Обезболивающее и противовоспалительное средство: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Обезболивающие / противовоспалительные средства

Боль в горле

Боль в мышцах и суставах

Боль в ушах

Головная боль

Головная боль

Жевательные пастилки и таблетки для горла

От боли в костях, суставах и мышцах

Пероральные препараты от насморка

Пластыри от боли

Препараты от боли и температуры

Спреи и капли для горла

Таблетки и капли от простуды

Таблетки и капсулы от кашля

Правильный прием НПВП — ГАУЗ ГКБ №9

Абревиатура НПВП — это вам говорит о чем-нибудь? Если нет, то мы предлагаем несколько расширить кругозор и узнать, что обозначают эти загадочные четыре буквы. Читайте статью — и все станет абсолютно ясно. Надеемся, что будет не только познавательно, но и интересно!

НПВП расшифровывается как нестероидные противовоспалительные препараты — лекарства в наше время очень востребованные и популярные, т. к. они способны одновременно устранять боль и снимать воспаление в самых разных органах нашего тела.

Если до сих пор у вас никогда не возникала нужда в приеме НПВП — это можно считать чуть ли не чудом. Вы — один из редких везунчиков, право же, вашему здоровью можно позавидовать! НПВП – это, опережаем следующий вопрос и сразу же рассказываем про расшифровку слова «нестероидные», значит, что лекарства эти негормональные, т.е. не содержащие в своем составе никаких гормонов. И это очень хорошо, ведь всем известно, насколько могут быть непредсказуемыми и опасными гормональные препараты.

Самые популярные НПВП

Если вы думаете, что НПВП — это лекарства, названия которых редко произносятся в повседневной жизни, то вы ошибаетесь.

Многие люди даже не представляют, насколько часто нам приходится использовать нестероидные противовоспалительные препараты для излечения от различных хворей, сопровождающих человеческий род со времен изгнания Адама и Евы из райских кущ.

Почитайте список таких средств, наверняка некоторые из них лежат в вашей домашней аптечке. Итак, к НПВП относятся такие лекарства, как: «Аспирин», «Амидопирин», «Анальгин», «Пироксикам», «Быструмгель», «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Кеторол», «Напроксен», «Кеторолак», «Флурбипрофен», «Вольтаренгель», «Нимесил», «Диклофенак», «Ибупрофен», «Индопан», «Ипрен», «Упсарин УПСА», «Кетанов», «Месулид», «Мовалис», «Найз», «Нурофен», «Ортофен», «Тромбо АСС», «Ультрафен», «Фастум», «Финалгель».

Да, все это НПВП-препараты. Список получился хоть и большой, но, конечно же, далеко не полный. И все-таки он вполне дает представление о многообразии современных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

Немного исторических фактов

Первые примитивные НПВП-препараты были известны людям еще в глубокой древности. Например, в Древнем Египте для избавления от жара и боли широко применялась кора ивы — естественный источник салицилатов и одно из первых нестероидных противовоспалительных средств. А еще в те далекие времена лекари лечили своих пациентов, страдающих от боли в суставах и от лихорадки, отварами из мирта и мелиссы — они также содержат салициловую кислоту.

В середине 19 века начала бурно развиваться химия, что дало толчок развитию фармакологии. Тогда же стали проводиться первые исследования составов лекарственных веществ, получаемых из растительного сырья. Чистый салицин из ивовой коры был синтезирован в 1828 году — это был первый шаг на пути к созданию всем нам знакомого «Аспирина».

Но пройдут еще долгие годы научных исследований, прежде чем это лекарство появится на свет. Грандиозное событие свершилось в 1899 году. Врачи и их пациенты быстро оценили преимущества нового лекарственного средства. В 1925 году, когда на Европу обрушилась страшнейшая эпидемия гриппа, «Аспирин» стал спасителем для огромного множества людей.

А в 1950-м данный нестероидный противовоспалительный препарат попал в книгу рекордов Гиннесса как обезболивающее средство с самым большим объемом продаж. Ну а впоследствии фармацевтами были созданы и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

При каких болезнях применяются противовоспалительные нестероидные лекарства?

Спектр применения НПВП очень широк. Они являются весьма действенными при врачевании как острых, так и хронических болезней, сопровождающихся болями и воспалением.

В наши дни полным ходом идут исследования на предмет изучения эффективности данных препаратов при лечении заболеваний сердца и сосудов. А о том, что их можно использовать при болях в позвоночнике, знают сегодня практически все (НПВП при остеохондрозе являются настоящим спасением).

Вот перечень болезненных состояний, при возникновении которых показано применение различных нестероидных противовоспалительных средств: Лихорадка. Головные боли, мигрени. Почечные колики. Ревматоидный артрит. Подагра. Артрозы. Остеоартрит. Дисменорея. Воспалительные артропатии (псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, синдром Рейтера). Болевой синдром послеоперационный. Болевой синдром от слабой до средней степени тяжести при травмах и различных воспалительных изменениях.

Классификация НПВП по их химической структуре

Читая эту статью, вы уже имели возможность убедиться в том, что нестероидных противовоспалительных лекарств очень много. Чтобы ориентироваться среди них хотя бы чуточку получше, давайте займемся классификацией этих средств.

Прежде всего их можно разделить так: группа — кислоты и группа НПВП — некислотные производные.

К первым относятся: — Салицилаты (сразу же можно вспомнить про «Аспирин»). — Производные кислоты фенилуксусной («Ацеклофенак», «Диклофенак» и др.). — Пиразолидины (метамизол натрия, известный большинству из нас как «Анальгин», «Фенилбутазон и др.). — Оксикамы («Теноксикам», «Мелоксикам», «Пироксикам», «Теноксикам»). — Производные индолуксусной кислоты («Сулиндак», «Индометацин» и др.). — Производные кислоты пропионовой («Ибупрофен» и т. д.).

