исследованиях на крысах уровень нейротоксичности увеличивался при увеличении дозы колистеметата [107].Некоторая повышенная частота эффектов ЦНС была связана с высоким связыванием полимиксинов с тканью головного мозга [108] и взаимодействием с нейронами на основе их высокого содержания липидов [97]. Факторы риска, связанные с развитием нейротоксических эффектов, включают прием полимиксинов с наркотическими средствами, седативными средствами, анестетиками, кортикостероидами и/или миорелаксантами [109]. Пациенты с миастенией в анамнезе или с почечной недостаточностью также подвержены повышенному риску развития дыхательной недостаточности/нервно-мышечной блокады [110].Интересно, что хотя нефротоксические эффекты одинаковы у обоих полов, нейротоксические эффекты чаще наблюдаются у женщин [106].

    Метронидазол

    Метронидазол может иметь мозжечковую токсичность, которая клинически проявляется различной степенью атаксии конечностей и походки и дизартрии (). Симптомы сопровождаются характерными поражениями с высоким сигналом Т2 на МРТ головного мозга в мозжечке и стволе мозга. Нейротоксичность наблюдалась после длительного применения метронидазола с исчезновением клинических симптомов в течение 3-7 дней после отмены препарата, в то время как последующая МРТ также показывает разрешение поражений мозжечка [111].Хотя точный механизм нейротоксичности не совсем ясен, одна из гипотез заключается в том, что она возникает через отек аксонов, вторичный по отношению к метронидазол-индуцированному вазогенному отеку [112]. Периферическая невропатия является еще одним признанным потенциально нейротоксическим эффектом метронидазола. В одном сообщении описывается 53-летний пациент, у которого развилась энцефалопатия, дизартрия, атаксия и зависящая от длины тела периферическая невропатия в контексте длительной терапии метронидазолом (кумулятивная доза 146 г за 88 дней).Множественные биопсии кожи подтвердили наличие сенсорной невропатии мелких волокон [113]. В другом случае сообщалось о быстром развитии периферической невропатии, связанной с метронидазолом, с электрофизиологическими исследованиями, демонстрирующими удлиненные дистальные моторные латентные периоды, умеренное снижение потенциала действия сложных мышц и снижение потенциала действия сенсорного нерва с участием заднего большеберцового и малоберцового нервов в разной степени [114]. Оптическая нейропатия, а также вегетативная нейропатия также были описаны в связи с применением метронидазола [115, 116].Другие неврологические побочные эффекты, приписываемые метронидазолу, включают головокружение, головную боль и спутанность сознания [117].

    Другие антибиотики

    Неизвестно, что клиндамицин оказывает серьезное нейротоксическое действие, хотя в одном отчете о случае описан ребенок, у которого развились аномальные движения, характеризующиеся «икотой или судорожными» движениями живота, которые затем распространились на аномальные движения плеча и челюсть, которая разрешилась после прекращения приема клиндамицина [118].

    Ванкомицин вызывает местные нейротоксические эффекты при лечении вентрикулита.Нава-Окампо и др. . [119] описали случай новорожденного, у которого развился вентрикулит наряду с плеоцитозом спинномозговой жидкости и эозинофилией после внутрижелудочкового введения ванкомицина для Enterococcus fecalis . Считалось, что этот эффект опосредован ванкомицин-индуцированным воспалительным процессом в спинномозговой жидкости. Коррекция дозы ванкомицина до 5 мг в день -1 рекомендуется при внутрижелудочковом введении [120].

    Применение нитрофурантоина у детей связано с сенсомоторной полинейропатией, обычно проявляющейся дизестезиями и парестезиями, начинающимися в дистальных отделах нижних конечностей [121, 122].В литературе описано 15 случаев у детей, большинство из которых имели какой-либо компонент почечной дисфункции [123]. Частота полинейропатии оценивается в 0,0007% [124]. Был также случай 10-месячного ребенка с доброкачественной внутричерепной гипертензией, предположительно вторичной по отношению к нитрофурантоину, описанной в 1970-х годах [125]. Все эти неврологические побочные эффекты исчезли после прекращения приема соответствующего лекарства.

    Хлорамфеникол считается антибиотиком широкого спектра действия и может быть использован в случае двустороннего оптического неврита [126, 127].

    Стратегии лечения

    Выявление факторов риска, связанных с нейротоксичностью, является обязательным и, возможно, наиболее важным начальным шагом. Как упоминалось ранее, к ним относятся возрастные ограничения, нарушения функции почек, заболевания центральной нервной системы в анамнезе и/или повреждение гематоэнцефалического барьера (4). Другими важными факторами, которые следует учитывать, являются размер тела (объем распределения), а также совместное применение с другими препаратами с нейротоксическими и/или нефротоксическими эффектами, а также любой эпилептогенный потенциал [41].Помимо изменения психического статуса, вызванного самим антибиотиком, нефротоксичность, иногда вызываемая антибиотиками, сама по себе может быть причиной энцефалопатии. Поэтому ранняя диагностика необходима для минимизации нейротоксических побочных эффектов. Таким образом, избегание нейротоксических агентов у пациентов с вышеупомянутыми факторами риска имеет решающее значение для предотвращения нейротоксичности.

    Алгоритм лечения нейротоксичности антибиотиков: пациенты с высоким риском

    Правильная диагностика может быть неясна из-за общей клинической картины, поскольку изменения психического статуса могут быть легко связаны с инфекционным процессом, требующим лечения антибиотиками, или с лежащим в основе метаболическим заболеванием расстройство, такое как почечная недостаточность [26].Эмерджентная ЭЭГ может быть полезна, так как NCSE, вызванный лекарственными препаратами, может быть легко обнаружен. Поскольку NCSE потенциально может привести к летальному исходу, клиницисты должны рассмотреть вопрос об экстренном ЭЭГ или ЭЭГ-мониторинге у любого пациента, у которого развилась энцефалопатия после введения потенциально нейротоксичных антибиотиков. Кроме того, ЭЭГ может помочь отличить вызванную лекарствами энцефалопатию NCSE от лекарственной энцефалопатии . После выявления причиняющий вред агент следует немедленно прекратить и заменить на ненейротоксичный агент.В случаях судорог или NCSE могут потребоваться противосудорожные препараты, хотя и временно. В случаях миастенического синдрома, индуцированного полимиксином, может потребоваться вспомогательная вентиляция легких в зависимости от степени нарушения дыхания [110].

    В случаях с нарушением функции почек, если установлено, что нейротоксичность вызвана антибиотиком, может потребоваться гемодиализ или гемофильтрация для адекватного клиренса препарата. Это может быть в форме непрерывной вено-венозной гемофильтрации большого объема (CVVHF) для оптимизации клиренса лекарств [128].В качестве лекарственного средства цефепим подвержен CVVHF из-за его низкой аффинности к связыванию с белками [129]. Это также подчеркивает необходимость разумной коррекции доз препаратов в условиях нарушения метаболизма лекарственных средств, то есть почечной дисфункции.

    Избегать применения всех вышеупомянутых антибиотиков, связанных с нейротоксичностью, может быть нецелесообразно. Однако знание того, какие агенты обычно вовлечены и какие проявления часто наблюдаются, может привести к более активной помощи.Кроме того, выявление групп населения с повышенным риском нейротоксичности позволит лучше заботиться о пациенте. Было показано, что интенсивный мониторинг в больнице является эффективным способом выявления взаимосвязи между воздействием лекарств и последующими побочными реакциями [130]. Необходима тщательная бдительность для выявления потенциальных нейротоксических эффектов, чтобы эффективно лечить пациентов и обучать других практикующих врачей.

    Непосредственные и конечные причины бактерицидного действия антибиотиков

  • Ehrlich, P.Выступление по патологии, по химиотерапии: выступление перед Семнадцатым международным медицинским конгрессом. Бр. Мед. J. 2 , 353–359 (1913).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Райт Г., Хунг Д. и Хелманн Дж. Как антибиотики убивают бактерии: нужны новые модели? Нац. Мед. 19 , 544–545 (2013).

    ПабМед Google ученый

  • Левин Б.Р. и др. Игра с числами: плотность рибосом, рост бактерий, стаз и смерть, вызванные антибиотиками. mBio 8 , e02253-16 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Майр, Э. Причина и следствие в биологии. Наука 134 , 1501–1506 (1961).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лаланд, К.Н., Стерельны К., Одлинг-Сми Дж., Хоппитт В. и Уллер Т. Новый взгляд на причину и следствие в биологии: полезна ли до сих пор дихотомия Майра проксимальное-конечное? Наука 334 , 1512–1516 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Арью, А. Эрнст Майр переосмыслил и реконструировал различие между «конечным/непосредственным» и «конечным/непосредственным». биол. Филос. 18 , 553–565 (2003).

    Google ученый

  • Медавар, П. Уникальность личности (Метуэн, 1957).

  • Венкобачар С.Л. и Рао А. Механизм дезинфекции: влияние хлора на функции клеточных мембран. Вода Res. 11 , 727–729 (1997).

    Google ученый

  • Вирто, Р., Манас, П., Альварез, И., Кондон, С. и Расо, Дж. Повреждение мембран и микробная инактивация хлором в отсутствие и в присутствии требовательного к хлору субстрата. Заяв. Окруж. микробиол. 71 , 5022–5028 (2005).

    КАС Google ученый

  • Regoes, R. R. et al. Фармакодинамические функции: многопараметрический подход к разработке схем лечения антибиотиками. Антимикроб. Агенты Чемотер. 48 , 3670–3676 (2004).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Саутэм, С.и Эрлих, Дж. Влияние экстрактов сердцевины красного кедра западного на некоторые дереворазрушающие грибы в культуре. Фитопатология 33 , 517–524 (1943).

    Google ученый

  • Дэвис Дж., Шпигельман Г.Б. и Йим Г. Мир субингибирующих концентраций антибиотиков. Курс. мнение микробиол. 9 , 445–453 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Линарес, Х.Ф., Густафссон И., Бакеро Ф. и Мартинес Дж. Л. Антибиотики как межмикробные сигнальные агенты вместо оружия. Проц. Натл акад. науч. США 103 , 19484–19489 (2006 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Калабрезе, Э. Дж. Гормезис: фундаментальное понятие в биологии. Микроб. Cell 1 , 145–149 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Калабрезе, Э.Дж. и др. Терминология реакции на биологический стресс: интеграция концепций адаптивной реакции и предобусловливающего стресса в рамках горметической схемы доза-реакция. Токсикол. заявл. Фармакол. 222 , 122–128 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Удекву, К. И. и Левин, Б. Р. Золотистый стафилококк в непрерывной культуре: инструмент для рационального проектирования протоколов лечения антибиотиками. PLoS ONE 7 , e38866 (2012 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bigger, J. W. Лечение стафилококковых инфекций пенициллином. Ланцет 244 , 497–500 (1944).

    Google ученый

  • Балабан, Н. К. и др. Определения и рекомендации по исследованию устойчивости к антибиотикам. Нац. Преподобный Микробиолог. 17 , 460 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бейли, Э. М., Рыбак, М. Дж. и Каатц, Г. В. Сравнительный эффект связывания белка на убивающую активность тейкопланина и ванкомицина. Антимикроб. Агенты Чемотер. 35 , 1089–1092 (1991).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пейдж, Дж.М., Джеймс, К.Э. и Винтерхальтер, М. Порин и проникающий антибиотик: селективный диффузионный барьер у грамотрицательных бактерий. Нац. Преподобный Микробиолог. 6 , 893–903 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Никайдо, Х. Многокомпонентные помпы грамотрицательных бактерий. J. Бактериол. 178 , 5853–5859 (1996).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пул, К.Устойчивость к противомикробным препаратам, опосредованная оттоком. J. Антимикроб. Чемотер. 56 , 20–51 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кларелли, Ф. и др. Связывание лекарственного средства с мишенью позволяет количественно предсказать оптимальные уровни доз антибиотиков. Препринт на bioRxiv https://doi.org/10.1101/369975 (2020).

  • Zhu, J.H. et al. Рифампицин может индуцировать толерантность к антибиотикам у микобактерий за счет парадоксальных изменений в транскрипции rpoB. Нац. коммун. 9 , 4218 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Габриэльссон, Дж., Пелетье, Л. А. и Хьорт, С. Еще раз о потенции in vivo — держите цель в поле зрения. Фармакол. тер. 184 , 177–188 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Борисова М., Гисин Дж. и Майер К.Блокирование рециркуляции пептидогликана у синегнойной палочки ослабляет внутреннюю устойчивость к фосфомицину. Микроб. Сопротивление наркотикам. 20 , 231–237 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Миллер, К. и др. Индукция SOS-ответа бета-лактамами и защита бактерий от летальности антибиотиков. Наука 305 , 1629–1631 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Джейкоби Г.A. Бета-лактамазы AmpC. клин. микробиол. 22 , 161–182 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Mainardi, J.L. et al. Новый механизм устойчивости к бета-лактамам вследствие обхода DD-транспептидации у Enterococcus faecium. J. Biol. хим. 275 , 16490–16496 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фленсбург, Дж.и Скольд, О. Массивное перепроизводство дигидрофолатредуктазы в бактериях в ответ на использование триметоприма. евро. Дж. Биохим. 162 , 473–476 (1987).

    КАС пабмед Google ученый

  • Piddock, L.J. & Walters, RN. Бактерицидная активность пяти хинолонов в отношении штаммов Escherichia coli с мутациями в генах, кодирующих SOS-ответ или деление клеток. Антимикроб. Агенты Чемотер. 36 , 819–825 (1992).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кохански, М. А., Дуайер, Д. Дж., Хайете, Б., Лоуренс, К. А. и Коллинз, Дж. Дж. Общий механизм гибели клеток, вызванный бактерицидными антибиотиками. Cell 130 , 797–810 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дорр, Т., Lewis, K. & Vulic, M. Реакция SOS вызывает персистенцию к фторхинолонам у Escherichia coli. Генетика PLoS. 5 , e1000760 (2009 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hong, Y., Zeng, J., Wang, X., Drlica, K. & Zhao, X. Гибель бактериальных клеток после стресса, опосредованная активными формами кислорода. Проц. Натл акад. науч. США 116 , 10064–10071 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • МакКолл, И.К., Шах, Н., Говиндан, А., Бакеро, Ф. и Левин, Б. Р. Уничтожение антибиотиками разнообразных популяций нереплицирующихся бактерий. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63 , e02360-18 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Петерс, С. Х. и де Йонге, М. И. Во имя общего блага: запрограммированная гибель клеток в бактериальных сообществах. Микробиолог. Рез. 207 , 161–169 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Туоманен Э., Козенс Р., Тош В., Зак О. и Томаш А. Скорость уничтожения кишечной палочки бета-лактамными антибиотиками строго пропорциональна скорости роста бактерий. J. Gen. Microbiol. 132 , 1297–1304 (1986).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фогельман Б. и Крейг В.А. Кинетика антимикробной активности. Дж. Педиатр. 108 , 835–840 (1986).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рассел, А. Д. Механизмы противомикробного действия антисептиков и дезинфицирующих средств: все более важная область исследований. J. Антимикроб. Чемотер. 49 , 597–599 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Майяр, Дж.Y. Бактериальные мишени для действия биоцида. J. Appl. микробиол. 92 , 16С–27С (2002 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Eliopoulos, G. M. & Eliopoulos, C. T. Комбинации антибиотиков: нужно ли их тестировать? клин. микробиол. 1 , 139–156 (1988).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чаудри, В.Н. и др. Синергизм и упорядоченность эффектов антибиотиков и фагов в уничтожении биопленок синегнойной палочки. PLoS ONE 12 , e0168615 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Dickey, J. & Perrot, V. Дополнительное лечение фагами повышает эффективность низких концентраций антибиотиков против биопленок Staphylococcus aureus in vitro. PLoS ONE 14 , e0209390 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Morrissey, I. Бактерицидный индекс: новый способ оценки бактерицидной активности хинолонов in vitro. J. Антимикроб. Чемотер. 39 , 713–717 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  • Gottardi, W., Klotz, S. & Nagl, M. Превосходная бактерицидная активность соединений N-брома по сравнению с их аналогами N-хлора может быть изменена при белковой нагрузке. J. Appl. микробиол. 116 , 1427–1437 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Барри А. Л. и др. Методы определения бактерицидной активности противомикробных препаратов, утвержденные методические рекомендации (CLSI, 1999).

  • Ян, Дж. Х., Бенинг, С. К. и Коллинз, Дж. Дж. Эффективность антибиотиков — контекст имеет значение. Курс. мнение микробиол. 39 , 73–80 (2017).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эпанд Р.М., Уокер, К., Эпанд, Р.Ф. и Магарви, Н.А. Молекулярные механизмы мембранного нацеливания антибиотиков. Биохим. Биофиз. Acta 1858 , 980–987 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Harrison, S. T. Разрушение бактериальных клеток: ключевая единица операции при восстановлении внутриклеточных продуктов. Биотехнология. Доп. 9 , 217–240 (1991).

    КАС пабмед Google ученый

  • Харрисон, С.Т., Деннис, Дж. С. и Чейз, Х.А. в Inhibition and Destruction of the Microbial Cell (изд. Hugo, WB) 95–105 (Academic, 1971).

  • Mosser, JL & Tomasz, A. Холинсодержащая тейхоевая кислота как структурный компонент клеточной стенки пневмококка и ее роль в чувствительности к лизису аутолитическим ферментом. J. Biol. хим. 245 , 287–298 (1970).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гарсия, П., Paz Gonzalez, M., Garcia, E., Garcia, JL & Lopez, R. Молекулярная характеристика первого автолитического лизоцима Streptococcus pneumoniae выявляет эволюционные мобильные домены. Мол. микробиол. 33 , 128–138 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Rice, K.C. & Bayles, K.W. Молекулярный контроль гибели и лизиса бактерий. Микробиолог. Мол. биол. 72 , 85–109 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Китано К. и Томаш А. Запуск автолитической деградации клеточной стенки Escherichia coli бета-лактамными антибиотиками. Антимикроб. Агенты Чемотер. 16 , 838–848 (1979).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Shin, J.H. et al. Структурные основы регуляции пептидогликан-эндопептидазы. Проц. Натл акад. науч. США 117 , 11692–11702 (2020 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wecke, J., Perego, M. & Fischer, W. Лишение D-аланина тейхоевых кислот Bacillus subtilis не влияет на рост и морфологию клеток, но влияет на аутолитическую активность. Микроб. Сопротивление наркотикам. 2 , 123–129 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Силави Т.Дж., Кан Д. и Уокер С. Оболочка бактериальной клетки. Гавань Колд Спринг. Перспектива. биол. 2 , a000414 (2010 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Флорес-Ким, Дж., Добихал, Г.С., Фентон, А., Руднер, Д.З. и Бернхардт, Т.Г. Переключение в биогенезе поверхностных полимеров запускает зависящий от фазы роста и вызванный антибиотиками бактериолиз. eLife 8 , e44912 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Биттнер Л. М., Арендс Дж. и Нарберхаус Ф. Когда, как и почему? Регулируемый протеолиз незаменимой протеазой FtsH в Escherichia coli. биол. хим. 398 , 625–635 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Парсонс, Дж. Б., Яо, Дж., Джексон, П., Франк, М. и Рок, К.O. Гомеостаз фосфатидилглицерина у глицеролфосфатных ауксотрофов Staphylococcus aureus. ВМС микробиол. 13 , 260 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • May, K.L. & Silhavy, T.J. Erratum for May and Silhavy, «Фосфолипаза PldA Escherichia coli регулирует гомеостаз внешней мембраны посредством передачи сигналов липидов». mBio 9 , e00718-18 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Яо З., Кане Д. и Кишони Р. Отчетливая морфологическая динамика одиночных клеток под действием бета-лактамных антибиотиков. Мол. Cell 48 , 705–712 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Томанек, Н. и др. Сложные перекрестные помехи между метаболизмом липополисахаридов, фосфолипидов и жирных кислот в Escherichia coli модулируют протеолиз LpxC. Фронт. микробиол. 9 , 3285 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Бернадски Г., Беверидж Т.Дж. и Кларк А.Дж. Анализ автолизинов пептидогликана, стабильного додецилсульфатом натрия, выбранных грамотрицательных патогенов с использованием ренатурирующего электрофореза в полиакриламидном геле. J. Бактериол. 176 , 5225–5232 (1994).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • ван Хейеноорт, Дж.Пептидогликангидролазы кишечной палочки. Микробиолог. Мол. биол. 75 , 636–663 (2011).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фоллмер В., Джорис Б., Шарлье П. и Фостер С. Бактериальные пептидогликановые (муреиновые) гидролазы. FEMS Microbiol. 32 , 259–286 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Буссе, Х.J., Wostmann, C. & Bakker, E.P. Бактерицидное действие стрептомицина: пермеабилизация мембраны, вызванная внедрением неправильно транслируемых белков в цитоплазматическую мембрану Escherichia coli и последующее запирание антибиотика внутри клеток из-за деградации этих белков. J. Gen. Microbiol. 138 , 551–561 (1992).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кохански, М. А., Дуайер, Д.J., Wierzbowski, J., Cottarel, G. & Collins, JJ. Неправильный перевод мембранных белков и активация двухкомпонентной системы вызывают гибель клеток, опосредованную антибиотиками. Cell 135 , 679–690 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Akiyama, Y. Контроль качества белков цитоплазматической мембраны Escherichia coli. J. Biochem. 146 , 449–454 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Морено-Синос, К.и другие. Протеаза ClpP, перспективная антимикробная мишень. Междунар. Дж. Мол. науч. 20 , 2232 (2019).

    КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Brotz-Oesterhelt, H. et al. Дисрегуляция бактериального протеолитического аппарата новым классом антибиотиков. Нац. Мед. 11 , 1082–1087 (2005).

    ПабМед Google ученый

  • Нистром Т.Не совсем мертвый: о бактериальной жизни, культивируемости, старении и смерти. Арх. микробиол. 176 , 159–164 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Эзрати Б., Дженнарис А., Баррас Ф. и Коллет Дж. Ф. Окислительный стресс, повреждение и восстановление белков у бактерий. Нац. Преподобный Микробиолог. 15 , 385–396 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ганесан А.К. и Смит, К.С. Необходимость синтеза белка при rec-зависимой репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты в Escherichia coli после ультрафиолетового или рентгеновского облучения. J. Бактериол. 111 , 575–585 (1972).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Drlica, K., Malik, M., Kerns, R.J. & Zhao, X. Хинолон-опосредованная бактериальная смерть. Антимикроб. Агенты Чемотер. 52 , 385–392 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дуайер, Д. Дж., Кохански, М. А., Хайете, Б. и Коллинз, Дж. Дж. Ингибиторы гиразы индуцируют окислительное повреждение пути гибели клеток в Escherichia coli. Мол. Сист. биол. 3 , 91 (2007).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Синглтон, М. Р., Диллингем, М. С., Годье, М., Kowalczykowski, S.C. & Wigley, DB. Кристаллическая структура фермента RecBCD раскрывает механизм обработки разрывов ДНК. Природа 432 , 187–193 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Foti, J.J., Devadoss, B., Winkler, J.A., Collins, J.J. & Walker, G.C. Окисление нуклеотидного пула гуанина лежит в основе гибели клеток под действием бактерицидных антибиотиков. Наука 336 , 315–319 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Song, L.Y. et al. Изучение синергизма между классическими мутагенами и антибиотиками для изучения механизмов синергизма и действия антибиотиков. Антимикроб. Агенты Чемотер. 60 , 1515–1520 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Ocampo, P. S. et al. Преобладает антагонизм между бактериостатическими и бактерицидными антибиотиками. Антимикроб. Агенты Чемотер. 58 , 4573–4582 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кузьминова Е.А., Кузьминов А. Хромосомная фрагментация у dUTPase-дефицитных мутантов Escherichia coli и ее рекомбинационная репарация. Мол. микробиол. 51 , 1279–1295 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ле, Л.А. Т. и соавт. Условия питания и концентрация кислорода влияют на спонтанное возникновение событий гомологичной рекомбинации, но не на спонтанный мутагенез в Escherichia coli. Гены Жене. Сист. 95 , 85–93 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бейлс, К. В. Бактериальная запрограммированная гибель клеток: осмысление парадокса. Нац. Преподобный Микробиолог. 12 , 63–69 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Г.W., Burkhardt, D., Gross, C. & Weissman, J.S. Количественная оценка абсолютной скорости синтеза белка раскрывает принципы, лежащие в основе распределения клеточных ресурсов. Cell 157 , 624–635 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Quan, S., Skovgaard, O., McLaughlin, R.E., Buurman, E.T. & Squires, C.L. Безмаркерные делеционные штаммы Escherichia coli rrn для генетического определения сайтов связывания рибосом. G3 5 , 2555–2557 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Имлей, Дж. А., Чин, С. М. и Линн, С. Токсическое повреждение ДНК перекисью водорода посредством реакции Фентона in vivo и in vitro. Наука 240 , 640–642 (1988).

    КАС пабмед Google ученый

  • Эзрати Б. и др. Биосинтез кластера Fe-S контролирует поглощение аминогликозидов на пути смерти без АФК. Наука 340 , 1583–1587 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Liu, Y. & Imlay, J. A. Гибель клеток от антибиотиков без участия активных форм кислорода. Наука 339 , 1210–1213 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Керен И., Ву Ю., Иносенсио Дж., Mulcahy, L.R. & Lewis, K. Уничтожение бактерицидными антибиотиками не зависит от активных форм кислорода. Наука 339 , 1213–1216 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Dwyer, D. J. et al. Антибиотики вызывают окислительно-восстановительные физиологические изменения как часть их летальности. Проц. Натл акад. науч. США 111 , E2100–E2109 (2014 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Двайер, Д.Дж., Коллинз, Дж. Дж. и Уокер, Г. К. Разгадка физиологических сложностей летальности антибиотиков. год. Преподобный Фармакол. Токсикол. 55 , 313–332 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дэвис Б.Д. Механизм бактерицидного действия аминогликозидов. Микробиолог. 51 , 341–350 (1987).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Накамура Ю., Икеда М., Нишигаки Р. и Умемура К. Кинетика бактерицидной активности аминогликозидов при динамическом разведении. J. Фармакобиодин. 8 , 695–700 (1985).

    КАС пабмед Google ученый

  • Нагель, Р. и Чан, А. Неправильный перевод и генетическая изменчивость: эффект стрептомицина. Мутат. Рез. 601 , 162–170 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ин, Л., Zhu, H., Shoji, S. & Fredrick, K. Роль специфических взаимодействий аминогликозид-рибосома в ингибировании трансляции. РНК 25 , 247–254 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гонсалес-Зорн, Б. и др. armA и резистентность к аминогликозидам у Escherichia coli. Аварийный. Заразить. Дис. 11 , 954–956 (2005).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хауган, М.С., Лобнер-Олесен, А. и Фримодт-Моллер, Н. Сравнительная активность цефтриаксона, ципрофлоксацина и гентамицина в зависимости от скорости роста бактерий, определяемой репликацией хромосом кишечной палочки в модели перитонита у мышей. Антимикроб. Агенты Чемотер. 63 , e02133-18 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Табер, Х. В., Мюллер, Дж. П., Миллер, П. Ф. и Эрроу, А.S. Бактериальное поглощение аминогликозидных антибиотиков. Микробиолог. 51 , 439–457 (1987).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ramirez, M.S. & Tolmasky, M.E. Ферменты, модифицирующие аминогликозиды. Устойчивость к наркотикам. Обновить. 13 , 151–171 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Петерсон, А.А., Хэнкок, Р. Э. и МакГроарти, Э. Дж. Связывание поликатионных антибиотиков и полиаминов с липополисахаридами синегнойной палочки. J. Бактериол. 164 , 1256–1261 (1985).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кадуругамува, Дж. Л., Кларк, А. Дж. и Беверидж, Т. Дж. Поверхностное действие гентамицина на Pseudomonas aeruginosa. J. Бактериол. 175 , 5798–5805 (1993).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дубин, Д. Т., Хэнкок, Р. и Дэвис, Б. Д. Последовательность некоторых эффектов стрептомицина в Escherichia Coli. Биохим. Биофиз. Acta 74 , 476–489 (1963).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ji, X. et al. Алармон Ap4A повышается под действием аминогликозидных антибиотиков и усиливает их бактерицидную активность. Проц. Натл акад. науч. США 116 , 9578–9585 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Брайан, Л. Э. и Кван, С. Роль рибосомного связывания, мембранного потенциала и транспорта электронов в бактериальном поглощении стрептомицина и гентамицина. Антимикроб. Агенты Чемотер. 23 , 835–845 (1983).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хупер, Д.C. Механизмы действия противомикробных препаратов: акцент на фторхинолонах. клин. Заразить. Дис. 32 , S9–S15 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Филлипс И., Кулебрас Э., Морено Ф. и Бакеро Ф. Индукция реакции SOS новыми 4-хинолонами. J. Антимикроб. Чемотер. 20 , 631–638 (1987).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мустаев А.и другие. Комплексы фторхинолон-гираза-ДНК: два способа связывания лекарств. J. Biol. хим. 289 , 12300–12312 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Смирнова Г. В., Октябрьский О. Н. Взаимосвязь между скоростью роста кишечной палочки и чувствительностью бактерий к ципрофлоксацину. FEMS Microbiol. Письмо . 365 (2018).

  • Накамура Ю.и Юра Т. Влияние рифампицина на синтез и функциональную активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в Escherichia coli. Мол. Генерал Жене. 145 , 227–237 (1976).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гамбо Т. и др. Концентрационно-зависимое уничтожение микобактерий туберкулеза и предотвращение резистентности к рифампину. Антимикроб. Агенты Чемотер. 51 , 3781–3788 (2007).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zhang, Z. et al. Может ли рифампицин в высокой концентрации убивать устойчивые к рифампицину M.tuberculosis? Тест на МИК рифампицина у устойчивых к рифампицину изолятов от пациентов с костно-суставным туберкулезом. Дж. Ортоп. Surg. Рез. 9 , 124 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бурманн, Б.М. и др. Комплекс NusE:NusG связывает транскрипцию и трансляцию. Наука 328 , 501–504 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Прошкин С., Рахмуни А.Р., Миронов А. и Нудлер Э. Сотрудничество между транслирующими рибосомами и РНК-полимеразой при удлинении транскрипции. Наука 328 , 504–508 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Амитай С., Yassin, Y. & Engelberg-Kulka, H. MazF-опосредованная гибель клеток Escherichia coli: точка невозврата. J. Бактериол. 186 , 8295–8300 (2004).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Амитай С., Колодкин-Гал И., Хананья-Мелтабаши М., Захер А. и Энгельберг-Кулка Х. МазФ Escherichia coli приводит к одновременному селективному синтезу как «белков смерти», так и «белки выживания». Генетика PLoS. 5 , e1000390 (2009 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сайто, К. и др. Действие рифамицина на РНК-полимеразу у устойчивых к антибиотикам микобактерий туберкулеза приводит к дифференциально обнаруживаемым популяциям. Проц. Натл акад. науч. США 114 , E4832–E4840 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Каннан, К., Васкес-Ласлоп, Н. и Манкин, А.С. Селективный синтез белка рибосомами с выходным туннелем, блокированным лекарственным средством. Cell 151 , 508–520 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Mosaei, H. & Zenkin, N. Ингибирование РНК-полимеразы рифампицином и рифамициноподобными молекулами. EcoSal Plus https://doi.org/10.1128/ecosalplus.ESP-0017-2019 (2020).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Самосвал, Д.J. & Strominger, JL Механизм действия пенициллинов: предложение, основанное на их структурном сходстве с ацил-D-аланил-D-аланином. Проц. Натл акад. науч. США 54 , 1133–1141 (1965).

    КАС пабмед Google ученый

  • Chung, H.S. et al. Быстрый бета-лактам-индуцированный лизис требует успешной сборки механизма клеточного деления. Проц. Натл акад. науч. США 106 , 21872–21877 (2009 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee, A.J. et al. Надежные линейные корреляции между скоростью роста и скоростью лизиса, опосредованного бета-лактамом. Проц. Натл акад. науч. США 115 , 4069–4074 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Томаш А. Механизм необратимого противомикробного действия пенициллинов: как бета-лактамные антибиотики убивают и лизируют бактерии. год. Преподобный Микробиолог. 33 , 113–137 (1979).

    КАС пабмед Google ученый

  • Cho, H., Uehara, T. & Bernhardt, T.G. Бета-лактамные антибиотики вызывают летальное нарушение механизма синтеза клеточной стенки бактерий. Cell 159 , 13:00–13:11 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мерсье, Р., Kawai, Y. & Errington, J. Синтез избыточной мембраны приводит к примитивному способу пролиферации клеток. Cell 152 , 997–1007 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кунин Е.В., Мулкиджанян А.Ю. Эволюция клеточного деления: от механики сдвига к сложным молекулярным механизмам. Cell 152 , 942–944 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бут, С.и Льюис, Р. Дж. Структурная основа координации клеточного деления с синтезом оболочки бактериальной клетки. Науки о белках. 28 , 2042–2054 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Minato, Y. et al. Взаимное потенцирование приводит к синергизму между триметопримом и сульфаметоксазолом. Нац. коммун. 9 , 1003 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Бамбеке, Ф., Ван Лаэтхем, Ю., Курвалин, П. и Тулкенс, П. М. Гликопептидные антибиотики: от обычных молекул к новым производным. Наркотики 64 , 913–936 (2004).

    ПабМед Google ученый

  • Joukhadar, C., Pillai, S., Wennersten, C., Moellering, R.C. Jr. & Eliopoulos, G.M. Отсутствие бактерицидного антагонизма или синергизма in vitro между оксациллином и ванкомицином против метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus aureus. Антимикроб. Агенты Чемотер. 54 , 773–777 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Cui, L. et al. Новый механизм устойчивости к антибиотикам, возникающий у ванкомицин-промежуточного золотистого стафилококка. Антимикроб. Агенты Чемотер. 50 , 428–438 (2006).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ларссон, А.Дж., Уокер, К.Дж., Раддац, Дж.К. и Ротшафер, Дж.К. Независимое от концентрации влияние моноэкспоненциального и биэкспоненциального затухания концентраций ванкомицина на уничтожение золотистого стафилококка в аэробных и анаэробных условиях. J. Антимикроб. Чемотер. 38 , 589–597 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ladjouzi, R. et al. Анализ толерантности патогенных энтерококков и золотистого стафилококка к активным антибиотикам клеточной стенки. J. Антимикроб. Чемотер. 68 , 2083–2091 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Amyes, S.G. Бактерицидная активность триметоприма отдельно и в комбинации с сульфаметоксазолом в отношении чувствительных и резистентных Escherichia coli K-12. Антимикроб. Агенты Чемотер. 21 , 288–293 (1982).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Затем Р.и Ангерн, П. Характер бактериального действия сульфаниламидов и триметоприма, по отдельности и в комбинации. Дж. Заражение. Дис. 128 , 498–501 (1973).

    Google ученый

  • Ахмад С.И., Кирк С.Х. и Эйзенстарк А. Метаболизм тимина и безтиминовая смерть у прокариот и эукариот. год. Преподобный Микробиолог. 52 , 591–625 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хан С.Р. и Кузьминов А. Безтиминовая смерть у Escherichia coli не зависит от сложности хромосомной репликации. J. Бактериол. 201 , e00797-18 (2019).

    Google ученый

  • Cambau, E. et al. Жак Ф. Акар (1931–2020). клин. микробиол. Заразить. 26 , 1261–1263 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Границы | Вторичные эффекты антибиотиков на микробные биопленки

    Введение

    Биопленки обычно определяются как микробные скопления, которые могут быть либо связаны с поверхностью, либо представлять собой неприкрепленную, но агрегированную клеточную биомассу.Клетки биопленки заключены в матрицу собственного производства, состоящую из внеклеточных полимерных веществ (EPS), включая полисахариды, внеклеточную ДНК (eDNA), белки и липиды. Матрикс EPS обеспечивает защиту клеток внутри биопленки, действуя как щит, и играет центральную роль в структуре и целостности биопленки (Flemming and Wingender, 2010).

    Биопленки признаны преобладающей формой жизни бактерий и архей. В то время как оценка биопленки по сравнению с планктонным образом жизни для океанической среды неубедительна из-за общих методов отбора проб, которые не различают эти два образа жизни, более точные оценки предполагают, что на поверхности Земли биопленки преобладают во всех средах обитания и составляют около 80 %. бактериальные и архейные клетки (Flemming and Wuertz, 2019).Биопленки распространены как в природе, так и в ассоциации с организмами-хозяевами. Они защищают бактерии от внешних угроз, включая выпас простейших (Matz et al., 2005) и воздействие антибиотиков (Penesyan et al., 2015).

    Сообщества биопленок важны для экосистем. Они управляют биогеохимическими процессами и играют фундаментальную роль в круговороте питательных веществ и биоремедиации (Yadav, 2017; Flemming and Wuertz, 2019). Биопленки также являются неотъемлемой частью микробиомов человека, животных и растений (de Vos, 2015).Однако как в окружающей среде, так и в связи с хозяином образование биопленки бактериями может создавать серьезные проблемы и риски.

    Биопленки являются основной причиной накопления биомассы на погруженных в воду поверхностях (трубы, водосборники, фильтры, корпуса судов), становясь резервуарами инфекции, а также приводя к отказу оборудования и снижению производительности. Поскольку биопленки чрезвычайно устойчивы к внешним стрессовым факторам, таким как противомикробные препараты, их трудно искоренить. Таким образом, биопленки, по оценкам, обходятся в миллиарды долларов только промышленности Соединенных Штатов при обслуживании и замене жизненно важной инфраструктуры, такой как водопроводные и распределительные сети, а также при обслуживании и очистке корпусов кораблей (У.С. АООС, 2002; Шульц и др., 2011).

    Более 60% всех инфекций в больницах и медицинских учреждениях во всем мире связаны с бактериальными патогенами, образующими биопленки (Moscoso et al., 2009). Благодаря дополнительному уровню защиты, обеспечиваемому биопленочным образом жизни, биопленочные бактерии могут демонстрировать повышение устойчивости к антибиотикам на несколько порядков по сравнению с их планктонным состоянием и, следовательно, являются серьезным препятствием для лечения инфекционных заболеваний (Penesyan et al., 2015). . В результате почти 80% инфекций, связанных с биопленкой, не реагируют на лечение антибиотиками (Moscoso et al., 2009), что приводит к увеличению расходов на здравоохранение и смертности/заболеваемости пациентов. По оценкам, биопленочные инфекции ежегодно обходятся системе здравоохранения Соединенных Штатов почти в 100 миллиардов долларов и вызывают более 500 000 смертей только в Соединенных Штатах (Wolcott et al., 2010).