Вторая группа — это: — Производные сульфонамида («Целекоксиб», «Нимесулид», «Рофекоксиб»). — Алканоны («Набуметон»).

Классификация нестероидных противовоспалительных лекарств по их эффективности

Применение НПВП при остеохондрозе и при лечении других суставных болезней способно в буквальном смысле творить чудеса. Но, к сожалению, не все препараты одинаковы по своей эффективности. Безусловными лидерами среди них можно считать: «Диклофенак», «Кетопрофен», «Индометацин», «Флурбипрофен», «Ибупрофен» и некоторые другие препараты.

Перечисленные лекарственные средства можно назвать базовыми; т. е. на их основе могут разрабатываться и поступать в аптечную сеть новые НПВП, но уже под другим измененным названием и часто по более высокой цене. Чтобы не тратить свои деньги понапрасну, изучите как следует следующую главу.

Информация, изложенная в ней, поможет вам не ошибиться с выбором. На что нужно обращать внимание при выборе лекарства НПВП — это, в большинстве своем, отличные современные препараты, но, приходя в аптеку, лучше быть осведомленным о некоторых нюансах. Каких? А вот прочитайте! К примеру, перед вами стоит выбор, что лучше купить: «Диклофенак», «Ортофен» или же «Вольтарен». И вы пытаетесь выспросить у провизора, какой из этих препаратов лучше. Скорее всего, вам посоветуют тот, что подороже. Но дело в том, что состав у перечисленных лекарств практически идентичен. А различие в названиях объясняется тем, что произведены они разными фирмами, отчего и торговые марки отличаются друг от друга.

То же самое можно сказать, например, о «Метиндоле» и «Индометацине» или «Ибупрофене» и «Бруфене» и т. д. Чтобы разобраться в путанице, всегда внимательно смотрите на упаковку, ведь там обязательно должно быть указано основное действующее вещество лекарственного средства. Только написано оно будет, скорее всего, маленькими буковками.

Но это еще не все. Вернее, не все так просто! Применение НПВП-аналога какого-нибудь хорошо знакомого вам лекарства неожиданно может вызвать аллергическую реакцию или побочные действия, которые никогда ранее вами не наблюдались. В чем тут дело? Причина может крыться в дополнительных добавках, о которых, конечно же, на упаковке ничего не было написано. Значит, надо изучать еще и инструкцию.

Другая возможная причина разного результата лекарств-аналогов — разница в дозировке. Несведущие люди зачастую не обращают на это никакого внимания, а напрасно. Ведь небольшие по размеру таблеточки могут содержать «лошадиную» дозу активного вещества. И, наоборот, пилюли или капсулы огромных размеров, случается, состоят из наполнителей на целых 90 процентов. Иногда препараты выпускаются еще и в ретардированной форме, т. е. как лекарственные средства продолжительного (пролонгированного) действия. Важной особенностью подобных лекарств является способность всасываться постепенно, благодаря чему их действие может продолжаться целые сутки. Такой препарат не нужно пить 3 или 4 раза в день, достаточно будет однократного приема. Эта особенность лекарства должна быть обозначена на упаковке или прямо в названии. К примеру, «Вольтарен» в пролонгированной форме называется «Вольтарен-ретард».

Список аналогов известных препаратов

Мы публикуем эту небольшую шпаргалку в надежде, что она вам поможет лучше ориентироваться в многочисленных красивых аптечных упаковках. Допустим, вам немедленно требуются эффективные НПВП при артрозе, чтобы снять мучительную боль. Достаете шпаргалку и читаете следующий список:

  • Аналогами «Диклофенака», кроме уже упомянутых «Вольтарена» и «Ортофена», являются еще и «Диклофен», «Диклоран», «Диклонак», «Раптен», «Диклобене», «Артрозан», «Наклофен».
  • «Индометацин» продается под такими марками, как «Индомин», «Индотард», «Метиндол», «Ревматин», «Индобене», «Интебан».
  • Аналоги «Пироксикама»: «Эразон», «Пирокс», «Роксикам», «Пирокам».
  • Аналоги «Кетопрофена»: «Флексен», «Профенид», «Кетонал», «Артрозилен», «Кнавон».
  • Популярный и недорогой «Ибупрофен» имеется в составе таких лекарств, как «Нурофен», «Реумафен», «Бруфен», «Болинет».

Правила приема НПВП

Прием НПВП может сопровождаться целым рядом побочных эффектов, поэтому рекомендуется при их приеме соблюдать следующие правила:

  1. Ознакомление с инструкцией и следование рекомендациям, которые в ней содержатся — обязательны!
  2. При приеме внутрь капсулы или таблетки запивайте их стаканом воды — это защитит ваш желудок. Этого правила необходимо придерживаться, даже если вы пьете самые современные препараты (которые считаются более безопасными), ведь лишняя предосторожность никогда не помешает;
  3. Не ложитесь после приема препарата примерно полчаса. Дело в том, что сила тяжести будет способствовать лучшему прохождению капсулы вниз по пищеводу;
  4. От спиртных напитков лучше отказаться, так как связанные воедино НПВП и алкоголь — это гремучая смесь, способная вызывать различные болезни желудка.
  5. В один день не стоит принимать два разных нестероидных препарата — это не увеличит положительный результат, а, скорее всего, суммирует побочные эффекты.
  6. Если лекарство не помогает, посоветуйтесь с врачом, быть может, вам была назначена слишком маленькая доза.

Побочные эффекты и нестероидная гастропатия

Теперь вам предстоит узнать, что такое НПВП-гастропатия. К великому сожалению, все НПВП обладают немалыми побочными эффектами. Особенно негативно они влияют на желудочно-кишечный тракт. Больных могут беспокоить такие проявления, как Тошнота (иногда очень сильная). Изжога. Рвота. Диспепсия. Кровотечения желудочно-кишечные. Диарея. Язва двенадцатиперстной кишки и желудка.

Все вышеперечисленные неприятности и есть НПВП-гастропатия. Поэтому врачи так часто стараются назначать своим пациентам минимально возможные дозы классических нестероидных противовоспалительных лекарств. Чтобы свести к минимуму вредное воздействие на желудок и кишечник, рекомендуется никогда не принимать такие препараты на голодный желудок, а делать это только после обильного приема пищи.

Но проблемы с органами пищеварения — это еще не все побочные эффекты, которые способны давать некоторые из НПВП. Отдельные препараты могут плохо влиять на сердце, а также на почки. Иногда их прием может сопровождаться головной болью и головокружением.

Еще одна серьезная неприятность — они разрушительно действуют на внутрисуставные хрящи (разумеется, только при длительном применении). К счастью, сегодня имеются в продаже НПВП нового поколения, которые во многом освобождены от указанных недостатков.

Нестероидные противовоспалительные препараты нового поколения

В последние два десятилетия одновременно несколько фармкомпаний усиленно вели разработку новых современных НПВП, которые, наряду с эффективным устранением боли и воспаления, имели бы побочных эффектов как можно меньше.

Усилия фармацевтов увенчались успехом — была разработана целая группа лекарственных средств нового поколения, названных селективными. Представьте себе — данные препараты под наблюдением врача можно пить очень длительными курсами. Причем сроки могут измеряться не только неделями и месяцами, но даже годами.

Лекарства из этой группы не оказывают разрушительное действие на суставной хрящ, побочные эффекты дают гораздо реже и практически не вызывают осложнений. НПВП нового поколения — это такие лекарства, как: «Мовалис». «Найз» (он же — «Нимулид»). «Аркоксия». «Целебрекс».

О некоторых их преимуществах мы расскажем на примере «Мовалиса». Он выпускается как в традиционных таблетках (по 7,5 и 15 мг), так и в суппозиториях по 15 мг, и в стеклянных ампулах для введения внутримышечно (также по 15 мг). Действует данное лекарство очень мягко, но в то же время чрезвычайно эффективно: на весь день достаточно всего одной таблетки. Когда пациенту показано длительное лечение при тяжелых артрозах тазобедренных или коленных суставов, «Мовалис» просто незаменим.

Разные формы, в которых выпускаются НПВП

Большинство популярных нестероидных противовоспалительных средств можно приобрести и использовать не только в виде таблеток и капсул для приема внутрь, но так же и в мазях, гелях, свечах и в растворах для инъекций. И это, безусловно, очень хорошо, так как подобное разнообразие дает возможность в некоторых случаях избежать вреда при лечении с одновременным получением более быстрого лечебного эффекта.

Так, НПВП нового поколения, при артрозе используемые в виде инъекций, гораздо меньше влияют на желудочно-кишечный тракт. Но есть и обратная сторона этой медали: при введении внутримышечно практически все нестероидные препараты способны давать осложнение — некроз мышечной ткани. Именно поэтому инъекции НПВП никогда не практикуются длительное время.

В основном, уколы назначаются при обострении воспалительных и дегенеративно-дистрофических заболеваниях суставов и позвоночника, сопровождающихся сильной нестерпимой болью. После того как состояние пациента улучшается, становится возможным переход на таблетки и наружные средства в виде мазей.

Обычно врачи комбинируют разные лекарственные формы, решая, что и когда может принести больному наибольшую пользу. Вывод напрашивается сам: если не хотите нанести себе вред самостоятельным лечением таких распространенных недугов, как остеохондроз или артроз, обращайтесь за помощью в медицинское учреждение, именно там вам смогут помочь.

Можно ли применять НПВП при беременности

Врачи категорически не советуют принимать НПВП беременным женщинам (особенно этот запрет касается третьего триместра), а также мамочкам, которые кормят грудью. Считается, что лекарства данной группы способны отрицательно сказываться на вынашивание плода и вызывать у него различные пороки развития.

По некоторым данным, такое безобидное лекарство, по мнению многих, как «Аспирин», способно увеличивать риск выкидыша на ранних сроках. Но иногда врачи по показаниям назначают женщинам данный препарат (ограниченным курсом и в минимальных дозах). В каждом конкретном случае решение должно приниматься специалистом-медиком.

При беременности у женщин часто болит спина и возникает потребность решить эту проблему при помощи нестероидных противовоспалительных средств как самых эффективных и быстродействующих. В этом случае допустимо применение «Вольтарен геля». Но — опять же — самостоятельное его применение возможно лишь в первом и втором триместре, на поздних сроках беременности использование этого сильного препарата разрешается только под наблюдением доктора.

Заключение

Мы рассказали вам то, что знали сами о НПВП. Расшифровка аббревиатуры, классификация лекарственных средств, правила их приема, информация о побочных эффектах — это может пригодиться в жизни. Но нам хочется, чтобы нужда в лекарствах возникала у наших читателей как можно реже. Поэтому на прощанье мы желаем вам крепкого богатырского здоровья!