    Многие антибиотики получают из натуральных продуктов, встречающихся в экологических экосистемах. Таким образом, бактерии имели возможность столкнуться с этими соединениями в течение миллиардов лет эволюции. Следовательно, микроорганизмы адаптировались, вооружившись стратегиями преодоления токсического действия антибиотиков.Более того, микробы могут использовать антибиотики в качестве сигналов или сигналов, часто развивая физиологические реакции, которые обеспечивают им экологическое преимущество, повышающее их выживаемость (Linares et al., 2006).

    Возможность контролировать образование биопленок имеет большое значение в медицине и промышленности. В результате воздействие антибиотиков на биопленки в значительной степени сосредоточено на сопротивляемости биопленок противомикробным препаратам и разработке инструментов для снижения этой устойчивости, что делает лечение более эффективным.В этом обзоре мы сосредоточимся на редко рассматриваемых, но важных эффектах, которые противомикробные препараты оказывают на клетки биопленки в субингибиторных концентрациях. Этот подход может помочь лучше понять роль противомикробных препаратов в биологии биопленки и распознать возможные непреднамеренные последствия наших текущих стратегий борьбы с инфекциями и ростом биопленки.

    Биопленки при инфекциях

    Антибиотики могут оказывать различное воздействие на микробные биопленки. Эти эффекты могут быть сложными и зависеть от многих факторов, таких как концентрация антибиотиков, которым подвергаются организмы, специфические условия роста и характеристики самого организма.Воздействие антибиотиков на биопленки при инфекциях можно грубо оценить как два, казалось бы, противоположных эффекта: разрушение существующих биопленок или усиление образования биопленок.

    Разрушение биопленок: палка о двух концах

    Разрушающие биопленку эффекты некоторых антибиотиков могут показаться многообещающими для антибактериальной терапии. Дестабилизацию структуры биопленки можно рассматривать как способ устранения дополнительной защиты, обеспечиваемой биопленками, что делает биопленки более проницаемыми для антимикробных препаратов, а клетки биопленок более восприимчивыми к антибиотикам.Однако эта стратегия чревата опасностью, поскольку дестабилизация структуры биопленки и ослабление матрикса биопленки могут привести к отслоению клеток и дальнейшему распространению биопленки, что может привести к более серьезным и долгосрочным последствиям.

    В недавнем исследовании Díaz-Pascual et al. (2019) исследовали влияние антибиотиков, обычно используемых для лечения холеры, на биопленки Vibrio cholerae . Кратковременное воздействие антибиотиков, ингибирующих трансляцию, таких как тетрациклин, вызывало изменения формы и физиологии клеток, что приводило к крупномасштабным изменениям в архитектуре биопленки и разрушению ассоциаций клеточного матрикса.Этот эффект можно считать благоприятным для эрадикации биопленки V. cholerae , поскольку разрыхление структур биопленки может обеспечить лучший доступ противомикробных препаратов внутрь биопленки. Однако нарушение структуры биопленки может привести к отделению клеток, которые затем могут служить инокулятом для новых очагов инфекции и, следовательно, вызывать распространение инфекционного агента.

    Было обнаружено, что клинически значимые концентрации колистина, полимиксинового антибиотика, который в первую очередь воздействует на грамотрицательные бактерии путем разрушения бактериальных мембран, также дестабилизируют биопленочный матрикс клинических изолятов грамположительного патогена Staphylococcus aureus , а также грамотрицательных бактерий. Escherichia coli (Klinger-Strobel et al., 2017). В качестве возможного механизма было предложено электростатическое взаимодействие амфифильной молекулы колистина с экзополисахаридами матрикса. Подобные эффекты также наблюдались, когда биопленки условно-патогенного микроорганизма Pseudomonas aeruginosa подвергались воздействию субингибирующих концентраций катион-хелаторного антибиотика нитроксолина (Sobke et al., 2012).

    Йошии и др. (2017) показали, что норгестимат, соединение, в основном используемое для пероральной контрацепции и заместительной гормональной терапии (Henzl, 2001), но также исследованное в качестве потенциального антибиопленочного/антибиотического агента, способно ингибировать образование биопленки стафилококковыми штаммами.Это было сделано за счет ингибирования продукции полисахаридного адгезина и белков во внеклеточном матриксе, что повлияло на структуру и целостность биопленки (Yoshii et al., 2017).

    Аналогичным образом, Enterococcus faecalis , условно-патогенный микроорганизм, который является наиболее распространенным видом энтерококков, выявленным при инфекциях, связанных с оказанием медицинской помощи, демонстрировал изменения в архитектуре биопленки и реструктуризацию монослоев биопленки в сложные трехмерные биопленки при воздействии субингибирующих концентраций клинически значимых антибиотики.Этот эффект наблюдался у антибиотиков с различными механизмами действия, включая даптомицин (разрушает мембраны бактериальных клеток) и гентамицин (ингибитор синтеза белка) (Dale et al., 2017). Эффект был связан с клеточной реакцией на стресс и сопровождался усиленным отслоением биопленки. Хотя этот ответ может сделать эти бактерии более восприимчивыми к антибиотикам или к иммунным реакциям, отслоение биопленки также может быть полезным для E. faecalis с точки зрения диссеминации и длительного размножения во время инфекции.

    Улучшение формирования и устойчивости биопленки

    Появляется все больше данных (обзор в Kaplan, 2011), свидетельствующих о том, что субингибирующие концентрации многих антибиотиков способны усиливать образование биопленок патогенами.

    Воздействие различных антибиотиков на Campylobacter jejuni , бактерию, часто вызывающую гастроэнтерит у человека, приводило к усиленному образованию биопленки у штаммов, чувствительных к антибиотикам, что свидетельствует о том, что реакция отражает стратегию выживания этих штаммов (Teh et al., 2019). Аналогичный эффект усиления биопленки наблюдался для Leptospira spp. после лечения субингибиторными концентрациями антибиотиков доксициклина и тетрациклина, препаратов выбора при лептоспирозе (Vinod Kumar et al., 2018).

    Сообщается, что макролидный антибиотик азитромицин (ингибитор синтеза белка) препятствует выработке факторов вирулентности, зависящих от определения кворума, образованию биопленок и устойчивости к окислительному стрессу у P. aeruginosa .Этот микроорганизм является основным бактериальным патогеном, связанным с хроническими инфекциями муковисцидоза, и лечение азитромицином привело к улучшению результатов лечения пациентов (Equi et al., 2002; Saiman et al., 2003; Nalca et al., 2006). Однако, несмотря на то, что антибиотик был эффективен в течение первого года его применения, впоследствии он показал низкую эффективность (Tramper-Stranders et al., 2007; Principi et al., 2015; Willekens et al., 2015). Используя биопленок P. aeruginosa in vitro, было продемонстрировано, что азитромицин задерживает образование биопленки, но эти эффекты были кратковременными и, по-видимому, специфичны для начальных стадий развития биопленки.Через 48 часов появляющийся резистентный фенотип смог преодолеть ингибирующий эффект азитромицина и привел к образованию очень прочной биопленки (Gillis and Iglewski, 2004). Таким образом, ограниченный долгосрочный эффект азитромицина на in vitro микробных биопленок может объяснить его неэффективность при длительном лечении муковисцидоза в клинической практике.

    Было обнаружено, что субингибирующие концентрации аминогликозидных антибиотиков (ингибиторов синтеза белка) вызывают образование биопленок у условно-патогенных микроорганизмов человека P.aeruginosa и E. coli (Hoffman et al., 2005). Этот эффект был описан как специфическая защитная реакция на присутствие антибиотиков и был связан с изменениями уровня c-di-GMP, важного вторичного мессенджера бактерий, который регулирует адгезивность клеточной поверхности, образование биопленки и вирулентность (D’Argenio and Miller). , 2004; Райан, 2013). Кроме того, повышенное образование биопленки в E. coli при воздействии антибиотиков было показано при воздействии на бактериальную клеточную стенку антибиотиков колистина и карбенициллина, а также при воздействии ингибирующего трансляцию препарата тетрациклина (Boehm et al., 2009). Усиливающий биопленку эффект тетрациклина также недавно был продемонстрирован для нозокомиального патогена Acinetobacter baumannii в ответ на низкоуровневое воздействие антибиотиков и сопровождался быстрой эволюцией генома и появлением устойчивых к антибиотикам мутантов (Penesyan et al. , 2019).

    Непосредственное соседство микробов в агрегатах биопленки и обилие эДНК может способствовать горизонтальному переносу генов и распространению детерминант резистентности (Penesyan et al., 2015). Воздействие субингибиторных концентраций антибиотиков может способствовать росту резистентных и/или более подходящих вариантов как за счет отбора ранее существовавших мутантов, так и за счет стимуляции новых мутаций (Andersson and Hughes, 2014; Ahmed et al., 2018; Santos-Lopez et al., 2019). ). Недавнее исследование показало, что такие эффекты могут быть чрезвычайно быстрыми в биопленках. В течение 3 дней после воздействия субингибирующие концентрации антибиотиков могут помочь генерировать и отбирать ряд мутаций, которые придают резистентные фенотипы (Penesyan et al., 2019).

    Известно, что образ жизни в виде биопленки и присутствие антибиотиков вызывают реакцию бактериального стресса, включая общую реакцию на стресс, реакцию на окислительный стресс, сопровождающуюся индукцией центральных углеродных метаболитов и повышенным содержанием промежуточных продуктов цикла ТСА, строгую реакцию и реакцию SOS. Последнее увеличивает частоту мутаций и облегчает горизонтальный перенос ДНК, включая детерминанты устойчивости к противомикробным препаратам (Kohanski et al., 2010; Gutierrez et al., 2013; Belenky et al., 2015; Стружен и др., 2016; фон Винтерсдорф и др., 2016; Жиллингс, 2017; Лю и др., 2019). Таким образом, биопленки могут представлять собой специфические очаги генетической адаптации и эволюции, ведущие к отбору субпопуляций с большей способностью противостоять текущему и будущему воздействию антибиотиков.

    Воздействие антибиотиков также может привести к временным адаптивным физиологическим изменениям. Streptococcus intermedius , комменсальная бактерия, связанная с пародонтитом, смертельными гнойными инфекциями и абсцессами головного мозга и печени, продемонстрировала повышенное образование биопленки при воздействии субингибиторных концентраций трех антибиотиков с различными механизмами действия и различными бактериальными мишенями.К ним относятся ампициллин (ингибитор синтеза клеточной стенки бактерий), ципрофлоксацин (ингибитор транскрипции) и тетрациклин (ингибитор трансляции). Повышенное образование биопленки было связано с активацией системы определения кворума S. intermedius AI-2/LuxS в присутствии антибиотиков (Ahmed et al., 2009). Напротив, было обнаружено, что ципрофлоксацин, а также азитромицин (ингибитор синтеза белка) и цефтазидим (ингибитор клеточной стенки бактерий) снижают экспрессию генов, связанных с ощущением кворума, у P.aeruginosa (Skindersoe et al., 2008). Это предполагает, что такие эффекты могут быть специфичными как для штаммов, так и для антибиотиков, и, следовательно, их трудно предсказать.

    Изменения в морфологии клеток биопленки (т.е. округление, вздутие и изменение размера клеток) наблюдались в биопленках Klebsiella pneumoniae в присутствии сублетальных концентраций β-лактамных карбапенемов (ингибиторов клеточной стенки) имипенема, меропенема и дорипенема (Ван Лаар и др., 2015). В целом, несмотря на наблюдаемые морфологические различия, существенных различий в жизнеспособности большинства обработанных биопленок не наблюдалось, за исключением небольшого снижения жизнеспособности, наблюдаемого в клетках биопленок, обработанных дорипенемом.Клетки в биопленках, обработанных всеми тремя антибиотиками, вскоре после удаления антибиотика вернулись к своей нормальной морфологии до лечения и не показали значительных изменений в жизнеспособности. В эти морфологические переходы вовлечен ряд генов, включая гены, участвующие в биосинтезе и катаболизме пептидогликана. Гены, вовлеченные в общую реакцию на стресс, вирулентность и устойчивость к антибиотикам, по-разному экспрессировались в присутствии имипенема, вызывая глубокие изменения в клеточной физиологии.Повышенная регуляция генов, участвующих в формировании устойчивых к антибиотикам персистентных клеток, также наблюдалась в биопленках, обработанных имипенемом, что, возможно, способствовало способности этих биопленок оставаться жизнеспособными даже при обработке карбапенемом в 1000 раз выше МПК (минимальная ингибирующая концентрация, как было протестировано в планктонные культуры) (Van Laar et al., 2015).

    Воздействие β-лактамного антибиотика имипенема индуцировало гены, кодирующие биосинтез альгината у P. aeruginosa , и приводило к увеличению объема биопленки (Bagge et al., 2004). Альгинат является важным полисахаридным компонентом биопленок P. aeruginosa , который служит для защиты бактерий от неблагоприятных условий, а также повышает их адгезию к поверхностям (Boyd and Chakrabarty, 1995). Продукция альгината P. aeruginosa лежит в основе его превращения в мукоидный фенотип и связана с развитием нарушения функции легких у пациентов с муковисцидозом (Li et al., 2005). Повышенная экспрессия альгината в ответ на имипенем может быть непреднамеренным побочным последствием лечения имипенемом P.aeruginosa при муковисцидозе (Bagge et al., 2004).

    Было показано, что бета-лактамные антибиотики метициллин, ампициллин, амоксициллин и клоксациллин индуцируют образование биопленки в штаммах Staphylococcus aureus , включая метициллинрезистентный S. aureus (MRSA). Этот эффект был связан с зависимым от аутолизин высвобождением кДНК, важным компонентом биопленок (Kaplan et al., 2012). Точно так же Ю и соавт. (2018) продемонстрировали, что субингибиторные концентрации антибиотиков, нацеленных на клеточную стенку бактерий, приводили к усиленному образованию биопленки и увеличению плотности клеток биопленки у известного нозокомиального патогена E.фекальные . Этот эффект был связан с повышенным лизисом клеток, сопровождаемым всплеском уровней кДНК, что позволяет предположить, что такие эффекты могут иметь место у различных грамположительных патогенов.

    Было показано, что Bacillus subtilis образует биопленки в ответ на различные структурно несходные биологически активные натуральные продукты микробного происхождения, в том числе продукты, продуцируемые самим B. subtilis . Было высказано предположение, что эти молекулы вызывают утечку калия через цитоплазматическую мембрану.Это приводит к активации протеинкиназы, которая запускает цепь регуляторных событий, индуцируя экспрессию генов, участвующих в синтезе компонентов матрикса ЭПС – центрального компонента архитектуры биопленки (López et al., 2009). Аналогичный эффект усиления биопленки у B. subtilis был продемонстрирован для различных тиопептидных антибиотиков, которые, как известно, препятствуют функционированию рибосом. Это говорит о том, что, помимо их антропогенного применения для подавления роста бактерий, антибиотики могут играть сложную роль в качестве сигнальных молекул, которые специфически модулируют бактериальные фенотипы (Bleich et al., 2015; Таунсли и Шэнк, 2017).

    Представление о том, что антибиотики играют неотъемлемую роль в окружающей среде и могут выступать в качестве сигналов в различных биологических процессах, не ново (Yim et al., 2007). Линарес и др. (2006) продемонстрировали сигнальную роль антибиотиков, продемонстрировав действие нескольких антибиотиков, усиливающих биопленку, на важный условно-патогенный микроорганизм P. aeruginosa , сопровождающееся изменениями в физиологии и экологическом поведении. Таким образом, в таких сценариях на субингибиторных уровнях антибиотики становятся полезными для патогена, способствуя его выживанию, следовательно, оказывая эффект, противоположный их предполагаемому использованию в качестве ингибиторов роста.

    Воздействие субингибирующих концентраций антибиотиков на ряд фенотипических исходов, включая повышение выживаемости, усложняет усилия по уничтожению биопленки. Вместо удаления биопленки антибиотики могут также усиливать и повышать выживаемость микробов за счет усиления защиты, обеспечиваемой биопленками.

    Биопленки в природе

    Происходит постоянный сброс сточных вод человеческой деятельности, включая промышленные и медицинские отходы, в водоемы, такие как реки и озера.Наряду со сточными водами антибиотики, используемые в клинической практике и сельском хозяйстве, часто попадают в экологические водоемы и прибрежную морскую среду (Nödler et al., 2014; Nakayama et al., 2017). Здесь они усугубляют бремя стойких антропогенных загрязнителей, известных как следовые количества органических соединений (ТОрС) (Басюк и др., 2017). Следовательно, микроорганизмы, населяющие загрязненные водоемы, подвергаются воздействию различных низких концентраций химических загрязнителей, в том числе антибиотиков (Yadav, 2017; Chow et al., 2021).

    Биопленки, связанные с инфекциями в организме человека, как правило, включают ограниченное число видов (Burmølle et al., 2010). Напротив, экологические биопленки часто представляют собой разнообразные сообщества, включающие несколько таксономических групп с множеством функций. По сравнению с обилием данных исследований антибиотиков и их воздействия на биопленки в клинических условиях данные об экологических биопленках очень ограничены.

    Как обсуждалось выше, антибиотики оказывают разнообразное воздействие на различные сообщества биопленок, включая усиленное образование биопленок, повышенную резистентность и распространение фенотипов и генотипов, устойчивых к противомикробным препаратам.Поэтому растущее присутствие антибиотиков в окружающей среде вызывает серьезную озабоченность. Биопленки окружающей среды ниже места разлива канализации проявляют повышенную устойчивость к антибиотикам (Kaeseberg et al., 2018). Более того, гены устойчивости к антибиотикам и устойчивые организмы часто обнаруживаются в естественных водоемах и могут сохраняться в течение длительного периода времени в отложениях (Calero-Cáceres et al., 2017; Zhu et al., 2017; Gillings, 2018; Guo et al. , 2018; Лепесова и др., 2018). Таким образом, эти среды могут служить резервуарами для устойчивых к антибиотикам организмов и способствовать дальнейшему распространению генов устойчивости.

    Триклозан представляет собой бактерицидное соединение, которое широко используется в косметике и бытовых чистящих средствах. Он способен проникать в речные экосистемы после прохождения этапов разложения на очистных сооружениях (Ricart et al., 2010). Кратковременное воздействие триклозана на речные биопленки вызывало гибель бактерий и угнетение фотосинтетической активности у автотрофов (Ricart et al., 2010). Другое исследование, однако, показало, что, несмотря на первоначальную широко распространенную бактериальную гибель, выращенные в лаборатории многовидовые биопленки рек восстанавливали свою нормальную структуру и функции в течение нескольких дней или недель после воздействия, подчеркивая способность биопленок выдерживать и сохраняться перед лицом периодических воздействий. токсичные соединения (Proia et al., 2011).

    В другом исследовании Proia et al. (2013) исследовали влияние антибиотиков на сообщества биопленок в реке Льобрегат (северо-восток Испании), где в качестве загрязняющих веществ в самых высоких концентрациях присутствовали сульфаниламиды, за которыми следовали хинолоны и макролиды. Были зарегистрированы повышенная бактериальная смертность, повышенная численность Actinobacteria и общее снижение ферментативной активности в биопленках, подвергшихся воздействию загрязненной воды. Это свидетельствует о том, что попадание антибиотиков в проточные воды может вызывать значительные структурно-функциональные изменения в сообществах микробных биопленок.