Как правильно выбрать обезболивающее средство

Сегодня обезболивающие препараты лежат в каждой «домашней аптечке». Зачастую пациенты, с целью устранить боль, выбирают те анальгетики, которые наиболее популярны, не обращая внимания, какое воздействие на организм они оказывают. Из-за большого многообразия подобных препаратов на аптечных полках определиться с выбором обезболивающего не так легко. Так как выбрать подходящий анальгетик?

Многие даже не подозревают, что для устранения боли обезболивающие лекарства вовсе не нужны. Давайте разберемся, что может помочь при болевых ощущениях в разных частях организма.

• Чаще всего при болях за грудиной, обусловленных стенокардией, достаточно принять сосудорасширяющие средства, содержащие нитроглицерин.
• При неприятных ощущениях в пищеводе и желудке помогают антациды, которые не просто устраняют боль, но и блокируют причину.
• При головной боли не всегда нужно применять анальгезирующие препараты. Вполне возможно, что боль связана с повышением артериального давления, снять которую помогут гипотензивные лекарства.

Анальгетики – это нестероидные противовоспалительные препараты, оказывающие противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий эффект. Они используются при:
• травмах;
• мышечной боли;
• боли в суставах;
• растяжении связок;
• при зубных болях;
• болезненных менструациях для купирования боли.

Ибупрофен – один из самых безопасных нестероидных противовоспалительных препаратов и поэтому один из самых рекомендуемых врачами к применению. Препараты на основе ибупрофена реже вызывают побочные эффекты, однако при этом его действие сильнее парацетамола и анальгина. Ибупрофен обладает противовоспалительным эффектом, поэтому назначается при повреждениях и травмах опорно-двигательного аппарата.

«Минскинтеркапс», заботясь о вашем здоровье, производит капсулы ибупрофена ультрабыстрого действия «Ибупрофен КАПС». В капсуле «Ибупрофен КАПС» содержится 200 мг ибупрофена. Благодаря капсульной форме выпуска «Ибупрофен КАПС» является препаратом нового поколения с точки зрения обеспечения высокой скорости воздействия и быстрого устранения боли.

Действие «Ибупрофен КАПС»:
• снижает жар;
• снимает боль;
• уменьшает отек;
• оказывает противовоспалительное действие.

«Ибупрофен КАПС» начинает действовать уже через 15-20 минут после приема. Его применяют при:
1) головной и зубной боли;
2) мигрени;
3) болезненных менструациях;
4) невралгии;
5) боли в спине;
6) мышечных и ревматических болях;
7) устраняет симптомы простуды и гриппа.

«Ибупрофен КАПС» назначают взрослым и детям старше 12 лет по 1-2 капсуле до трех раз в день по мере необходимости, соблюдая интервал между приемами минимум четыре часа.

Если после 10 дней применения препарата симптомы сохраняются, следует прекратить лечение и обратиться к врачу.

Следует помнить, что «Ибупрофен КАПС» предназначен для кратковременного эффекта.
Применение препарата во время I и II триместров нежелательно, но возможно с осторожностью. Применение во время III триместра противопоказано.
Применение препарата во время лактации не рекомендуется.
Отпускается без рецепта врача.

«Ибупрофен КАПС» помогает быстро справиться с болью!

Противовоспалительное средство растительного происхождения — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Абисиб

Экстракт д/приема внутрь (жидкий): фл. 450 мл 15 или 16 шт.

рег. №: Р N001124/01 от 06.09.07
Азулан

Р-р д/приема внутрь, местн. и наружн. прим.: фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

рег. №: ЛП-004311 от 24.05.17
Ромазулан®

Р-р д/приема внутрь, местн. и наружн. прим.: фл. 50 мл или 100 мл 1 шт.

рег. №: П N014006/01 от 18.06.09
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местн. прим.: фл. 25 или 50 мл

рег. №: ЛСР-004032/07 от 21.11.07 Дата перерегистрации: 31.10.19
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местн. прим.: фл. 25 мл или 50 мл

рег. №: ЛС-002470 от 31.05.13
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. (жидкий): фл. 25 мл, 50 мл или 100 мл

рег. №: ЛП-001743 от 02.07.12 Дата перерегистрации: 03.07.17
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: 25 или 50 мл фл., 25 мл фл.-капельн.

рег. №: ЛП-001788 от 03.08.12
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: 25 мл, 50 мл, 90 мл, 100 мл или 110 мл фл. или банки, 25 мл или 50 мл фл.-капельн.

рег. №: ЛП-002102 от 17.06.13
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 25 мл или 50 мл

рег. №: ЛСР-005376/08 от 08.07.08
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 25, 50 или 100 мл

рег. №: Р N003857/01 от 18.05.12
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 25, 50 или 100 мл

рег. №: ЛП-001496 от 10.02.12
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 25, 50 или 110 мл

рег. №: ЛСР-009308/09 от 18.11.09
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 30 мл, 50 мл или 100 мл

рег. №: Р N002875/01 от 26.11.08 Дата перерегистрации: 12.03.18
Ротокан

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 50 мл

рег. №: ЛС-000367 от 09.06.10
Ротокан

Экстракт жидкий: фл. 25 мл, 50 мл или 100 мл

рег. №: Р N000857/01-2002 от 11.01.09
Ротокан-Вилар

Экстракт д/приема внутрь и местного прим. жидкий: фл. 25, 50 или 100 мл

рег. №: ЛП-000252 от 16.02.11
Румалайя крим

Крем для наружн. прим.: туба 30 г

рег. №: ЛП-000532 от 12.05.11 Дата перерегистрации: 15.09.16
Сабельника настойка

Настойка (1:10): фл. 100 мл

рег. №: ЛС-002431 от 14.07.11 Дата перерегистрации: 02.02.18
Сабельника настойка

Настойка (1:10): фл. 50 мл

рег. №: ЛС-002431 от 29.12.06 Дата перерегистрации: 02.02.18
Стоматофит

Экстракт д/местн. прим. (жидкий): фл. 45 мл или 120 мл в компл. с мерным стаканом

рег. №: П N013059/01 от 07.08.07
Стоматофит А

Экстракт д/местн. прим.: 25 г фл.

рег. №: ЛС-002121 от 14.03.12
Стоматофит® Эксперт

Спрей д/местн. прим.: фл. 50 мл с распылит. насадкой

рег. №: ЛП-003785 от 12.08.16 Дата перерегистрации: 19.01.18
Сустэффект® Биоактив

Линимент: тубы 30 г

рег. №: ЛСР-010484/08 от 24.12.08 Дата перерегистрации: 02.03.17
УроКам®

Сироп: фл. 100 мл

рег. №: ЛСР-001126/08 от 27.02.08 Дата перерегистрации: 11.11.19
Чистотела трава

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт.

рег. №: Р N001015/02 от 17.06.08
Чистотела трава

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001382 от 20.12.11
Чистотела трава

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10, 20, 24, 30 или 50 шт.

рег. №: ЛСР-006575/10 от 09.07.10
Чистотела трава

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 20 шт.

рег. №: ЛСР-005372/07 от 26.12.07
Чистотела трава

Трава измельченная 100 г: пачка

рег. №: ЛСР-001106/08 от 27.02.08
Чистотела трава

Трава измельченная 20 г: пачка

рег. №: ЛСР-001106/08 от 27.02.08
Чистотела трава

Трава измельченная 30 г: пачка

рег. №: ЛСР-001106/08 от 27.02.08
Чистотела трава

Трава измельченная 35 г: пачка

рег. №: ЛСР-005029/07 от 20.12.07
Чистотела трава

Трава измельченная 35 г: пачка

рег. №: Р N001431/01 от 01.11.08 Дата перерегистрации: 25.06.18
Чистотела трава

Трава измельченная 35 г: пачка

рег. №: ЛСР-001142/10 от 18.02.10
Чистотела трава

Трава измельченная 35 г: пачка

рег. №: ЛСР-000636/10 от 03.02.10
Чистотела трава

Трава измельченная 40 г: пачка

рег. №: ЛСР-001106/08 от 27.02.08
Чистотела трава

Трава измельченная 50 г: пакеты

рег. №: ЛП-007436 от 22.09.21
Чистотела трава

Трава измельченная 50 г: пачка

рег. №: ЛСР-005029/07 от 20.12.07
Чистотела трава

Трава измельченная 50 г: пачка

рег. №: ЛСР-001106/08 от 27.02.08
Чистотела трава

Трава измельченная 50 г: пачка

рег. №: Р N001015/01 от 23.05.08
Чистотела трава

Трава измельченная 50 г: пачка

рег. №: Р N001431/01 от 01.11.08 Дата перерегистрации: 25.06.18
Чистотела трава

Трава измельченная: пачки 50 г

рег. №: ЛП-000855 от 14.10.11
Шалфея лекарственного листья

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-000526 от 12.05.11
Шалфея лекарственного листья

Сырье растительное измельченное: пачки 30 или 50 г

рег. №: ЛП-001473 от 03.02.12
Шалфея листья

Листья измельченные: пачка 50 г

рег. №: ЛСР-003390/10 от 23.04.10
Шалфея листья

Листья порошок: фильтр-пакеты 1.5 г 20 шт.

рег. №: ЛП-004260 от 26.04.17
Шалфея листья

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт.

рег. №: Р N001343/02 от 28.02.08
Шалфея листья

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001908 от 16.11.12
Шалфея листья

Сырье растительное — порошок 1.5 г: фильтр-пакеты 10, 20, 24, 30 или 50 шт.

рег. №: Р N000474/01 от 25.03.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное 50 г: пачки

рег. №: ЛП-001796 от 10.08.12
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: 50 г пачки

рег. №: ЛП-001705 от 10.05.12
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 100 г

рег. №: ЛСР-010925/09 от 31.12.09
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 100 г

рег. №: Р N000474/02 от 04.04.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 20 г

рег. №: ЛСР-010925/09 от 31.12.09
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 20 г

рег. №: Р N000474/02 от 04.04.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 300 г

рег. №: Р N000474/02 от 04.04.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 35 г

рег. №: Р N003794/01 от 22.10.09
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 35 г

рег. №: Р N001343/01 от 17.01.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: ЛСР-005376/07 от 26.12.07
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: Р N001343/01 от 17.01.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: Р N000474/02 от 04.04.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: Р N003794/01 от 22.10.09
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: ЛСР-010925/09 от 31.12.09
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 50 г

рег. №: ЛП-000431 от 28.02.11
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 500 г

рег. №: Р N000474/02 от 04.04.08
Шалфея листья

Сырье растительное измельченное: пачки 75 г

рег. №: ЛСР-010925/09 от 31.12.09

Противовоспалительные, спазмолитические, обезболивающие

/shop/veterinarnaya-apteka/protivovospalitelnye-spazmoliticheskie-obezbalivayushchie/
  • Ветеринарная аптека
    • Распродажа
    • Вакцины, иммуностимуляторы
    • Антигельминтики
    • От Мокрецов
    • Антипротозойные
    • Антибиотики, антимикробные
    • Противовоспалительные, спазмолитические, обезболивающие
    • Антисептические и ранозаживляющие
    • Витаминно-минеральные препараты
    • Гомеопатия
    • При аллергии, отравлениях, интоксикации
    • Внутривенные растворы
    • Инструменты, расходные материалы
    • Для Жеребят и Жеребых Кобыл.
    • Витаминно-минеральные подкормки
    • Для Возрастных лошадей
    • Для суставов, сухожилий и связок
    • Для пищеварения
    • Для обмена веществ, энергетики
    • Для дыхания
    • Для копыт и шерсти
    • Для мышц
    • Электролиты
    • Для воспроизводства
    • Успокаивающие, седативные
    • Растительные сборы и препараты
    • Разное
    • Глазные
    • Дезинфекция
    • Средства против зуда
  • БРЕНДЫ