    Поскольку биопленочные сообщества окружающей среды играют важную роль в поддержании здоровья и функционирования экосистем, вызванные антибиотиками нарушения этих сообществ могут иметь неожиданные последствия. В сообществах биопленок, участвующих в анаэробном окислении аммония (аннамокс), глобально важном микробном процессе, который используется при очистке сточных вод, присутствие следовых количеств норфлоксацина значительно подавляет активность аннамокса (Zhang X. et al., 2019).

    Сами биопленки также могут влиять на судьбу антибиотиков и их воздействие на окружающую среду.Например, недавнее исследование показало, что сорбция фторхинолонового антибиотика офлоксацина в отложениях подавлялась, когда отложения были покрыты биопленками, что увеличивало концентрацию антибиотиков в водной фазе и дополнительно увеличивало экологические риски, связанные с присутствием антибиотика в отложениях. водохранилища (Zhang L. et al., 2019).

    Выводы и перспективы на будущее

    Изучение потенциальных последствий выброса антибиотиков в окружающую среду имеет первостепенное значение для оценки краткосрочных и долгосрочных последствий применения антибиотиков.Источники такого загрязнения антибиотиками разнообразны и включают больницы, промышленность, сельское хозяйство, аквакультуру и домашнее использование (рис. 1).

    Рисунок 1. Влияние низких доз антибиотиков на микробные биопленки. Биопленочные бактерии часто подвергаются воздействию низких доз антибиотиков во время лечения инфекций и антибиотикотерапии (A) , а также в природных водоемах, где имеется поток антибиотиков из таких источников, как сельское хозяйство, аквакультура, больничные и бытовые отходы (B) .Воздействие антибиотиков на биопленки (обозначены красными звездочками) (C) может привести к появлению устойчивых к антибиотикам фенотипов/генотипов (D) (показаны пурпурными клетками) и способствовать формированию более прочных биопленок (E) . При воздействии антибиотиков резистентные биопленочные бактерии могут далее распространяться и служить инокулятом для потенциально более устойчивых биопленочных сообществ (F) .

    В основном антибиотики применялись в концентрациях, препятствующих росту, и исследования, направленные на выявление механизма действия и исходов, обеспечиваемых антибиотиками, обычно проводились при таких концентрациях.Однако данные показывают, что в зависимости от концентрации воздействие антибиотиков может вызывать различные физиологические реакции. В частности, субингибирующие концентрации могут усиливать рост и устойчивость биопленок и способствовать распространению клеток из существующих биопленок. Следовательно, необходимо принять меры для ограничения непреднамеренного воздействия низких уровней антибиотиков на микробные биопленки как в медицинских учреждениях, так и в условиях окружающей среды.

    Чрезмерное и часто ненужное использование антибиотиков стало глобальной проблемой для здравоохранения, поскольку оно вызывает устойчивость патогенов к антибиотикам и препятствует нашей способности лечить инфекции.Борьба с инфекционными заболеваниями особенно проблематична в развивающихся странах с ограниченным или недостаточным доступом к лекарствам. Эта проблема усугубляется потенциальным использованием поддельных и некачественных препаратов антибиотиков. Наиболее распространенные типы некондиционных/поддельных противомикробных препаратов содержат уменьшенное количество активного вещества (Kelesidis and Falagas, 2015). Использование таких препаратов приводит к воздействию сублетальных доз противомикробных препаратов на патогены в биопленках с потенциально далеко идущими последствиями.Улучшение контроля за использованием антибиотиков и некондиционными/контрафактными препаратами антибиотиков может помочь решить некоторые из проблем, обсуждавшихся выше.

    Использование надлежащих процедур обращения с антибиотиками, а также стратегий по сокращению присутствия антибиотиков в экологических резервуарах с использованием систем управления пополнением водоносных горизонтов (MAR) (Drewes, 2009) и различных других биотических (например, путем микробного разложения) и абиотических ( например, путем сорбции, гидролиза, фотолиза и т. д.) процедуры восстановления (Kumar et al., 2019) также необходимы для ограничения воздействия антибиотиков на микробные биопленки и минимизации их последующего вторичного воздействия. С этой целью требуется много дополнительной работы, чтобы понять судьбу антибиотиков в окружающей среде, а также процессы биодеградации, чтобы уменьшить загрязняющие нагрузки в окружающей среде.

    Вклад авторов

    Все авторы внесли непосредственный интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

    Финансирование

    AP финансировался Австралийским исследовательским советом (ARC) в рамках гранта проекта Discovery DP1640.IP был поддержан стипендией лауреата ARC (FL140100021) и проектным грантом 1120298 Национального совета по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC). MG финансируется Австралийским исследовательским советом.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Каталожные номера

    Ахмед, М. Н., Порс, А., Соммер, М. О. А., Хёйби, Н.и Чиофу, О. (2018). Эволюция устойчивости к антибиотикам в биопленочных и планктонных популяциях Pseudomonas aeruginosa , подвергшихся воздействию субингибирующих уровней ципрофлоксацина. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62:e00320-18. doi: 10.1128/AAC.00320-18

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ахмед, Н. А., Петерсен, Ф. К., и Шейе, А. А. (2009). AI-2/LuxS участвует в повышенном образовании биопленки Streptococcus intermedius в присутствии антибиотиков. Антимикроб. Агенты Чемотер. 53, 4258–4263. doi: 10.1128/aac.00546-09

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Багге Н., Шустер М., Хенцер М., Чиофу О., Гивсков М., Гринберг Э. П. и соавт. (2004). Биопленки Pseudomonas aeruginosa , подвергшиеся воздействию имипенема, демонстрируют изменения в глобальной экспрессии генов и продукции β-лактамазы и альгината. Антимикроб. Агенты Чемотер. 48:1175. doi: 10.1128/AAC.48.4.1175-1187.2004

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Басюк М., Браун, Р. А., Картрайт, Д., Дэвисон, Р., и Уоллис, П. М. (2017). Отследите органические соединения в реках, ручьях и сточных водах на юго-востоке Альберты. Канада. Внутренние воды 7, 283–296. дои: 10.1080/20442041.2017.1329908

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Беленький, П., Йе, Дж. Д., Портер, С. Б. М., Коэн, Н. Р., Лобриц, М. А., Ферранте, Т., и соавт. (2015). Бактерицидные антибиотики вызывают токсические метаболические нарушения, которые приводят к повреждению клеток. Представитель сотовой связи 13, 968–980. doi: 10.1016/j.celrep.2015.09.059

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Блайх, Р., Уотроус, Дж. Д., Доррестейн, П. К., Бауэрс, А. А., и Шэнк, Э. А. (2015). Тиопептидные антибиотики стимулируют образование биопленки в Bacillus subtilis . Проц. Натл. акад. науч. США 112, 3086–3091. doi: 10.1073/pnas.1414272112

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Бем, А., Штайнер, С., Zaehringer, F., Casanova, A., Hamburger, F., Ritz, D., et al. (2009). Передача сигналов вторичного мессенджера регулирует индукцию биопленки Escherichia coli при рибосомном стрессе. Мол. микробиол. 72, 15:00–15:16. doi: 10.1111/j.1365-2958.2009.06739.x

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Burmølle, M., Thomsen, T.R., Fazli, M., Dige, I., Christensen, L., Homøe, P., et al. (2010). Биопленки при хронических инфекциях – вопрос возможности – моновидовые биопленки при мультивидовых инфекциях. ФЭМС Иммунол. Мед. микробиол. 59, 324–336. doi: 10.1111/j.1574-695X.2010.00714.x

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Калеро-Касерес, В., Мендес, Дж., Мартин-Диас, Дж., и Муньеса, М. (2017). Возникновение генов устойчивости к антибиотикам в средиземноморской реке и их сохранение в донных отложениях. Окружающая среда. Загрязн. 223, 384–394. doi: 10.1016/j.envpol.2017.01.035

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Чоу, Л.К.М., Гали, Т.М., и Жиллингс, М.Р. (2021). Исследование субингибиторных концентраций антибиотиков в окружающей среде. Дж. Окружающая среда. науч. 99, 21–27. doi: 10.1016/j.jes.2020.05.030

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Дейл, Дж. Л., Нильсон, Дж. Л., Барнс, А. М. Т., и Данни, Г. М. (2017). Реструктуризация архитектуры биопленки Enterococcus faecalis в ответ на вызванный антибиотиками стресс. NPJ Biofilms Microbiomes 3:15. дои: 10.1038/с41522-017-0023-4

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Д’Аргенио, Д. А., и Миллер, С. И. (2004). Циклический ди-ГМФ как вторичный мессенджер бактерий. Микробиология 150, 2497–2502.

    Академия Google

    Диас-Паскуаль Ф., Хартманн Р., Лемпп М., Видакович Л., Сонг Б., Йекель Х. и др. (2019). Разрушение архитектуры биопленки Vibrio cholerae , вызванное антибиотиками, нарушает барьерную функцию сообщества. Нац. микробиол. 4, 2136–2145. doi: 10.1038/s41564-019-0579-2

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Древес, Дж. Э. (2009). Пополнение запасов подземных вод оборотной водой — улучшение качества воды во время управляемого пополнения водоносного горизонта. Подземные воды 47, 502–505. doi: 10.1111/j.1745-6584.2009.00587_5.x

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Экви, А., Бальфур-Линн, И.М., Буш, А., и Розенталь, М. (2002). Длительное применение азитромицина у детей с муковисцидозом: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Ланцет 360, 978–984. doi: 10.1016/s0140-6736(02)11081-6

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Флемминг, Х.К., и Вингендер, Дж. (2010). Матрица биопленки. Нац. Преподобный Микробиолог. 8, 623–633.

    Академия Google

    Жиллингс, М. Р. (2018). ДНК как загрязнитель: интегрон клинического класса 1. Курс. Загрязн. 4, 49–55. doi: 10.1007/s40726-018-0076-x

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Го, С.P., Yang, Y., Lu, D.P., Niu, Z.S., Feng, J.N., Chen, Y.R., et al. (2018). Биопленки как поглотители генов устойчивости к антибиотикам (ARG) в эстуарии Янцзы. Вода Res. 129, 277–286. doi: 10.1016/j.waters.2017.11.029

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Гутьеррес А., Лаурети Л., Круссард С., Абида Х., Родригес-Рохас А., Бласкес Дж. и др. (2013). β-лактамные антибиотики способствуют бактериальному мутагенезу посредством RpoS-опосредованного снижения точности репликации. Нац. коммун. 4, 1610–1610. дои: 10.1038/ncomms2607

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Henzl, MR (2001). Норгестимат. От лаборатории до трех клинических показаний. J. Изд. Мед. 46, 647–661.

    Академия Google

    Хоффман, Л. Р., Д’Аргенио, Д. А., МакКосс, М. Дж., Чжан, З., Джонс, Р. А., и Миллер, С. И. (2005). Аминогликозидные антибиотики вызывают образование бактериальной биопленки. Природа 436, 1171–1175.doi: 10.1038/nature03912

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кэзеберг Т., Шуберт С., Ортель Р., Чжан Дж., Берендонк Т. У. и Кребс П. (2018). «Горячие точки» устойчивых и устойчивых к антибиотикам бактериальных субпопуляций в природных пресноводных биопленочных сообществах из-за неизбежных переполнений городских дренажных систем. Окружающая среда. Загрязн. 242, 164–170. doi: 10.1016/j.envpol.2018.06.081

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Каплан, Дж.B., Izano, E.A., Gopal, P., Karwacki, M.T., Kim, S., Bose, J.L., et al. (2012). Низкие уровни β-лактамных антибиотиков индуцируют высвобождение внеклеточной ДНК и образование биопленки у Staphylococcus aureus . mBio 3:e00198-12. doi: 10.1128/mBio.00198-12

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Клингер-Штробель, М., Штейн, К., Форстнер, К., Макаревич, О., и Плетц, М. В. (2017). Влияние колистина на биопленочные матрицы Escherichia coli и Staphylococcus aureus . Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты 49, 472–479. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.01.005

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кохански, М.А., ДеПристо, М.А., и Коллинз, Дж.Дж. (2010). Сублетальное лечение антибиотиками приводит к множественной лекарственной устойчивости посредством радикального мутагенеза. Мол. Мобильный 37, 311–320. doi: 10.1016/j.molcel.2010.01.003

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Кумар, М., Джайсвал, С., Sodhi, K.K., Shree, P., Singh, D.K., Agrawal, P.K., et al. (2019). Биоремедиация антибиотиков: перспективы ее экотоксичности и резистентности. Окружающая среда. Междунар. 124, 448–461. doi: 10.1016/j.envint.2018.12.065

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лепесова, К., Кракова, Л., Пангалло, Д., Медвеева, А., Олейникова, П., Макулак, Т., и др. (2018). Распространенность устойчивых к антибиотикам бактерий группы кишечной палочки, Enterococcus spp. и Staphylococcus spp.биопленка в сточных водах канализации. Дж. Глоб. Антимикроб. Сопротивляться. 14, 145–151. doi: 10.1016/j.jgar.2018.03.008

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Li, Z., Kosorok, M.R., Farrell, P.M., Laxova, A., West, S.E.H., Green, C.G., et al. (2005). Продольное развитие мукоидной Pseudomonas aeruginosa инфекции и прогрессирование заболевания легких у детей с муковисцидозом. JAMA 293, 581–588. дои: 10.1001/jama.293.5.581

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Линарес, Дж. Ф., Густафссон, И., Бакеро, Ф., и Мартинес, Дж. Л. (2006). Антибиотики как межмикробные сигнальные агенты вместо оружия. Проц. Натл. акад. науч. США 103, 19484–19489. doi: 10.1073/pnas.0608949103

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лю Г., Богай К., Бортолая В., Олсен Дж. Э. и Томсен Л. Э. (2019). Антибиотик-индуцированный повышенный конъюгативный перенос характерен для различных встречающихся в природе ESBL-плазмид в Escherichia coli . Фронт. микробиол. 10:2119. doi: 10.3389/fmicb.2019.02119

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Лопес Д., Фишбах М. А., Чу Ф., Лосик Р. и Колтер Р. (2009). Структурно разнообразные природные продукты, вызывающие утечку калия, вызывают многоклеточность Bacillus subtilis . Проц. Натл. акад. науч. США 106, 280–285. doi: 10.1073/pnas.0810940106

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Мац, К., McDougald, D., Moreno, A.M., Yung, P.Y., Yildiz, F.H., and Kjelleberg, S. (2005). Образование биопленки и фенотипическая изменчивость усиливают устойчивость Vibrio cholerae , вызванную хищничеством. Проц. Натл. Академия наук США 102, 16819–16824. doi: 10.1073/pnas.0505350102

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Москосо, М., Гарсия, Э., и Лопес, Р. (2009). Пневмококковые биопленки. Междунар. микробиол. 12, 77–85.

    Академия Google

    Накаяма, Т., Tuyet Hoa, T.T., Harada, K., Warisaya, M., Asayama, M., Hinenoya, A., et al. (2017). Метагеномный анализ воды показывает низкое бактериальное разнообразие и наличие остатков противомикробных препаратов и генов резистентности в реке, содержащей сточные воды аквакультур в дельте Меконга, Вьетнам. Окружающая среда. Загрязн. 222, 294–306. doi: 10.1016/j.envpol.2016.12.041

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Налка, Ю., Янш, Л., Бреденбрух, Ф., Гефферс, Р., Буэр, Дж., и Хойсслер, С. (2006). Антагонистическая активность азитромицина в отношении кворума в Pseudomonas aeruginosa PAO1: глобальный подход. Антимикроб. Агенты Чемотер. 50, 1680–1688. doi: 10.1128/aac.50.5.1680-1688.2006

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Нёдлер, К., Вутса, Д., и Лича, Т. (2014). Полярные органические микрозагрязнители в прибрежной среде различных морских систем. март Загрязнение.Бык. 85, 50–59. doi: 10.1016/j.marpolbul.2014.06.024

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пенесян А., Жиллингс М. и Полсен И. Т. (2015). Открытие антибиотиков: борьба с устойчивостью бактерий в клетках и сообществах биопленок. Молекулы 20, 5286–5298. doi: 10.3390/молекулы20045286

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пенесян А., Надь С. С., Челлеберг С., Жиллингс М.Р. и Полсен, И. Т. (2019). Быстрая микроэволюция клеток биопленки в ответ на антибиотики. NPJ Biofilms Microbiomes 5:34. doi: 10.1038/s41522-019-0108-3

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Принципи Н., Блази Ф. и Эспозито С. (2015). Применение азитромицина у больных муковисцидозом. евро. Дж. Клин. микробиол. Заразить. Дис. 34, 1071–1079. doi: 10.1007/s10096-015-2347-4

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пройя, Л., Лупини Г., Осорио В., Перес С., Барсело Д., Шварц Т. и соавт. (2013). Реакция бактериальных сообществ биопленки на антибиотики-поллютанты в реке Средиземноморья. Хемосфера 92, 1126–1135. doi: 10.1016/j.chemosphere.2013.01.063

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Пройя, Л., Морин, С., Пейпоч, М., Романи, А.М., и Сабатер, С. (2011). Резистентность и восстановление речных биопленок при приеме коротких импульсов триклозана и диурона. науч.Общая окружающая среда. 409, 3129–3137. doi: 10.1016/j.scitotenv.2011.05.013

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Рикарт, М., Гуаш, Х., Альберч, М., Барсело, Д., Боннино, К., Гайзингер, А., и другие. (2010). Стойкость триклозана на очистных сооружениях и его потенциальное токсическое воздействие на речные биопленки. Аква. Токсикол. 100, 346–353. doi: 10.1016/j.aquatox.2010.08.010

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сайман, Л., Marshall, B.C., Mayer-Hamblett, N., Burns, J.L., Quittner, A.L., Cibene, D.A., et al. (2003). Азитромицин у пациентов с муковисцидозом, хронически инфицированных Pseudomonas aeruginosa : рандомизированное контролируемое исследование. Дж. Ам. Мед. доц. 290, 1749–1756 гг. дои: 10.1001/jama.290.13.1749

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Сантос-Лопес, А., Маршалл, К.В., Скрибнер, М.Р., Снайдер, Д.Дж., и Купер, В.С. (2019). Эволюционные пути к устойчивости к антибиотикам зависят от структуры окружающей среды и образа жизни бактерий. eLife 8:e47612. doi: 10.7554/eLife.47612

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Шульц, М.П., ​​Бендик, Дж.А., Холм, Э.Р., и Хертель, В.М. (2011). Экономическое влияние биообрастания на надводный корабль ВМФ. Биообрастание 27, 87–98. дои: 10.1080/08

    4.2010.542809

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Скиндерсо, М. Э., Альхеде, М., Фиппс, Р., Янг, Л., Дженсен, П. О., Расмуссен, Т.Б. и др. (2008). Влияние антибиотиков на определение кворума у ​​ Pseudomonas aeruginosa . Антимикроб. Агенты Чемотер. 52, 3648–3663.