    Противовоспалительные, спазмолитические, обезболивающие

    Новости

    Подкормки и средства по уходу EQUINE AMERICA в полном ассортименте! Для поддержания максимального здоровья и производительности важно, чтобы лошади имели сбалансированную диету с правильным сочетанием витаминов и питательных веществ. Спортсмены-лошади имеют более высокие потребности в питании, чтобы поддерживать дополнительную энергию, которую они расходуют, поэтому лучший способ действий для владельцев и тренеров — это добавить подкормки EQUINE AMERICA в рацион питания лошади Все новости

    Акции

    КРКА (t) РИКАРФА 20 мл раствор для инъекций, обезболивающее и противовоспалительное средство для собак

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Сокол»

    ул. Часовая, д.18

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Щёлково, мкр.Лукино-Варино»

    Щёлковский район, городское поселение Свердловский, Рабочий поселок Свердловский, ул. Заречная, д.1 пом. 7

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Королёв, ТЦ «Виртус»

    пр-т Космонавтов, д. 41, к. 1, ТЦ «Виртус»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Фрязино, ТЦ «Яблоко»

    пр-т Мира, д.17а, «Магнит», ТЦ «Яблоко»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Химки, ул. Строителей

    ул. Строителей, д. 5а

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, 73 км МКАД, ТЦ «Арфа»

    73 км МКАД, ТЦ «Арфа»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Щёлково, мкр. Финский

    мкр. Финский, д. 3

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Щёлково, мкр. «Богородский»

    мкр. Богородский д.10, к. 2

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тверь, бульвар Цанова

    бульвар Цанова, д.8, ТЦ «Вавилон»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Планерная», ТЦ «Планерная»

    ул. Планерная, д.7, ТЦ «Планерная»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Сходненская»

    Бульвар Яна Райниса, д. 2, к.1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «ВДНХ»

    ул. Космонавтов, д.12

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Красносельская»

    ул. Верхняя Красносельская, д. 34

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тверь, ул. Паши Савельевой

    ул. Паши Савельевой, д. 33а

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Вышний Волочек»

    ул. Котовского, 90

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Дзержинск, ул. Октябрьская

    ул. Октябрьская, д. 5/7

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, 66 км МКАД, ТРК «Вегас Крокус Сити»

    ул. Международная, д. 12, ТРК «Вегас Крокус Сити»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Войковская», ТЦ «Метрополис»

    Ленинградское ш., д.16а, с.4, ТЦ «Метрополис»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Дзержинск, ул.Гайдара

    ул. Гайдара, д. 59б

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, 56 км МКАД, ТРК «Вегас Кунцево»

    с. Немчиновка, Хорошевский пр-д, д.14, ТРК «Вегас Кунцево»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Мытищи, ул. Юбилейная

    ул. Юбилейная, стр. 38/1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Славянский бульвар», ТЦ «Тук-Тук»

    ул. Матвеевская, д.2, ТЦ «Тук-Тук»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Ивантеевка, ул. Школьная

    ул. Школьная, д. 1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Балашиха, ул. Лукино

    улица Лукино, д. 55а

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Дмитровская»

    ул. Петровско-Разумовский проезд, д. 24, к. 1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Авиамоторная», ТЦ «Город-2»

    ш. Энтузиастов, д.12, к. 2, «Город-2»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Щелковская», ТРЦ «Щёлковский»

    Щёлковское шоссе, д. 75

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Фили», ТЦ «Филион»

    Багратионовский проезд, д.5, ТЦ «Филион»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Марьина Роща», ТЦ «Райкин Плаза»

    ул. Шереметьевская, вл. 6, ТЦ «Райкин Плаза»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Алтуфьево», ТРЦ «РИО»

    Дмитровское шоссе, д. 163а, ТРЦ «РИО»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Переславль-Залесский, ул. Менделеева

    ул. Менделеева, д. 21, «Магнит»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г.Рыбинск, ТЦ «Космос»

    ул. М. Горького, д.10, ТЦ «Космос»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рыбинск, ТЦ «Виконда»

    ул. Бабушкина, д.29 ТЦ «Виконда»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Ярославль, ул. Елены Колесовой

    ул. Елены Колесовой д.13

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль ул. Гоголя»

    ул. Гоголя, 2

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ТЦ Венге, ул.Свободы д.91»

    ул. Свободы д. 91

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, проспект Ленина 29/51»

    просп. Ленина, 29/51

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ул. Чкалова, д. 30/24»

    ул. Чкалова, 30

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ул. Первомайская, д. 31»

    ул. Кирова, 13

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ул.Расковой, д.21»

    ул. Расковой, 21

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ул. Блюхера, д.48/5»

    ул. Блюхера, 48/5

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Ярославль, ул.Спартаковская, д.37а»

    Спартаковская ул., 37А

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Нахимовский пр-т», ТЦ «Родной»

    Нахимовский пр-т, д. 25а, ТЦ «Родной»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Ольховая»

    п. Коммунарка, ул. Александры Монаховой, д. 5, к. 3

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Озёрная», ТЦ «Фестиваль»

    Мичуринский пр-т, Олимпийская Деревня, д.3 , ТЦ «Фестиваль»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Котельники»

    микрорайон Опытное Поле, д. 9

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Теплый стан», ТЦ «Принц Плаза»

    Профсоюзная ул., 129А

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Коломна, ул. Астахова»

    ул. Астахова, 4, корп. 4 (ТЦ «Лента»)

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Серпухов»

    Московское ш., 55

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Смоленск, ул. Индустриальная

    ул. Индустриальная, д. 2, к.13, «Магнит»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Смоленск, мкр. Колхозная площадь

    мкр. Колхозная площадь, Пав-30

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Коломна, ул.Астахова»

    ул. Астахова

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Озёрная», ТЦ «Люкс»

    Мичуринский пр-т, Олимпийская деревня, д. 4а, ТЦ «Люкс»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Ясенево»

    ул. Голубинская, д.28

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Смоленск, ул. Нормандия-Неман

    ул. Нормандия-Неман, д. 35

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Смоленск, пр-т Гагарина

    пр-т Гагарина, д. 1, ТЦ «Юнона»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Смоленск, мкр. Королевка

    мкр. Королевка, д. 1а

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Чертановская», ТЦ «Авентура»

    мкр. Северное чертаново, д. 1а, ТЦ «Авентура»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, 24 км МКАД, ТРК «Вегас»

    24 км МКАД, ТРК «Вегас»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Брянск, мкр. Московский

    Московский, д. 44б

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Раменки», ТЦ «Тиара»

    Мичуринский пр-т, д. 27, ТЦ «Тиара»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Севастопольская»

    ул. Каховка, д. 19

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Бульвар Дмитрия Донского»

    ул. Старокачаловская, д. 5а, ТЦ «Круг»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, м. «Коломенская», ТРЦ «Нора»

    пр-т Андропова, д.22, ТРЦ «Нора»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Брянск ул. Советская»

    Советская ул., 95/1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Воронеж, ул. Кирова

    ул. Кирова, д. 10

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Воронеж, ТЦ «МИР»

    ул. Средне-Московская, д. 32б, ТЦ «МИР»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, п. Солнечный, ТЦ «ГРАД»

    Рамонский р-он, п. Солнечный, ул. Парковая, д. 3, ТЦ «ГРАД»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. «Старый Оскол»

    мкр. Олимпийский, д. 63

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Белгород, ул. Богдана Хмельницкого

    ул. Богдана Хмельницкого, д. 73

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Белгород, пр. Славы

    пр-т Славы, д. 18

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Белгород, ул. Губкина

    ул. Губкина, д. 44а

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Белгород, ул.Королева

    ул. Королева, д. 4

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Белгород, Народный б-р

    Народный б-р, д. 48

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Курск, пр-т Дружбы»

    просп. Дружбы, 9А

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рязань, ул. Крупской

    ул. Крупской, д. 17, к. 1

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рязань, ТЦ «Европа»

    ул. Новосёлов, д. 62, ТЦ «Европа»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рязань, ул. Новосёлов

    ул.Новосёлов, д.37

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рязань, ул. Гоголя

    ул. Гоголя, д. 41

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Рязань, ул. Станкозаводская

    ул. Станкозаводская, д. 26

    Нет в наличии

    ЗооГалерея «Рязань, ул. Сойфера»

    ул.Сойфера, д.18а ТЦ Магнит (1С)

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ул. Кирова

    ул. Кирова, д. 23

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ТЦ «Сарафан»

    ул. Путейская, д. 5, к. 2, ТЦ «Сарафан»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ул. Лейтейзена

    ул. Лейтейзена, д. 6

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула ул. Пушкинская

    ул. Пушкинская, д. 32, ТЦ «Спар»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ул. М. Горького

    ул. М. Горького, д. 7, ТЦ «Спар»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, пр-т Ленина

    пр-т Ленина, д. 122, ТЦ «Спар»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ТЦ «Южный»

    Калужское ш, д. 2, ТЦ «Южный»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ТЦ «Талисман»

    ул. Демонстрации, д. 10б, ТЦ «Талисман»

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Тула, ул. Академика Павлова

    ул. Академика Павлова, д. 2

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Алексин, ул. Мира

    ул. Мира, д. 20

    Нет в наличии

    ЗооГалерея, г. Новомосковск, ул. Мира

    Тульская обл., ул. Мира, д. 22А

    Рикарфа таблетки со вкусом мяса

    1. НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТА

    Торговое наименование препарата: Рикарфа® таблетки со вкусом мяса (Rycarfa® tablets with meat flavour).

     

    2. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

    Международное непатентованное наименование: карпрофен

    Лекарственная форма: таблетки для орального применения.

    Рикарфа® таблетки со вкусом мяса в качестве действующего вещества со­держат карпрофен — 20 мг, 50 мг и 100 мг в одной таблетке, а в качестве вспомога­тельных веществ — лактозы моногидрат, кукурузный крахмал, оксид железа крас­ный, оксид железа черный, повидон КЗО, натрия крахмала гликолят, ароматизатор с запахом мяса 10022, кремния коллоидный ангидрид, тальк, магния стеарат.

    По внешнему виду препарат представляет собой таблетки темно­-коричневого цвета с темными вкраплениями, с риской на одной стороне и со ско­шенной кромкой.

    Срок годности лекарственного препарата при соблюдении условий хране­ния — 3 года с даты производства.

    Запрещается применять лекарственный препарат по истечении срока годно­сти.