    Академия Google

    Собке А., Клингер М., Германн Б., Саксе С., Ницше С., Макаревич О. и др. (2012). Мочевой антибиотик 5-нитро-8-гидроксихинолин (нитроксолин) снижает образование и индуцирует рассеивание биопленок Pseudomonas aeruginosa за счет хелатирования железа и цинка. Антимикроб.Агенты Чемотер. 56:6021. doi: 10.1128/AAC.01484-12

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Стружен, Э., Тиллой, В., Плой, М.-К., и Да Ре, С. (2016). Строгий ответ способствует распространению устойчивости к антибиотикам путем регуляции экспрессии интегрон-интегразы в биопленках. mBio 7:e00868-16. doi: 10.1128/mBio.00868-16

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Тех, А. Х. Т., Ли, С. М., и Дайкс, Г.А. (2019). Рост в присутствии специфических антибиотиков индуцирует образование биопленки у чувствительного к ним штамма Campylobacter jejuni , но не у резистентных штаммов. Дж. Глоб. Антимикроб. Сопротивляться. 18, 55–58. doi: 10.1016/j.jgar.2019.05.020

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Таунсли, Л., и Шэнк, Э.А. (2017). Антибиотики натурального происхождения: сигналы для модуляции образования бактериальной биопленки. Тенденции микробиол. 25, 1016–1026.doi: 10.1016/j.tim.2017.06.003

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Трампер-Страндерс, Г. А., Вольфс, Т. Ф. В., Флир, А., Кимпен, Дж. Л. Л., и Ван Дер Энт, С. К. (2007). Поддерживающая терапия азитромицином у детей с муковисцидозом: долгосрочные результаты, связанные с резистентностью к макролидам и функцией легких. Педиатр. Заразить. Дис. Дж. 26, 8–12. doi: 10.1097/01.inf.0000247109.44249.ac

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Ван Лаар, Т.А., Чен Т., Ю Т. и Леунг К.П. (2015). Сублетальные концентрации карбапенемов изменяют морфологию клеток и геномную экспрессию биопленок Klebsiella pneumoniae . Антимикроб. Агенты Чемотер. 59:1707. doi: 10.1128/AAC.04581-14

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Винод Кумар, К., Лалл, К., Вимал Радж, Р., Ведхагири, К., Саниш, И. П., и Виджаячари, П. (2018). Могут ли субминимальные ингибирующие концентрации антибиотиков вызывать образование биопленки у Leptospira ? Микроб.Препарат Резис. 24, 1040–1042. doi: 10.1089/mdr.2017.0409

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    von Wintersdorff, C.J.H., Penders, J., van Niekerk, J.M., Mills, N.D., Majumder, S., van Alphen, L.B., et al. (2016). Распространение устойчивости к противомикробным препаратам в микробных экосистемах посредством горизонтального переноса генов. Фронт. микробиол. 7:173. doi: 10.3389/fmicb.2016.00173

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Виллекенс, Дж., Эйнс, Х., и Малфрут, А. (2015). Как долго мы должны поддерживать длительное лечение азитромицином у пациентов с муковисцидозом? Педиатр. Пульмонол. 50, 103–104. doi: 10.1002/стр.22981

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Уолкотт, Р. Д., Роадс, Д. Д., Беннетт, М. Е., Уолкотт, Б. М., Гогохия, Л., Костертон, Дж. В., и соавт. (2010). Хронические раны и парадигма медицинской биопленки. J. Wound Care 19, 45–53. doi: 10.12968/jowc.2010.19.2.46966

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ядав, М.К. (2017). «Роль биопленок в загрязнении и контроле окружающей среды», в Microbial Biotechnology , eds J. Patra, C. Vishnuprasad, and G. D’as (Singapore: Springer).

    Академия Google

    Yoshii, Y., Okuda, K.-I., Yamada, S., Nagakura, M., Sugimoto, S., Nagano, T., et al. (2017). Норгестимат ингибирует образование стафилококковой биопленки и повышает чувствительность метициллин-резистентного Staphylococcus aureus к бета-лактамным антибиотикам.NPJ Биопленки Микробиомы 3:18. doi: 10.1038/s41522-017-0026-1

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Ю. В., Халлинен К. М. и Вуд К. Б. (2018). Взаимодействие между эффективностью антибиотиков и лизисом, вызванным лекарственными средствами, лежит в основе усиленного образования биопленок при субингибирующих концентрациях лекарств. Антимикроб. Агенты Чемотер. 62, ААС.1603–ААС.1617.

    Академия Google

    Чжан Л., Дун Д., Хуа С. и Го З. (2019).Сорбция фторхинолонового антибиотика офлоксацина водными отложениями: влияние развития биопленки на границе отложений и воды. J. Почвенные отложения 19, 4063–4072. doi: 10.1007/s11368-019-02356-w

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

    Zhang, X., Chen, Z., Ma, Y., Zhang, N., Pang, Q., Xie, X., et al. (2019). Реакция биопленки Anammox на антибиотики в следовых количествах: микробная активность, разнообразие и гены устойчивости к антибиотикам. Дж.Опасность. Матер. 367, 182–187. doi: 10.1016/j.jhazmat.2018.12.082

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Zhu, Y.-G., Zhao, Y., Li, B., Huang, C.-L., Zhang, S.-Y., Yu, S., et al. (2017). Континентальное загрязнение эстуариев генами устойчивости к антибиотикам. Нац. микробиол. 2:16270. doi: 10.1038/nmicrobiol.2016.270

    Резюме PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    Перенос кларитромицина и амоксициллина in vitro через эпителиальный барьер: влияние Helicobacter pylori | Журнал антимикробной химиотерапии

    Аннотация

    Способ всасывания амоксициллина и кларитромицина, двух антибиотиков, используемых для лечения инфекции Helicobacter pylori , полностью не выяснен.Целью этого исследования было изучение прохождения этих антибиотиков через нормальный и инфицированный эпителий и измерение их накопления в монослоях эпителиальных клеток HT29-19A или Caco2. В неинфицированных культурах базально-апикальные потоки были значительно выше, чем апикально-базальные потоки для обоих антибиотиков, но эта разница исчезала в монослоях, инфицированных H. pylori. В 24-часовых исследованиях кларитромицин, но не амоксициллин, показал быстрое внутриклеточное накопление.Не было обнаружено различий между трансэпителиальным прохождением амоксициллина через монослои HT29-19A и Caco2.

    Поступила 6 декабря 2001 г.; вернулся 26 мая 2002 г.; пересмотрено 15 августа 2002 г.; принято 22 августа 2002 г.

    Введение

    Амоксициллин и кларитромицин — два антибиотика, широко применяемые в качестве антибактериальных средств, которые применялись для лечения инфекции Helicobacter pylori . Резистентность H. pylori к амоксициллину редко регистрируется, в то время как резистентность к кларитромицину неуклонно растет.1 Лечение каждым из этих препаратов при использовании в качестве монотерапии антибиотиками приводило к эрадикации H. pylori только у 10–40% инфицированных пациентов, а при сочетании с ингибитором протонной помпы — у 20–80% пациентов. .2 , 3 Относительно низкая эффективность амоксициллина и кларитромицина in vivo может быть связана с недостаточной локальной концентрацией препарата в очаге инфекции после перорального введения.4 6

    поверхность желудочного эпителия, в слизистом слое, и поэтому труднодоступна для лекарств.Вопрос о том, достигается ли эрадикация бактерий местным или системным действием амоксициллина на слизистую оболочку желудка, остается предметом обсуждения. Долгое время основным механизмом действия амоксициллина считался местный, поскольку у здоровых добровольцев амоксициллин обнаруживался в слизистой оболочке желудка после перорального введения.5 Однако после внутривенного (в/в) введения амоксициллин обнаруживался в желудочного сока7 и привел к эрадикации H. pylori ,8 , 9, что позволяет предположить, что эрадикация бактерий может быть достигнута за счет системного действия амоксициллина.

    В отличие от амоксициллина, который присутствует в основном во внеклеточном пространстве, сообщалось, что кларитромицин может накапливаться в клетках, что предполагает в основном системный эффект. она медленно увеличивается со временем.11 На основании этого наблюдения была выдвинута гипотеза, что лекарство накапливается в клетках и затем постепенно высвобождается во внеклеточную жидкость.12 Хотя абсорбция амоксициллина и кларитромицина изучалась in vitro 13 , 14 и in vivo ,15 нет прямых доказательств, подтверждающих эту гипотезу.По этой причине мы предприняли исследования для измерения трансэпителиального прохождения обоих препаратов.

    Используя модель эпителиального барьера, исследовали абсорбцию амоксициллина и кларитромицина в зависимости от способа их введения (через слизистую или серозную оболочку), а также их внутриклеточную абсорбцию. Влияние присутствия H. pylori на абсорбцию антибиотиков эпителиальными клетками НТ29-19А, выращенными в виде монослоев на микропористых фильтрах и представляющих собой плотные контакты, измеряли с помощью радиоиндикаторного анализа.

    Материалы и методы

    Культура кишечных клеточных линий HT29-19A и Caco2

    Линия клеток кишечника HT29-19A представляет собой клон, полученный из линии клеток аденокарциномы толстой кишки человека HT29, которая образует плотные монослои дифференцированных клеток, широко используемых в функциональных исследованиях эпителиального барьера. модифицированная среда Игла (DMEM; GIBCO, Life Technologies), содержащая 10 % инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (Boehringer Mannheim, Гренобль, Франция), 4 мМ глутамина и 50 мкг/мл гентамицина во влажной атмосфере с 5 % CO 2 /95% воздух.Кроме того, для исследования амоксициллина использовали кишечную клеточную линию Caco2, поскольку известно, что эти клетки экспрессируют специфический транспортный носитель для β-лактамных антибиотиков (PepT1),17 который конститутивно не экспрессируется в клетках HT29-19A.18 Эти клетки культивировали. в DMEM с добавлением 20% термоинактивированной эмбриональной телячьей сыворотки, 4 ммоль/л глутамина и 1% заменимых аминокислот.

    В экспериментальных целях клетки HT29-19A высевали с плотностью 0,6×10 6 на см 2 на фильтры из полиэтилентерефталата с диаметром пор 0.4 мкм и площадью поверхности 0,9 см 2 (Falcon; Becton Dickinson Labware, Нью-Джерси, США). Клетки Caco2 высевали с плотностью 0,6 × 10 6 на см 2 на вставные поликарбонатные фильтры Transwell с диаметром пор 0,4 мкм и площадью поверхности 1 см 2 (Costar, Corning, NY, USA). .

    Достигнув слияния, клетки HT29-19A и Caco2 постепенно образовывали сливающиеся монослои с апикальными и базолатеральными доменами, разделенными плотными соединениями.Их исследовали через 21 день культивирования, когда электрическое сопротивление, проверенное на выращенных на фильтре монослоях, помещенных в камеру Уссинга, достигло стабильных значений ~150 Ом/см 2 .

    Бактериальный штамм

    В работе использовали штамм H. pylori , выделенный от больного с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и пересеянный минимально (менее пяти раз). Бактерии выращивали на шоколадном агаре Vitox (Oxoid, Дардилли, Франция) в микроаэробных условиях (CampyGen в банке) в течение 24–36 ч при 37°C.Готовили бактериальную суспензию, содержащую от 6 х 10 7 до 9 х 10 7 КОЕ/мл, и использовали для заражения эпителиальных клеток на апикальной стороне. Через 24 ч инкубации монослои клеток промывали фосфатно-солевым буфером для удаления планктонных (не прикрепившихся) бактерий, а выращенные на фильтре монослои (с прикрепленными бактериями) помещали между двумя полукамерами камеры Уссинга для изучения потоки антибиотиков.

    Антибиотики

    Меченый радиоактивным изотопом [ 14 C] кларитромицин (удельная активность: 56.6 мКи/мМ; радиохимическая чистота: >99%, помечен 14 C в положении 6- O -метил) был предоставлен Abbott Laboratories (Abbott Park, IL, USA) и [ 3 H]амоксициллин (удельная активность: 43,7 мКи /мМ; радиохимическая чистота: 96,4%, помечен 3 H в положении 3 фенольной группы) был предоставлен SmithKline Beecham (King of Prussia, PA, USA).

    Кратковременная абсорбция антибиотиков в камере Уссинга (рис. 1а)

    Система камер Юссинга уже использовалась для изучения переноса антибиотиков через эпителий in vitro .13 , 19 Мы использовали эту систему для изучения кратковременной абсорбции антибиотиков эпителиальным монослоем HT29-19A. Исследование в камере Уссинга продолжалось 1 ч 40 мин, в течение которого сохраняется жизнеспособность ткани, что позволяет изучить раннее всасывание антибиотиков. Каждую сторону открытого монослоя (площадь поверхности 0,150 см 2 ) промывали 1,5 мл раствора Рингера и насыщали кислородом при 37°C в течение всего эксперимента. Электрические параметры, разность потенциалов (PD) и электрическое сопротивление (R), свидетельствующие о целостности эпителия, проверяли в течение 2 ч с 30-минутными интервалами.Введение [ 3 H] амоксициллина и [ 14 C] кларитромицина начинали после 30-минутного периода уравновешивания системы. Оба антибиотика вводили вместе в апикальное (слизистое) или базальное (серозное) отделение камеры Уссинга в конечной концентрации 10 мг/л каждого. Транспорт антибиотиков оценивали путем отбора проб из противоположного отсека с 30-минутными интервалами. В каждый момент времени из отсека приемника брали образец объемом 500 мкл и заменяли эквивалентным объемом раствора Рингера.

    Концентрацию амоксициллина и кларитромицина, меченных радиоактивным изотопом, измеряли в образцах объемом 500 мкл с помощью β-сцинтилляционного счетчика. Однонаправленные потоки амоксициллина ( J amox ) и кларитромицина ( J clari ), апикально-базальные или базально-апикальные, рассчитывали по следующему уравнению: (или J clari ) = Δ Q /d t ·1/ A

    , где Δ Q представляет собой количество амоксициллина или кларитромицина, накопленное в течение противоположного интервала времени 60 t , и A открытый участок ткани.Потоки обоих антибиотиков выражены в нг/ч·см 2 .

    Такой же эксперимент был проведен с незараженными ( n = 20) и инфицированными H. pylori ( n = 10) клеточными монослоями.

    Длительное всасывание антибиотиков через выращенные на фильтре монослои кишечника (рис. 1b)

    Эта часть исследования была проведена для оценки долгосрочной (до 24 часов) абсорбции антибиотиков через эпителий и особенно их внутриклеточного накопления.Поскольку жизнеспособность клеток в камерах Уссинга не может поддерживаться более 2–3 ч, эти эксперименты проводились с использованием клеточных монослоев, выращенных на вставках Falcon. Вставки с клетками заливали культуральной средой и хранили при 37°С в атмосфере воздуха 95%/5% CO 2 , что сохраняло жизнеспособность ткани на протяжении всего эксперимента. Антибиотик [ 14 C] кларитромицин или [ 3 H] амоксициллин добавляли отдельно в конечной концентрации 10 мг/л в базальное (серозное) или апикальное (слизистое) отделение вкладыша (поверхность 0.9 см 2 ), несущие монослои клеток, выращенные на микропористых фильтрах. Апикальные и базальные компартменты брали через 10, 30, 60 и 360 мин, а также через 10 и 24 ч, начиная с введения антибиотика. Для каждой временной точки исследовали шесть отдельных монослоев, выращенных на фильтре. В эти же сроки выращенные на фильтре клетки (на одном фильтре ≈10 6 клеток) вырезали из вкладышей, четыре раза промывали раствором Рингера для удаления внеклеточного антибиотика и помещали в 1 М азотную кислоту в чтобы добиться лизиса клеток и высвобождения внутриклеточного препарата.Через 24 ч инкубации лизированные клетки центрифугировали в течение 3 мин при 3000 об/мин и использовали 500 мкл супернатанта для измерения радиоактивности.

    Кроме того, такое же 24-часовое исследование было проведено с использованием клеток Caco2 только с амоксициллином. Эта клеточная линия была описана как несущая специфический транспортер олигопептида PepT1, который может использоваться этим антибиотиком для пересечения эпителия.

    ВЭЖХ-хроматографический анализ [

    14 C]кларитромицина или его метаболитов во время транспорта через монослои клеток HT29-19A

    В то время как амоксициллин выводится в основном в интактной форме,20 известно, что кларитромицин подвергается существенному метаболизму.11 Таким образом, эта часть исследования была проведена для того, чтобы определить, метаболизируется ли кларитромицин во время его трансэпителиального прохождения через монослой кишечных клеток HT29-19A. Хроматографические методы ВЭЖХ широко использовались для определения макролидных антибиотиков в различных биологических образцах.21 , 22 Мы использовали метод гель-эксклюзионной ВЭЖХ с непрерывным обнаружением радиоактивности для анализа кларитромицина и его метаболитов. С этой целью кларитромицин [14 C] добавляли в концентрации 10 мг/л к базальному или апикальному компартменту выращенных на фильтре монослоев HT29-19A.После 8-часовой инкубации образцы среды в апикальном и базальном отделах собирали и анализировали. Образцы объемом 500 мкл концентрировали с использованием системы Speed-vac путем выпаривания избытка воды во время центрифугирования при низкой температуре в приборе Speed ​​Vac Plus (Savant Instruments, Farmingdale, NY, USA). Полученный объем 200 мкл вводили в колонку для стерической эксклюзионной ВЭЖХ (Superdex Peptide PE 7,5/300). Колонку элюировали при 30°С в течение 45 мин 0,1% трифторуксусной кислотой в 30% ацетонитриле при скорости потока 0.3 мл/мин с детектированием элюирующихся соединений с помощью радиохимического детектора (Berthold ВЭЖХ-монитор радиоактивности LB 506 6-1).

    Анализ антимикробной активности кларитромицина после его прохождения через монослои кишечных клеток HT29-19A

    Этот эксперимент был проведен для того, чтобы проверить, сохраняется ли антимикробная активность кларитромицина после прохождения через эпителиальный монослой. Антимикробную активность культуральных сред, содержащих [ 14 С]кларитромицин, измеряли до и после его апикально-базального прохождения через монослой клеток НТ29-19А по стандартной методике.23 Вкратце, Micrococcus luteus , инокулированные на агаре Мюллера-Хинтона (Bio-Rad, Marne la Coquette, Франция), использовали в качестве тест-организма. Культуральные среды тестировали непосредственно и после разбавления, и результаты сравнивали со стандартной кривой, построенной для концентраций кларитромицина (0,015–2 мг/л). Показания производили после 24-часовой инкубации при 30°С на воздухе.

    Статистический анализ

    Данные анализировали с использованием пакета SAS (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США).Результаты выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнение средних проводилось с помощью дисперсионного анализа и непараметрических критериев (двухвыборочный критерий Вилкоксона). Различия считались значимыми для P < 0,05.

    Результаты

    Влияние амоксициллина и кларитромицина на целостность эпителиального барьера

    Амоксициллин и кларитромицин, нанесенные вместе на апикальную или базальную сторону эпителиального монослоя в конечной концентрации 10 мг/л каждый, не влияли на целостность эпителиального барьера, что оценивалось по его электрическому сопротивлению, которое не различалось между амоксициллином + кларитромицин подвергал клетки ( n = 8) и контрольные клетки ( n = 8), сопротивление которых составляло 150 ± 20 и 135 ± 15 Ом/см 2 соответственно.

    Кратковременное всасывание амоксициллина и кларитромицина в контрольных и инфицированных H. pylori клеточных монослоях HT29-19A

    Динамика абсорбции антибиотиков контрольными монослоями. Потоки кларитромицина и амоксициллина (среднее ± стандартное отклонение) в зависимости от времени показаны на рис. 2. Потоки амоксициллина от апикального к базальному быстро достигли устойчивого состояния и составили 50 ± 40, 57 ± 35, 63 ± 27 и 86 ± 49 нг/ч·см 2 через 10, 40, 70 и 100 мин соответственно.Потоки кларитромицина увеличивались на протяжении всего эксперимента и составляли 14 ± 24, 33 ± 50, 56 ± 65 и 127 ± 110 нг/ч·см 2 через 10, 40, 70 и 100 мин соответственно.

    Сходные профили наблюдались для базально-апикального потока, при этом устойчивое состояние быстро достигалось амоксициллином, а поток прогрессивно возрастал при применении кларитромицина. Хотя профиль кларитромицина, по-видимому, отличался от профиля амоксициллина, не было существенной разницы между потоками амоксициллина и кларитромицина в любой момент времени.

    Зависимость конечных потоков антибиотиков от стороны применения препарата и влияния наличия или отсутствия H. pylori. Этот анализ был проведен путем сравнения средних потоков через 70 и 100 мин. Значения 72 ± 35 и 115 ± 84 нг/ч·см 2 были измерены для апикально-базального и базально-апикального потоков амоксициллина соответственно. Они существенно не отличались от значений, определенных для кларитромицина (88 ± 83 и 160 ± 107 нг/ч·см 2 соответственно).Для обоих антибиотиков базально-апикальные потоки были выше, чем апикально-базальные ( P < 0,04 для амоксициллина и P < 0,02 для кларитромицина) (рис. 3).

    Присутствие H. pylori не влияло на апикально-базальные потоки обоих антибиотиков. Значения, измеренные для инфицированных H. pylori клеток, составили 93 ± 76 нг/ч·см 2 для амоксициллина и 72 ± 46 нг/ч·см 2 для кларитромицина. Базально-апикальные потоки (57 ± 12 нг/ч·см 2 для амоксициллина и 104 ± 105 нг/ч·см 2 для кларитромицина) были аналогичны апикально-базальным значениям, но отличались с контрольными монослоями, которые показали различия между потоками в обоих направлениях, предполагая, что H.pylori уменьшал базально-апикальные потоки обоих антибиотиков (рис. 3).

    Длительная абсорбция кларитромицина и амоксициллина от базально-апикальной области через монослои клеток HT29-19A

    Кларитромицин. Базально-апикальный транспорт кларитромицина через эпителиальный слой в зависимости от времени показан на рис. 4. В каждый момент времени результаты представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. шести независимых измерений. Вплоть до 60 мин в апикальном компартменте обнаруживалось очень мало кларитромицина; его концентрация составляла 64 ± 5 ​​нг/мл через 120 мин и постепенно повышалась до значения 686 ± 29 нг/мл через 24 часа.Напротив, через 10 мин после базального применения кларитромицина препарат обнаруживался внутри клеток в концентрации 70 ± 10 нг/10 6 клеток. Внутриклеточная концентрация кларитромицина быстро повышалась до значений 141 ± 7, 237 ± 22 и 408 ± 35 нг/10 6 клеток через 30, 60 и 120 мин соответственно и достигала концентрации 571 ± 55 нг/10 . 6 клеток через 24 часа. Данные показали, что базально нанесенный кларитромицин сначала захватывается эпителиальными клетками, а затем высвобождается в апикальный компартмент.

    Амоксициллин. На рис. 4 показано, что после базального применения 10 мг/л амоксициллина в апикальном компартменте через 60 мин было обнаружено лишь небольшое количество антибиотика (13 ± 1 нг/мл). Концентрация антибиотика в этом отсеке постепенно увеличивалась, достигая 56 ± 4 нг/мл через 6 ч, 88 ± 9 нг/мл через 10 ч и 224 ± 7 нг/мл через 24 ч. Практически не было обнаружено амоксициллина (<7 нг/мл) внутри клеток в течение 24 ч, что указывает на то, что амоксициллин не накапливается в клетках, и предполагает наличие парацеллюлярного транспортного пути для трансэпителиального прохождения этого антибиотика, не исключая при этом малый трансцеллюлярный путь.

    В целом концентрация кларитромицина в апикальном компартменте была выше, чем концентрация амоксициллина ( P < 0,02 для всех временных точек, начиная с 5 ч).

    Длительная абсорбция амоксициллина монослоями клеток Caco2

    Временной ход базально-апикального и апикально-базального потоков амоксициллина через монослои клеток Caco2 был аналогичен таковому, полученному с монослоями клеток HT29-19A. Внутриклеточного накопления антибиотика не наблюдалось, а концентрации амоксициллина в разные моменты времени в любом компартменте после его применения на противоположной стороне существенно не отличались от концентраций, наблюдаемых в монослоях клеток НТ29-19А.Кроме того, транспорт амоксициллина через монослои Caco2 не показал существенных различий между апикальным или базальным применением препарата (рис. 5).

    Анализ метаболитов [

    14 C]кларитромицина

    Хроматограмма ВЭЖХ кларитромицина после трансэпителиального прохождения через монослой HT29-19A несколько отличалась от хроматограммы исходного кларитромицина со временем элюирования 26,62 и 28,13 мин для исходного кларитромицина и его метаболита после прохождения через монослой соответственно (рис. 6). ).Никаких признаков других продуктов деградации после трансэпителиального транспорта обнаружено не было. Эта небольшая разница во времени элюирования между двумя молекулами предполагает, что оба соединения имеют одинаковую молекулярную массу. Этот результат вместе с результатом микробиологического анализа (см. ниже) убедительно свидетельствует о том, что соединение, обнаруженное в ресиверном отсеке, может соответствовать 14-гидроксикларитромицину, основному биологически активному метаболиту кларитромицина.

    Противомикробная активность кларитромицина после его прохождения через монослои клеток HT29-19A

    Антимикробная активность среды в апикальном отделе (где был добавлен кларитромицин) была эквивалентна 0.Активность чистого кларитромицина 25 мг/л (эталонная), в то время как противомикробная активность среды в базальном отделении (где был извлечен антибиотик) была эквивалентна эталонной активности 0,5 мг/л. Эти результаты свидетельствуют об отсутствии потери антимикробной активности при трансэпителиальном прохождении кларитромицина.

    Обсуждение

    Амоксициллин и кларитромицин являются антибиотиками, которые широко используются при лечении инфекции H. pylori .В настоящем исследовании с использованием модели эпителиального барьера in vitro было продемонстрировано, что эти два антибиотика имеют разные способы транспорта через эпителий. Кларитромицин первоначально поглощался эпителиальными клетками, а затем постепенно высвобождался в противоположный компартмент эпителия в виде своего 14-гидрокси метаболита. Напротив, амоксициллин не накапливался в клетках и проникал через эпителий либо через парацеллюлярный путь, через межклеточные плотные соединения, либо через трансцеллюлярный путь.Это исследование также показало, что базально-апикальное прохождение амоксициллина и кларитромицина больше, чем апикально-базальное прохождение через эпителий.

    Присутствие бактерий, по-видимому, уменьшало базально-апикальные потоки обоих антибиотиков, но не оказывало существенного влияния на их апикально-базальные потоки. Между краткосрочными (100 мин) трансэпителиальными потоками обоих антибиотиков не было существенной разницы, но долгосрочная (24 ч) трансэпителиальная абсорбция кларитромицина была намного лучше, чем амоксициллин.

    Тот факт, что клетки концентрируют кларитромицин, но не амоксициллин, уже был известен,10 , 12 , но способ абсорбции этих двух антибиотиков через эпителиальный барьер не был установлен. Амоксициллин, как и все β-лактамные антибиотики, использует апикально расположенную энергозависимую систему переносчиков дипептидов для прохождения через эпителий кишечника по трансцеллюлярному пути. Эта система присутствует в энтероцитах человека и была обнаружена в некоторых линиях кишечных клеток, таких как Caco2, а также в клетках HT29,17 , 24, но, как сообщается, отсутствует в клетках HT29-19A, использованных в этом исследовании.18 , 25 По этой причине транспорт амоксициллина через последние клетки сравнивали с транспортом клеток Caco2, о которых известно, что они экспрессируют переносчик. Результаты с монослоем HT29-19A позволили предположить, что переносчик амоксициллина может отсутствовать в этой клеточной линии, поскольку внутри клеток не было обнаружено антибиотика. С другой стороны, нельзя исключать возможность того, что лекарство проникает через эпителий, по крайней мере частично, через плотные межклеточные соединения, поскольку амоксициллин с более низкой молекулярной массой (мол.вес 365) по сравнению с кларитромицином (молекулярный вес 747) может способствовать парацеллюлярной диффузии первого через эпителий. Более того, как цвиттериону амоксициллину легче, чем отрицательно заряженному кларитромицину, пересекать отрицательно заряженные плотные контакты. Аналогичные профили поглощения наблюдались для клеток Caco2, что и для клеток HT29-19A, несмотря на хорошо задокументированное присутствие специфического переносчика PepT1 в этой клеточной линии. не было существенной разницы между апикально-базальными и базально-апикальными потоками амоксициллина через монослой Caco2.Эти наблюдения позволили предположить, что либо специфический переносчик PepT1 не был активен, либо его присутствие не влияло существенно на кинетику трансэпителиального транспорта амоксициллина.

    Предполагалось, что амоксициллин проходит через эпителий в неметаболизированной форме, поскольку на людях было продемонстрировано, что >90% амоксициллина выводится в неизменном виде.28 Напротив, известно, что кларитромицин подвергается быстрой биотрансформации, микробиологически активного метаболита 14-гидроксикларитромицина.11 Мы показали, что трансэпителиальный перенос кларитромицина немного изменил его профиль ВЭЖХ, что указывает на метаболизм исходного соединения. По всей вероятности, метаболит соответствовал его гидроксиметаболиту, поскольку было подтверждено, что он сохраняет противомикробную активность исходного соединения.

    Известно, что кларитромицин концентрируется в таких клетках, как макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты и лимфоциты, и обладает антимикробной активностью как внеклеточно, так и внутриклеточно.29 Напротив, было показано, что амоксициллин действует главным образом во внеклеточной среде. Эти два различных поведения могут объяснить лучшую эффективность кларитромицина в эрадикации H. pylori , когда каждый из этих препаратов используется в качестве единственного антибиотика. Для кларитромицина способ трансэпителиального транспорта может служить для поддержания постоянного уровня препарата на апикальной стороне слизистой оболочки желудка вследствие его медленного высвобождения из клеток желудка, где он был сконцентрирован.Напротив, для амоксициллина диффузия к апикальной стороне желудочного эпителия более точно соответствует концентрации в сыворотке. Улучшенные результаты эрадикации, полученные при непрерывной инфузии амоксициллина, еще больше подтверждают такое объяснение. Было высказано предположение, что неудача эрадикации также может быть связана с персистенцией небольшого количества внутриклеточных H. pylori .30 Внутриклеточное проникновение кларитромицина, в отличие от амоксициллина, может позволить ему убить несколько присутствующих внутриклеточных бактерий.

    В заключение, в этом исследовании мы показали, что амоксициллин и кларитромицин имеют разные способы трансэпителиальной абсорбции. Более высокая скорость пассажа кларитромицина и его способность накапливаться внутри эпителиальных клеток могут частично объяснить его лучшую эффективность при монотерапии при эрадикации H. pylori .

    Благодарности

    Мы признательны Клеманс Пузин и Сесиль Миот-Сертье за ​​отличную техническую помощь.Авторы также благодарят доктора Натали Дойен из SmithKline Beecham и доктора Роберта Фламма из Abbott за предоставление антибиотиков с радиоактивной меткой, а также выражают признательность Санофи-Синтелабо (Франция) за любезную финансовую поддержку в проведении этого исследования.

    Рис. 1.  (a) Камера использования. Эпителиальные клетки, выращенные в виде монослоев на фильтрах, помещают между двумя полукамерами камеры Уссинга, разделяющими два компартмента — базальный и апикальный. Антибиотики добавляют в один из отсеков и измеряют их присутствие на противоположной стороне как функцию времени.(b) Вставка для клеточной культуры. Вставки с фильтрами, несущими эпителиальные клетки, разделяющие базальные и апикальные компартменты, заливают культуральной средой. Антибиотики добавляют в апикальный или базальный компартмент, и их присутствие на противоположной стороне измеряют путем отбора проб из этого компартмента в разные моменты времени.

    Рис. 1.  (a) Камера использования. Эпителиальные клетки, выращенные в виде монослоев на фильтрах, помещают между двумя полукамерами камеры Уссинга, разделяющими два компартмента — базальный и апикальный.Антибиотики добавляют в один из отсеков и измеряют их присутствие на противоположной стороне как функцию времени. (b) Вставка для клеточной культуры. Вставки с фильтрами, несущими эпителиальные клетки, разделяющие базальные и апикальные компартменты, заливают культуральной средой. Антибиотики добавляют в апикальный или базальный компартмент, и их присутствие на противоположной стороне измеряют путем отбора проб из этого компартмента в разные моменты времени.

    Рисунок 2.  Кратковременные (100 мин) потоки амоксициллина и кларитромицина от апикальной к базальной и от базальной к апикальной, измеренные в камере Уссинга (среднее значение ± с.д.).

    Рисунок 2.  Краткосрочные (100 мин) потоки амоксициллина и кларитромицина от апикальной к базальной и от базальной к апикальной части, измеренные в камере Ussing (среднее значение ± стандартное отклонение).

    Рисунок 3.  Конечная точка (70 и 100 мин) апикально-базального и базально-апикального потоков амоксициллина и кларитромицина в нормальных и инфицированных H. pylori монослоях HT29-19A, измеренных в камере Ussing (среднее значение ± стандартное отклонение). * Значительно отличается от апикально-базальных потоков, P <0.02.

    . камера Ussing (среднее значение ± стандартное отклонение). * Значительно отличается от апикально-базальных потоков, P <0,02.

    Рисунок 4.  Долгосрочный базально-апикальный (серозно-слизистый) транспорт кларитромицина и амоксициллина через монослои клеток HT29-19A во вкладышах клеточных культур (среднее значение ± с.д.). Для всех временных точек, начиная с 5 ч, значения для кларитромицина были значительно выше, чем для амоксициллина ( P < 0,02).

    Рисунок 4.  Долгосрочный базально-апикальный (серозно-слизистый) транспорт кларитромицина и амоксициллина через клеточные монослои HT29-19A во вкладышах клеточных культур (среднее значение ± стандартное отклонение). Для всех временных точек, начиная с 5 ч, значения для кларитромицина были значительно выше, чем для амоксициллина ( P < 0.02).

    Рисунок 5.  Сравнение потоков амоксициллина от апикального к базальному и от базального к апикальному через монослои Caco2 во вкладышах клеточных культур (среднее значение ± стандартное отклонение). Достоверных различий между апикальным и базальным потоками антибиотика обнаружено не было.

    Рисунок 5.  Сравнение потоков амоксициллина от апикального к базальному и от базального к апикальному через монослои Caco2 во вкладышах клеточных культур (среднее значение ± стандартное отклонение). Достоверных различий между апикальным и базальным потоками антибиотика обнаружено не было.

    Рисунок 6.  ВЭЖХ-хроматограммы [ 14 C]кларитромицина до и после трансэпителиального транспорта. Различное время элюирования (26,62 мин для нативного кларитромицина и 28,13 мин для его метаболита) указывает на то, что во время транспорта кларитромицин претерпевает модификацию своей структуры.

    Рисунок 6.  ВЭЖХ-хроматограммы [ 14 C] кларитромицина до и после трансэпителиального транспорта. Разное время элюирования (26.62 мин для нативного кларитромицина и 28,13 мин для его метаболита) свидетельствуют о том, что во время транспорта кларитромицин претерпевает модификацию своей структуры.

    Каталожные номера

    1.

    Мегро, Ф. (

    1998

    ). Эпидемиология и механизм устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori.

    Гастроэнтерология

    115

    ,

    1278

    –82.2.

    Лабенз, Дж., Гинес, Э., Рул, Г. Х. и Борш, Г. (

    1993

    ).Омепразол плюс амоксициллин: эффективность различных схем лечения для уничтожения Helicobacter pylori .

    Американский журнал гастроэнтерологии

    88

    ,

    491

    –5.3.

    Аксон, А. Т. и Моайеди, П. (

    1996

    ). Эрадикация Helicobacter pylori : омепразол в комбинации с антибиотиками.

    Скандинавский журнал гастроэнтерологии

    215

    , Доп. 21 ,

    582

    –9.4.

    Аль-Асси, М.Т., Гента Р.М., Карттунен Т.Дж. и Грэм Д.Ю. (

    1994

    ). Терапия кларитромицином-амоксициллином при инфекции Helicobacter pylori .

    Пищевая фармакология и терапия

    8

    ,

    453

    –6.5.

    Курман, М.П., ​​Краусгриль, П. и Хенгельс, К.Дж. (

    1993

    ). Местные концентрации амоксициллина в желудке и сыворотке крови после различных форм перорального применения.

    Противомикробные препараты и химиотерапия

    37

    ,

    1506

    –9.6.

    Грэм Д.Ю., Опекун А.Р. и Кляйн П.Д. (

    1993

    ). Кларитромицин для эрадикации Helicobacter pylori .

    Журнал клинической гастроэнтерологии

    16

    ,

    292

    –4.7.

    Goddard, A.F., Jessa, M.J., Barrett, D.A., Shaw, P.N., Idstrom, J.P. & Cederberg, C. et al. . (

    1996

    ). Влияние омепразола на распределение метронидазола, амоксициллина и кларитромицина в желудочном соке человека.

    Гастроэнтерология

    111

    ,

    358

    –67,8.

    Адамек, Р. Дж., Вегенер, М., Опферкух, В. и Рул, Г. Х. (

    1993

    ). Успешная эрадикация Helicobacter pylori : системный эффект антибиотиков?

    Американский журнал гастроэнтерологии

    88

    ,

    792

    –3.9.

    Lamouliatte, H., Cayla, R., Meyer, M., Demotes-Mainard, F., Vincon, G., Quentin-Noury, C. et al . (

    1991

    ).Фармакокинетика перорального и внутривенного амоксициллина в слизистой оболочке желудка человека.

    Итальянский журнал гастроэнтерологии

    23

    , Доп. 2 , 109 (абстр.).10.

    Мор, Н., Вандерколк, Дж. и Хейфец, Л. (

    1994

    ). Накопление кларитромицина в макрофагах, инфицированных Mycobacterium avium .

    Фармакотерапия

    14

    ,

    100

    –4.11.

    Питерс, Д. Х. и Клиссолд, С. П. (

    1992

    ).Кларитромицин. Обзор его антимикробной активности, фармакокинетических свойств и терапевтического потенциала.

    Лекарства

    44

    ,

    117

    –64.12.

    Углерод, К. (

    1995

    ). Клиническая значимость внутриклеточных и внеклеточных концентраций макролидов.

    Инфекция

    23

    , Доп. 1 ,

    S10

    –4.13.

    Годдард А.Ф. и Спиллер Р.К. (

    1997

    ). In vitro оценка переноса терапевтических агентов против Helicobacter через слизистую оболочку желудка.

    Противомикробные препараты и химиотерапия

    41

    ,

    1246

    –9.14.

    Хультен К., Риго Р., Густафссон И. и Энгстранд Л. (

    1996

    ). Новая фармакокинетическая модель in vitro для изучения активности антибиотиков в отношении внутриклеточных микроорганизмов.

    Противомикробные препараты и химиотерапия

    40

    ,

    2727

    –31.15.

    Густавсон, Л. Э., Кайзер, Дж. Ф., Эдмондс, А. Л., Локк, К. С., ДеБартоло, М. Л. и Шнек, Д.В. (

    1995

    ). Влияние омепразола на концентрацию кларитромицина в плазме и ткани желудка в равновесном состоянии.

    Противомикробные препараты и химиотерапия

    39

    ,

    2078

    –83.16.

    Augeron, C. & Laboisse, C.L. (

    1984

    ). Появление постоянно дифференцированных клеточных клонов в клеточной линии рака толстой кишки человека в культуре после обработки бутиратом натрия.

    Исследования рака

    44

    ,

    3961

    –9.17.

    Данциг, А. Х. и Бергин, Л. (

    1990

    ). Поглощение цефалоспорина, цефалексина, дипептидным транспортным носителем в линии клеток кишечника человека Caco-2.

    Biochimica et Biophysica Acta

    1027

    ,

    211

    –7.18.

    Берлиоз, Ф., Маорет, Дж. Дж., Пэрис, Х., Лабурт, М., Фаринотти, Р. и Розе, К. (

    2000

    ). Альфа(2)-адренорецепторы стимулируют транспорт олигопептидов в клеточной линии кишечника человека.

    Журнал фармакологии и экспериментальной терапии

    294

    ,

    466

    –72.19.

    Лампен, А., Чжан, Ю., Хакбарт, И., Бенет, Л. З., Шьюинг, К. Ф. и Кристианс, У. (

    1998

    ). Метаболизм и транспорт макролидного иммунодепрессанта сиролимуса в тонком кишечнике.

    Журнал фармакологии и экспериментальной терапии

    285

    ,

    1104

    –12.20.

    Тодд, П. А. и Бенфилд, П. (

    1990

    ). Амоксициллин/клавулановая кислота. Обновление его антибактериальной активности, фармакокинетических свойств и терапевтического использования.

    Лекарства

    39

    ,

    264

    –307.21.

    Кис, Ф., Спенглер, С. и Велленхофер, М. (

    1998

    ). Определение макролидов в биологических матрицах методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием.

    Journal of Chromatography A

    812

    ,

    287

    –93.22.

    Эра П.О., Годдард А.Ф., Барретт Д.А., Шоу П.Н. и Спиллер Р.К. (

    1997

    ). Стабильность амоксициллина, кларитромицина и метронидазола в желудочном соке: актуальность для лечения инфекции Helicobacter pylori .

    Journal of Antimicrobial Chemotherapy

    39

    ,

    5

    –12.23.

    Эдберг, Южная Каролина (

    1986

    ). Измерения антибиотиков в жидкостях организма человека: методы и значение. В Antibiotics in Laboratory Medicine (Lorian, V., Ed.), стр.

    381

    –476. Williams & Wilkins, Балтимор, Мэриленд, США.24.

    Данциг, А. Х. и Бергин, Л. (

    1988

    ). Опосредованное переносчиком поглощение цефалексина клетками кишечника человека.

    Связь в области биохимических и биофизических исследований

    155

    ,

    1082

    –7.25.

    Мерлин, Д., Си-Тахар, М., Ситараман, С.В., Истберн, К., Уильямс, И. и Лю, X. (

    2001

    ). Экспрессия hPepT1 эпителия толстой кишки происходит при воспалительном заболевании кишечника: транспорт бактериальных пептидов влияет на экспрессию молекул MHC класса 1.

    Гастроэнтерология

    120

    ,

    1666

    –79,26.

    Абэ, Х., Сато, М., Мияучи, С., Шуто С., Мацуда А. и Камо Н. (

    1999

    ). Конъюгация дипептида с флуоресцентными красителями повышает его сродство к переносчику дипептида (PEPT1) в клетках Caco-2 кишечника человека.

    Химия биоконъюгатов

    10

    ,

    24

    –31.27.

    Фудзита, Т., Маджикава, Ю., Умехиса, С., Окада, Н., Ямамото, А. и Ганапати, В. (

    1999

    ). σ Индуцированная лигандом рецептора повышающая регуляция переносчика H + /пептида PEPT1 в линии клеток кишечника человека Caco-2.

    Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями

    261

    ,

    242

    –6.28.

    Адам, Д., де Виссер, И. и Кёппе, П. (

    1982

    ). Фармакокинетика амоксициллина и клавулановой кислоты, применяемых по отдельности и в комбинации.

    Противомикробные препараты и химиотерапия

    22

    ,

    353

    –7 . 29.

    Скальоне, Ф., Демартини, Г., Дуньяни, С. и Фраскини, Ф. (

    1993

    ). Новая модель изучения внутриклеточной и внеклеточной активности амоксициллина, азитромицина и кларитромицина в инфицированных клетках.

    Химиотерапия

    39

    ,

    416

    –23.30.

    Энгстранд, Л., Грэм, Д., Шейниус, А., Гента, Р. М. и Эль Заатари, Ф. (

    1997

    ). Является ли убежище, где Helicobacter pylori избегает антибактериального лечения внутриклеточно?

    Американский журнал клинической патологии

    108

    ,

    504

    –9.

    Примечания автора

    1INSERM EMI-0212, Медицинский факультет Necker-Enfants Malades, 156 rue de Vaugirard, 75730 Paris; 2Sanofi-Synthélabo, 82 avenue Raspail, 94255 Gentilly Cedex; 3Laboratoire de Bactériologie, Université Victor Segalen Bordeaux 2, 146 rue Léo Saignat, 33076 Bordeaux Cedex, France

    Сенсибилизация птичьих патогенных кишечных палочек к амоксициллину in vitro и in vivo в присутствии сурфактина

    Abstract

    Целью данного исследования является оценка антибиотического адъювантного эффекта сурфактина для усиления лечебного эффекта амоксициллина.Сурфактин используется в качестве поверхностно-активного вещества для обеспечения потока одно- и двухвалентных катионов, таких как кальций, через липидные бислойные мембраны. В этом исследовании мы продемонстрировали, что сурфактин может повышать активность амоксициллина против птичьей патогенной кишечной палочки (APEC) in vitro с помощью антимикробных анализов, таких как минимальные ингибирующие концентрации (МИК) и фракционные ингибирующие концентрации (ФИК). Кроме того, в модели куриной инфекции сурфактин оказывал адъювантное действие с амоксициллином против APEC, снижая числовое значение смертности и бактериальную нагрузку в печени, а также регулируя экспрессию воспалительных цитокинов и соавт.Мы пришли к выводу, что сурфактин может действовать как новый антимикробный адъювант с амоксициллином против инфекции AEPC у кур.

    Образец цитирования: Liu J, Wang X, Shi W, Qian Z, Wang Y (2019) Сенсибилизация птичьего патогена Escherichia coli к амоксициллину in vitro и in vivo в присутствии сурфактина. ПЛОС ОДИН 14(9): е0222413. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222413

    Редактор: Майкл Х.Когут, Служба сельскохозяйственных исследований Министерства сельского хозяйства США, США

    Поступила в редакцию: 11 апреля 2019 г.; Принято: 29 августа 2019 г .; Опубликовано: 12 сентября 2019 г.

    Авторское право: © 2019 Liu et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в рукописи и файлах вспомогательной информации.

    Финансирование: Спонсор (Guangdong Haid Group Co., Ltd) заявляют, что они предоставили поддержку в виде заработной платы авторам [JX, X, WQ, YQ], но не играли никакой дополнительной роли в дизайне исследования , сбор и анализ данных, решение о публикации или подготовка рукописи.

    Конкурирующие интересы: Спонсор (Guangdong Haid Group Co., Ltd) заявляют, что оказывали поддержку в виде заработной платы авторам [JX, X, WQ, YQ], но не играли никакой дополнительной роли в исследовании дизайн, сбор и анализ данных, решение о публикации или подготовка рукописи.Кроме того, спонсор (Guangdong Haid Group Co., Ltd) заявляет, что они не меняют приверженность авторов политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

    Введение

    Домашняя птица является одним из важнейших мясных ресурсов во всем мире. Чтобы стимулировать рост домашней птицы, для профилактики и лечения болезней при выращивании стад домашней птицы использовалось большое количество противомикробных препаратов[1]. Было хорошо известно, что чрезмерное использование антибиотиков может вызвать появление устойчивых к противомикробным препаратам патогенов, что приведет к неэффективности лечения, а также стать источником резистентных бактерий/генов, которые могут угрожать здоровью человека[2].

    Птичий патоген Escherichia coli (APEC), распространенная бактерия, которая является основной причиной заболеваемости и смертности домашней птицы[3], и устойчивость АРЕС к противомикробным препаратам в последние годы продолжает расти из-за более высокой частоты появления резистентных микроорганизмов АРЕС и более высоких МИК (Минимальные ингибирующие концентрации). Амоксициллин использовался при инфекции АРЕС в качестве эффективного средства лечения, однако частота устойчивых к амоксициллину штаммов АРЕС достигала 74–100% среди 83 больных цыплят в Иордании [4], Бразилии [5] и Таиланде [6] с 1999 г. до 2014 года.Поэтому срочно необходимы новые эффективные терапевтические возможности для лечения инфекций АРЕС. Использование противомикробных адъювантов является привлекательной стратегией для решения проблемы устойчивости к противомикробным препаратам [7]. Адъюванты сами по себе могут не обладать значительной антибиотической активностью во время лечения, однако улучшат биологическую активность антибиотиков при использовании в комбинации [8].

    В исследовании мы использовали преимущества сурфактина как антимикробного адъюванта.Сурфактин представляет собой циклический липопептидный биосурфактант, который является потенциальной заменой синтетическим поверхностно-активным веществам в пищевой, биомедицинской и фармацевтической промышленности [9]. Амфифильная природа сурфактина позволяет легко вводить его в нанопрепараты, такие как полимерные наночастицы, мицеллы, микроэмульсии, липосомы [10]. Свойства нанопрепаратов предлагают сурфактин в качестве агента для повышения антимикробной способности[11].

    Мы продемонстрировали бактерицидный эффект сурфактина и амоксициллина с помощью анализов минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и фракционной ингибирующей концентрации (ФИК) in vitro , а прогноз цыплят, подвергшихся заражению АРЕС после лечения, представлен уровнем смертности, гистопатологическими изменениями и бактериальные нагрузки.Кроме того, мы также проверили уровни экспрессии цитокинов, связанных с воспалением, в конце эксперимента, чтобы оценить состояние здоровья животных. Эти результаты подчеркивают потенциал сурфактина как нового антимикробного адъюванта для борьбы с инфекциями.

    Материалы и методы

    Бактериальные штаммы

    Птичий патогенный штамм Escherichia coli (APEC) O78 был получен из хранилища Института Хайда в провинции Гуандун, Китай, и этот штамм был приготовлен в среде LB.Сурфактин был приобретен на кафедре химии Чжэцзянского университета, Китай.

    Минимальные ингибирующие концентрации (МПК) сурфактина и амоксициллина

    МИК сурфактина/амоксициллина определяли методом микроразведения бульона в 96-луночном титрационном микропланшете [12]. Перед началом двукратных серийных разведений сурфактина/амоксициллина в среде MH сурфактин и амоксициллин растворяли в дистиллированной воде в концентрации 1000 мкг/мл и 2000 мкг/мл соответственно. После добавления E . coli (1×10 6 колониеобразующих единиц [КОЕ]/мл) в каждую лунку с сурфактином/амоксициллином в двукратных серийных разведениях в том же объеме, смесь инкубировали при 37°С в течение 24 часов. МИК регистрировали, когда минимальная концентрация сурфактина ингибировала рост тест-бактерий (оптически прозрачная). Контроли готовили с использованием штаммов MH и APEC O78 соответственно.

    Синергические эффекты сурфактина на

    E . кишечная палочка

    Антибактериальное действие сурфактина в комбинации с амоксициллином оценивали с помощью теста шахматной доски [13].Индекс фракционной ингибирующей концентрации (FIC) рассчитывали по следующей формуле: FIC = (MIC лекарственного средства A в комбинации/MIC лекарственного средства A отдельно) + (MIC лекарственного средства B в комбинации/MIC лекарственного средства B отдельно). Вкратце, сурфактин серийно разбавляли в MH, и каждое разведение (50 мкл) добавляли в 96-луночный планшет. Перед внесением бактерий в лунки амоксициллин серийно разбавляли и вносили по 50 мкл в каждую лунку. Затем ночную культуру штамма APEC O78 доводили до 1×10 6 КОЕ/мл и добавляли по 100 мкл в каждую лунку.После 16 ч инкубации при 37°С FIC регистрировали так же, как МИК, описанную выше.

    Индекс

    FIC определяется как синергизм при значениях менее 0,5, частичный синергизм при значениях больше 0,5 и меньше 1, аддитивный эффект при значениях 1, индифферентный эффект при значениях больше 1 и меньше 4 и антагонистический эффект для значений 4,0 или выше[14].

    Эксперимент на животных

    Цыплята и процедуры, использованные в этом исследовании, следовали стандартному протоколу, рассмотренному и одобренному Институциональным комитетом по уходу за животными и их использованию Университета Цзилинь (одобрение № JLU-20150226), в соответствии со строгим соблюдением требований Процедур и рекомендаций по этике животных Китайская республика.105 однодневных цыплят куропатки (Foshan Xinguangmu Agriculture and Animal Husbandry Co., Ltd, Гуандун, Китай), привитых вакциной против болезни Марека, были случайным образом разделены на 7 групп (15 цыплят в группе), как показано в таблице 1. Все птицы были кормили кормом без антибиотиков во время эксперимента. На 5-й день всем группам, кроме контрольной, вводили 0,2 мл 3×10 8 КОЕ штамма APEC O78 посредством подкожной инъекции в шею. И количество инъекции основывалось на массе тела цыпленка на 5-й день эксперимента.Всех цыплят из групп с 1 по 5, кроме группы 6, обрабатывали три раза в день в течение 6-дневного периода лечения после E . coli вызов. Сурфактин и амоксициллин вводили перорально после растворения в воде. Продолжительность эксперимента составила 9 дней, все цыплята имели свободный доступ к пище и воде и содержались в помещении с регулируемой температурой (32±0,5°С). Чтобы уменьшить страдания цыплят, клинические симптомы цыплят использовали для определения того, когда цыплят следует подвергнуть эвтаназии из-за смещения шейных позвонков, таких как: сгорбленность, вялость, нежелание двигаться и одышка, в течение 6-дневного периода лечения после E .Заражение coli и прогнозный период (3 дня после периода лечения). Смертность и клинико-патологические изменения регистрировали 3 раза в сутки после прививки для сокращения времени дальнейшего страдания цыплят. Кроме того, регистрировали патологические изменения с помощью метода поражений колибактериозом, как описано ранее [15], в воздушном мешке, легких, печени и перикарде в таблице 2, а клинические признаки цыплят контролировали по описанию Андреаса [16]. После прогнозного периода все цыплята были взвешены и подвергнуты эвтаназии, а затем непосредственно подвергнуты патологоанатомическому анализу.

    Гистопатология

    После прогнозного периода (3 дня после периода лечения) органы, включая печень, легкие, селезенку, тимус, фабрициевую сумку и тонкую кишку, у цыплят каждой группы собирали и фиксировали 4% параформальдегидом. Фиксированные ткани обычно обрабатывали для гистопатологического исследования по стандартной методике [17].

    Бактериальная нагрузка в печени

    Правую часть печени всех цыплят в этом эксперименте вырезали и измельчали, а частицы последовательно разводили в PBS.И 100 мкл каждого разведения инокулировали на селективные чашки АРЕС с агаром Маконки. После 16 часов инкубации при 37°С определяли количество КОЕ/г ткани путем подсчета бактериальных колоний.

    Анализ экспрессии цитокинов с помощью Q-RT-PCR в реальном времени

    Суммарную РНК из печени умерщвленных цыплят после прогнозного периода выделяли с помощью реагента ТРИЗОЛ (Invitrogen, США) и синтезировали кДНК с использованием случайных праймеров. Праймеры воспалительного цитокина IL-1β, TNF-α, IL-10 и IL-13 были сконструированы, как показано в таблице 3.Каждая реакция ПЦР в реальном времени (объем 10 мкл) содержала 5 мкл мастер-микса для ПЦР в реальном времени SYBR Green (TAKARA), 0,25 мкМ геноспецифических праймеров и 1 мкл стандартизированной матричной кДНК. Условия амплификации включали следующие: 95°С в течение 10 мин, затем 39 циклов 95°С в течение 15 с, 60°С в течение 1 мин. Каждую относительную экспрессию рассчитывали как отношение воспалительного цитокина к гену GAPDH с использованием метода 2 -ΔΔCT .

    Статистический анализ

    Данные были выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD).Различия между группами анализировали с помощью ANOVA с использованием SPSS. Различия считались значимыми при P<0,05.

    Результаты

    Оценка синергизма

    in vitro

    Для штамма APEC O78 МИК амоксициллина и сурфактина составляли 1000 мкг/мл и >1 мг/мл соответственно. Индекс FIC между амоксициллином и сурфактином был 4>FICI>1, как индифферентный эффект in vitro .

    Смертность и клинико-патологические изменения

    После прививки E . coli цыплят наблюдали каждые 8 ​​ч до конца эксперимента. Цыплята контрольной группы оставались здоровыми на протяжении всего периода эксперимента без каких-либо клинических признаков. Смертность цыплят в каждой группе показана на рис. 1 в первые девять дней. Он показал различную смертность в период острой смерти после 1-го дня после E . coli и тяжелая депрессия во всех группах в этот период, кроме контрольной группы. Все цыплята демонстрировали аномальное поведение птиц, включая сгорбленность, вялость, нежелание двигаться и одышку.При продолжении лечения состояние цыплят из 3-5 групп несколько улучшилось. При сравнении смертности между группами 1 и 3 было показано, что сурфактин в сочетании с амоксициллином достоверно снижал смертность с 87% до 20%, а также снижал дозировку амоксициллина. Интересно, что из данных рис. 1 видно, что в прогнозном периоде летальных исходов в 3-й группе не было, а смертность в 3-й группе была самой низкой среди опытных групп.

    Рис. 1. Смертность погибших цыплят и усыпленных цыплят в ходе эксперимента.

    Через 1 день после прививки, так называемый острый мертвый период, смертность в группе 6 составляет 42% как самая высокая, а смертность в группе 3 составляет 17% как самая низкая. В течение 2–6 дней после прививки, называемого хроническим мертвым периодом, смертность в группе 4 выше, чем в других группах, а данные группы 3 самые низкие. В 7–9-е сутки, называемые прогнозным периодом, смертность 1-й группы выше остальных, а в 3-й группе появления павших цыплят нет.

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0222413.g001

    Для дальнейшей оценки эффектов амоксициллина и сурфактина в эксперименте было проведено вскрытие умерших цыплят. Значимых патологоанатомических изменений при АРЕС-инфекции во всех группах в период острой смерти не было, однако были выявлены значимые патоморфологические изменения при АРЕС-инфекции в периоде хронической смерти и прогнозном периоде, за исключением немедикаментозной контрольной группы, такие как асперикардит, перигепатит и аэросаккулит. После острого периода падежа баллы поражений колибактериозом павших цыплят регистрировали, как показано на рис. 2.Сравнивая баллы поражений колибактериозом среди всех групп лечения, балл группы 3 был ниже, чем в других группах (P<0,05).

    Рис. 2. Оценка патологического поражения после павших цыплят и умерщвленных цыплят после острого падежа.

    Обнаружено достоверное различие между группой 3 и другими группами. Группы с разными буквами существенно различаются (P < 0,05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222413.g002

    Бактериальная нагрузка в печени

    После прогноза было измерено

    нагрузки АРЕС в печени мертвых и умерщвленных цыплят, и результат показан на рис. 3.Бактериальная нагрузка цыплят показала, что оценка патологических изменений при явной инфекции АРЕС была разной, а данные из группы 3 были значительно ниже, чем в положительном контроле и группе 5 (P<0,05).

    Рис. 3. Бактериальная нагрузка на мертвых цыплят и печень умерщвленных цыплят во время эксперимента.

    В ходе эксперимента наблюдается значительная разница в бактериальной нагрузке печени между группой 3 и другими группами. Группы с разными буквами существенно различаются (P < 0.05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222413.g003

    Гистопатология

    Во-первых, цыплята, умершие на 1-й день после заражения, показали некоторые значительные клинико-патологические, но не гистопатологические изменения. По прошествии прогнозного периода у цыплят контрольной группы поражений не было, все органы по размерам, форме и консистенции были в норме. После периода острой смерти гистопатологические изменения мертвых цыплят и умерщвленных цыплят из всех групп показали сходные результаты: у цыплят не было значительных гистопатологических изменений, которые не показали клинико-патологических изменений (рис. 4).

    Рис. 4. Гистопатологические изменения цыплят.

    После острого мертвого периода гистопатологические изменения павших и умерщвленных цыплят, у которых наблюдались клинико-патологические изменения, во всех группах показали сходные результаты. А. Печень без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом. Нет повреждений. B. Печень представлена ​​клинико-патологическими изменениями цыпленка случайным образом. Наблюдались отек клеток, стеатоз, умеренная или тяжелая воспалительная клеточная инфильтрация. C. Легкие без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом.Без значительного поражения. D. Легкие с наличием клинико-патологических изменений цыпленка случайным образом. Лимфоидная инфильтрация, изобилие клетчатки в альвеолярной полости и незначительное полнокровие. E. Bursa Fabricius без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом. Без значительного поражения. F. Bursa Fabricius с представленными клинико-патологическими изменениями цыпленка случайным образом. Нечеткие границы тканей, отслоение эпителия слизистой оболочки и пролиферация интерстициальной соединительной ткани. Г. Тимус без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом.Без значительного поражения. H. Тимус представлен клинико-патологическими изменениями цыпленка случайным образом. Нечеткие границы тканей, умеренная и выраженная гиперемия I. Селезенка без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом. Без значительного поражения. J. Селезенка от цыпленка с симптомами случайным образом. Нечеткие границы тканей, легкая и умеренная гиперемия, большое количество эритроцитов в синусоиде селезенки. К. Тонкий кишечник без клинико-патологических изменений у цыплят случайным образом. Без значительного поражения.Л. Тонкая кишка с представленными клинико-патологическими изменениями цыпленка случайным образом. Отек слизистой оболочки кишечника и легкое и умеренное выпадение кишечных ворсинок.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222413.g004

    Во всех группах, кроме пустой группы, наблюдались гистопатологические изменения, включая лимфоидную инфильтрацию от умеренной до тяжелой степени, отек и стеатоз в печени. Кроме того, гистопатологические изменения легких включали легкую и умеренную лимфоидную инфильтрацию, изобилие клетчатки в альвеолярной полости и небольшой застой во всех вышеперечисленных группах.Кроме того, были нечеткие границы селезенки, фабрициозной сумки и тимуса, а в части этих групп наблюдались отслоение эпителия слизистой и интерстициальная соединительнотканная пролиферация фабрициозной сумки. Отмечались значительные изменения с умеренным застоем в тимусе и селезенке. В гистопатологических изменениях тонкой кишки в основном были изменения, включающие отек слизистой оболочки кишечника и легкое и умеренное выпадение кишечных ворсинок. Данные гистологического исследования соответствовали клинико-патологическим изменениям.

    Относительная экспрессия воспалительного цитокина

    Экспрессия мРНК печени IL-1β и TNF-α показана на рис. 5A и 5B соответственно. По сравнению с контрольной группой не было никаких существенных изменений в уровнях экспрессии мРНК IL-1β и TNF-α после прогноза в группах лечения. Примечательно, что экспрессия мРНК IL-1β и TNF-α была значительно ниже в группах лечения, чем в контрольной группе (P<0,05).

    Рис. 5. Уровни мРНК провоспалительных цитокинов и противовоспалительных цитокинов у цыплят всех групп после прогнозного периода.

    Провоспалительные цитокины показаны желтым цветом, а противовоспалительные цитокины — синим цветом. Группы с разными буквами существенно различаются (P < 0,05).

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222413.g005

    Экспрессия мРНК печени IL-10 и IL-13 показана на рис. 5C и 5D соответственно. Не было никаких существенных различий в экспрессии мРНК IL-10 и IL-13 после прогноза в любых группах лечения по сравнению с контрольной группой (P>0.05).

    Обсуждение

    В этом исследовании, чтобы оценить синергические функции сурфактина и амоксициллина при инфекции APEC, мы оценили результаты смертности, гистопатологии, бактериальной нагрузки печени и относительной экспрессии воспалительных цитокинов. Смертность подтвердила, что сурфактин может помочь амоксициллину справиться с инфекцией АРЕС. В то же время, как прогностические показатели, гистопатология, бактериальная нагрузка печени и относительная экспрессия воспалительного цитокина могут дополнительно подтвердить эффекты сурфактина и амоксициллина.По результатам этих анализов доля животных с хорошим прогнозом в каждой группе от 1 до 7 составила 13%, 0, 33%, 0, 20%, 0 и 100% соответственно.

    В этом исследовании была выявлена ​​значительная разница между тестами на чувствительность in vitro и испытаниями на животных по лечению инфекции АРЕС. Подтверждена активность сурфактина как энхансера. Во-первых, компонент сурфактанта может уменьшить воспалительный эффект и уменьшить гистопатологические изменения.По сравнению с контрольной группой уровни экспрессии провоспалительных цитокинов IL-1β и TNF-α в других группах были схожими, результаты показывают, что инфекция АРЕС изменилась с острого периода на прогноз. Уровни экспрессии противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-13 во всех обработанных группах не показали значительных отличий от контрольной группы, что указывает на то, что инфекцию можно контролировать. Кроме того, при сравнении оценки поражения и гистопатологических изменений с положительным контролем и другими группами, оценки поражения в группе 3 и 5 были ниже, чем в других, и представляли относительно легкие гистопатологические изменения.Все результаты продемонстрировали, что сурфактин обладает способностью значительно уменьшать повреждение цыплят в качестве помощника для свойства белков сурфактанта, которые агглютинируют бактерии [18], предотвращают диссеминацию бактерий, усиливают поглощение патогена фагоцитами [18] и модифицируют иммунную систему. ответ[19, 20].

    Во-вторых, амоксициллин относится к β-лактамным антибиотикам, которые могут разрушать клеточную стенку бактерий, а сурфактантный компонент может повышать проницаемость клеточной мембраны[21], комбинация амоксициллина и сурфактина может способствовать приближению амоксициллина к клеточной стенке.

    В-третьих, компонент сурфактанта был синтезирован клетками альвеолярного типа II[22] и обладал многими описанными выше свойствами. Кроме того, легкие являются первым участком колонии во время развития инфекции АРЕС в природе, и бактерия может подавлять экспрессию белков сурфактанта во время инфекции патогенами [23-25]. Как показали исследования, у мышей, дефицитных по белкам сурфактанта, наблюдается нарушение клиренса в отношении различных патогенных инфекций, в том числе стрептококков группы В [26, 27], Pseudomonas aeruginosa [28] и респираторно-синцитиального вируса [29].Таким образом, добавление компонента сурфактанта против инфекции APEC является потенциально эффективным методом лечения.

    Сумма E . coli в воздухе бройлерного птичника составляет около 10 5 −10 6 /г [30], а исследования Джеффри предположили, что распространенность патогенных E . coli в птичнике бройлеров не зависела от преобладания других комменсалов или E из окружающей среды. coli [31]. По сравнению с этим количеством, было 3×10 8 КОЕ/мл непосредственно зараженного материала в качестве условия эксперимента в этом исследовании.Согласно результатам, сурфактин в качестве энхансера может увеличить выживаемость при атаке огромного количества APEC. Следовательно, лечение может быть лучше проведено при регулярном развитии инфекции АРЕС.

    Таким образом, мы представили новый противомикробный адъювант, который эффективно работал в сочетании с существующими противомикробными препаратами против AEPC как в vitro , так и в vivo . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть молекулярные механизмы сенсибилизации к антибиотикам, вызванной сурфактином, и лучше разработать сурфактин в качестве адъювантного агента устойчивости к антибиотикам при других инфекциях.

    Каталожные номера

    1. 1. Нхунг Н.Т., Чансирипорнчай Н., Каррике-Мас Дж.Дж. Устойчивость к противомикробным препаратам бактериальных патогенов домашней птицы: обзор. Границы ветеринарии. 2017;4:126. Эпб 2017/08/30. пмид: 28848739; Центральный PMCID в PubMed: PMC5554362.
    2. 2. Маршалл БМ ЛС. Пищевые животные и противомикробные препараты: влияние на здоровье человека. CLIN Microbiol Rev. 2011; 24:718–33. пмид:21976606
    3. 3. Лутфул Кабир С.М. Птичий колибактериоз и сальмонеллез: более пристальный взгляд на эпидемиологию, патогенез, диагностику, контроль и проблемы общественного здравоохранения.Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 2010;7(1):89–114. Эпублик 2010/03/03. пмид: 20195435; Центральный PMCID в PubMed: PMC2819778.
    4. 4. Абу-Баша Э.А. In vitro чувствительность резистентных полевых изолятов Escherichia coli к антимикробным комбинациям. Журнал прикладных исследований птицеводства. 2012;21(3):595–602.
    5. 5. Braga JFV, Chanteloup NK, Trotereau A, Baucheron S, Guabiraba R, Ecco R, et al. Разнообразие штаммов Escherichia coli, вызывающих остеомиелит и артрит позвоночника у бройлеров в Бразилии.Ветеринарные исследования BMC. 2016;12(1):140. Эпб 2016/07/16. пмид: 27417195; Центральный PMCID в PubMed: PMC5477814.
    6. 6. Chansiripornchai N MS, Boonkhum P. Чувствительность к противомикробным препаратам птичьих патогенных кишечных палочек (APEC), выделенных от кур в 2007–2010 гг. Тайский J Vet Med. 2011;(41):519–22. пмид:22136406
    7. 7. Маркс Л.Р., Клементи Э.А., Хаканссон А.П. Сенсибилизация золотистого стафилококка к метициллину и другим антибиотикам in vitro и in vivo в присутствии HAMLET.ПлоС один. 2013;8(5):e63158. Эпб 2013/05/08. пмид: 23650551; Центральный PMCID в PubMed: PMC3641093.
    8. 8. Фадли М., Шевалье Дж., Саад А., Мезриуи Н.Е., Хассани Л., Пейдж Дж.М. Эфирные масла марокканских растений как потенциальные хемосенсибилизаторы, восстанавливающие активность антибиотиков у резистентных грамотрицательных бактерий. Международный журнал противомикробных препаратов. 2011;38(4):325–30. Эпб 2011/07/15. пмид: 21752605.
    9. 9. Йе М.С., Вэй Ю.Х., Чанг Д.С. Увеличение продукции сурфактина из Bacillus subtilis путем добавления твердых носителей.Прогресс биотехнологии. 2005;21(4):1329–34. Эпб 2005/08/06. пмид: 16080719.
    10. 10. Ву Ю.С., Нгай С.К., Гох Б.Х., Чан К.Г., Ли Л.Х., Чуах Л.Х. Противораковая активность сурфактина и потенциальное применение доставки сурфактина с помощью нанотехнологий. Фронт Фармакол. 2017; 8:761. Эпублик 2017/11/11. пмид: 2

      82; Центральный PMCID в PubMed: PMC5662584.
    11. 11. Chen WC JR, Wei YH. Применение липопептидного биосурфактанта, сурфактина, продуцируемого микроорганизмами. Журнал биохимической инженерии.2015;103:158–69.
    12. 12. Матс С.М., Патель Л., Кабак Х.Р., Миллер М.Х. Мембранный потенциал у анаэробно растущего золотистого стафилококка и его связь с поглощением гентамицина. Антимикробные препараты и химиотерапия. 1983;23(4):526–30. Эпб 1983/04/01. пмид:6859831; Центральный PMCID в PubMed: PMC184693.
    13. 13. Шахверди А.Р., Фахими А., Заррини Г., Дехган Г., Ираншахи М. Гальбановая кислота из Ferula szowitsiana усилила антибактериальную активность пенициллина G и цефалексина против золотистого стафилококка.Биологический и фармацевтический вестник. 2007;30(9):1805–1807. Эпублик 11.09.2007. пмид: 17827745.
    14. 14. Braga LC, Leite AA, Xavier KG, Takahashi JA, Bemquerer MP, Chartone-Souza E, et al. Синергическое взаимодействие между экстрактом граната и антибиотиками против золотистого стафилококка. Канадский журнал микробиологии. 2005;51(7):541–7. Эпб 2005/09/22. пмид: 16175202.
    15. 15. Горен Э. Наблюдения за экспериментальным заражением цыплят кишечной палочкой. Патология птиц: журнал WVPA.1978;7(2):213–24. Эпб 1978/04/01. пмид: 18770374.
    16. 16. Альбер А., Коста Т., Чинтоан-Ута С., Брайсон К.Дж., Кайзер П., Стивенс М.П. и др. Дозозависимая дифференциальная устойчивость инбредных линий цыплят к заражению птичьей патогенной кишечной палочкой. Патология птиц: журнал WVPA. 2018: 1–33. Эпаб 2018/12/21. пмид:30570345.
    17. 17. Бэнкрофт Дж. Д., Кук Х. С. Руководство по гистологическим методам и их диагностическим применениям. Черчилль Ливингстон. Лондон.1999.
    18. 18. Наяк А., Додагатта-Марри Э., Цолаки А.Г., Кишор У. Взгляд на различные роли поверхностно-активных белков, SP-A и SP-D в врожденном и адаптивном иммунитете. Границы иммунологии. 2012;3:131. Эпб 2012/06/16. пмид: 22701116; Центральный PMCID в PubMed: PMC3369187.
    19. 19. Бринкер К.Г., Гарнер Х., Райт Дж.Р. Сурфактантный белок А модулирует дифференцировку дендритных клеток мышиного костного мозга. Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких.2003;284(1):L232–41. Эпублик 22.10.2002. пмид:12388334.
    20. 20. Ченг Г., Уэда Т., Накадзима Х., Накадзима А., Киндзё С., Мотодзима С. и др. Подавляющие эффекты SP-A на индуцированную иономицином продукцию IL-8 и высвобождение эозинофилами. Международный архив аллергии и иммунологии. 1998; 117 Дополнение 1:59–62. Эпб 1998/10/06. пмид:9758900.
    21. 21. Ву Х., Кузьменко А., Ван С., Шаффер Л., Вайс А., Фишер Дж. Х. и соавт. Поверхностно-активные белки A и D ингибируют рост грамотрицательных бактерий за счет увеличения проницаемости мембран.Журнал клинических исследований. 2003;111(10):1589–602. Эпб 2003/05/17. пмид:12750409; Центральный PMCID в PubMed: PMC155045.
    22. 22. Хан С., Маллампалли Р.К. Роль сурфактанта в заболевании легких и защите хозяина от легочных инфекций. Анналы Американского торакального общества. 2015;12(5):765–74. Эпб 2015/03/06. пмид: 25742123; Центральный PMCID в PubMed: PMC4418337.
    23. 23. Миакотина О.Л., Маккой Д.М., Ши Л., Лук Д.К., Маллампалли Р.К. Аденовирус человека модулирует перенос фосфолипидов сурфактанта.Трафик. 2007;8(12):1765–77. Эпб 2007/09/28. пмид: 17897321.
    24. 24. Хачку А., Аточина Э.Н., Томер Ю., Чен Х., Скэнлон С.Т., Руссо С. и др. Аллергическое воспаление дыхательных путей, вызванное Aspergillus fumigatus, изменяет гомеостаз сурфактанта и функцию легких у мышей BALB/c. Американский журнал респираторных клеток и молекулярной биологии. 2001;25(1):45–50. Эпубликовано 27 июля 2001 г. пмид:11472974.
    25. 25. Брюс С.Р., Аткинс С.Л., Коласурдо Г.Н., Алкорн Д.Л. Инфекция респираторно-синцитиального вируса изменяет экспрессию сурфактантного белка А в клетках легочного эпителия человека за счет снижения эффективности трансляции.Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких. 2009;297(4):L559–67. Эпб 2009/06/16. пмид: 19525387; Центральный PMCID в PubMed: PMC2770795.
    26. 26. Левин А.М., Бруно М.Д., Хюльсман К.М., Росс Г.Ф., Уитсетт Дж.А., Корфхаген Т.Р. Мыши с дефицитом сурфактантного белка А восприимчивы к стрептококковой инфекции группы В. Дж Иммунол. 1997;158(9):4336–40. Эпб 1997/05/01. пмид:

      96.

    27. 27. Левин А.М., Курак К.Е., Райт Дж.Р., Уотфорд В.Т., Бруно М.Д., Росс Г.Ф. и соавт.Сурфактантный белок-А связывает стрептококк группы В, усиливая фагоцитоз и клиренс из легких мышей с дефицитом сурфактантного белка-А. Американский журнал респираторных клеток и молекулярной биологии. 1999;20(2):279–86. Эпб 1999/01/28. пмид:9

      9.

    28. 28. Левин А.М., Курак К.Е., Бруно М.Д., Старк Дж.М., Уитсетт Дж.А., Корфхаген Т.Р. Мыши с дефицитом сурфактантного белка А восприимчивы к инфекции Pseudomonas aeruginosa. Американский журнал респираторных клеток и молекулярной биологии. 1998;19(4):700–8.Эпб 1998/10/08. пмид:9761768.
    29. 29. Левин А.М., Гвоздз Дж., Старк Дж., Бруно М., Уитсетт Дж., Корфхаген Т. Сурфактантный белок-А усиливает клиренс респираторно-синцитиального вируса in vivo. Журнал клинических исследований. 1999;103(7):1015–21. Эпб 1999/04/09. пмид:10194474; Центральный PMCID в PubMed: PMC408263.
    30. 30. Саиф ЯМ. БОЛЕЗНИ ПТИЦЫ, 10-е изд. Блэквелл, Лондон. 2011.
    31. 31. Джеффри Дж. С., Сингер Р. С., О’Коннор Р., Этвилл Э. Р. Распространенность патогенной кишечной палочки в среде бройлерного птичника.Птичьи болезни. 2004;48(1):189–95. Эпб 14.04.2004. пмид: 15077814.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie.Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie.Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    Copyright © 2022 Новокузнецк. 654041, Новокузнецк, Кутузова 25