    Выпускают Рикарфа® таблетки со вкусом мяса в виде таблеток массой 76 мг, 190 мг, 380 мг, расфасованных в блистеры по 10 штук. Блистеры по 2 штуки упа­ковывают в картонные коробки. Каждую упаковку снабжают инструкцией по при­менению.

    Хранят лекарственный препарат в закрытой упаковке производителя, от­дельно от продуктов питания и кормов, в защищенном от прямых солнечных лучей месте, при температуре от 0°С до 25°С.

    Лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

    Неиспользованный лекарственный препарат утилизируют в соответствии с требованиями законодательства.

    Отпускается без рецепта ветеринарного врача.

    3. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

    Рикарфа® таблетки со вкусом мяса относится к нестероидным противовос­палительным препаратам.

    Карпрофен, входящий в состав лекарственного средства, обладает проти­вовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, ингибируя циклоксигеназу в цикле арахидоновой кислоты, влияя преимущественно на циклоксигеназу-2, которая индуцируется в ответ на развитие воспаления. В результате блокируется синтез воспалительных простагландинов, вызывающих воспаление, отек и боль. В терапевтических дозах карпрофен значительно слабее действует на циклоксигеназу-1 и, благодаря этому, не оказывает влияния на синтез протектив- ных простагландинов. Таким образом, карпрофен не препятствует нормальным фи­зиологическим процессам в тканях, желудке, кишечнике, почках и тромбоцитах.

    При пероральном применении карпрофен быстро всасывается в желудочно­-кишечном тракте и проникает в кровь, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 1-3 часа после введения. Метаболизируется в печени, выделя­ется в основном с фекалиями и частично с мочой. Период полувыведения карпрофена из организма собак составляет около 10 часов.

    Рикарфа® таблетки со вкусом мяса по степени воздействия на организм отно­сится к умеренно опасным веществам (3 класс опасности по ГОСТ 12.1.007-76).

    4. ПОРЯДОК ПРИМЕНЕНИЯ

    Рикарфа® таблетки со вкусом мяса применяют собакам при воспалитель­ных и болевых синдромах, возникающих при острых и хронических заболеваниях опорно-двигательного аппарата, а также в качестве анальгезирующего и противо­воспалительного средства в послеоперационный период.

    Противопоказанием к применению лекарственного препарата является повышенная индивидуальная чувствительность к карпрофену, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический синдром, тяжелая форма почечной недостаточности. Животным с заболе­ваниями сердца, почек и печени препарат следует назначать под наблюдением ветеринарного врача.

    При работе с препаратом следует соблюдать общие правила личной ги­гиены и техники безопасности, предусмотренные при работе с лекарственными препаратами. По окончании работы следует тщательно вымыть руки с мылом.

    Людям с гиперчувствительностью к компонентам препарата следует из­бегать прямого контакта с Рикарфа® таблетками со вкусом мяса.

    При случайном контакте лекарственного препарата с кожей или слизи­стыми оболочками глаза, их необходимо промыть большим количеством воды. В случае появления аллергических реакций или при случайном попадании препарата в организм человека следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (при себе иметь инструкцию по применению или этикетку).

    Запрещается применение Рикарфа® таблеток со вкусом мяса щенным су­кам. Возможность использования препарата в период вскармливания и щенкам моложе 4-месячного возраста определяется вете­ринарным врачом на основании оценки соотношения ожидаемой пользы к возмож­ному риску от применения препарата.

    Препарат применяют индивидуально перорально в суточной дозе 4,0 мг/кг карпрофена, которую рекомендуется разделить на две равные части. После 7 дней лечения в зависимости от клинических показаний суточную дозу можно уменьшить до 2 мг/кг массы животного.

    Продолжительность курса лечения при заболеваниях опорно-двигательного аппарата зависит от состояния животного и под контролем ветеринарного врача может продолжаться в течение всей жизни животного.

    При применении Рикарфа® таблеток со вкусом мяса, как и при примене­нии других нестероидных противовоспалительных препаратов, в редких случаях у животного может возникать раздражение слизистой желудка и рвота.

    При передозировке у собак могут наблюдаться симптомы расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, такие как рвота и диарея.

    Не следует назначать лекарственный препарат одновременно с другими противовоспалительными средствами, а также в течение 24 часов до их примене­ния и 24 часов после окончания их применения.

    Особенностей действия лекарственного препарата при его первом приме­нении и отмене не установлено.

    Следует избегать пропуска очередной дозы лекарственного препарата, так как это может привести к снижению терапевтической эффективности. В случае пропуска одной дозы применение препарата возобновляют в той же дозировке и по той же схеме.

    Препарат не предназначен для применения продуктивным животным.

    Наименование и адрес производственных площадок производителя препарата

    АО «КРКА, д.д., Ново Место» Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/«КRКA, d.d., Novo mesto», Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija.

    «КРКА-ФАРМА д.о.о.», В. Хольевца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия/«KRKA-FARMA d.o.o.», V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia

    Наименование, адрес организации, уполномоченной владельцем или держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя.

    OOO «КРКА-РУС»,

    125212, г. Москва, Головинское шоссе, дом 5, корпус 1

    Тел.: (495) 981-10-95, факс: (495) 981-10-91

    5. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

    Номер регистрационного удостоверения 705-3-10.15-2869№ПВИ-3-6.0/03201 

    Обезболивающие и противовоспалительные препараты в спорте: влияние на работоспособность и адаптацию к тренировкам

    Безрецептурные анальгетики, такие как противовоспалительные препараты (НПВП) и парацетамол, широко используются спортсменами во всем мире для повышения толерантности к боли или ослабления боли и уменьшения воспаления при травмах. Учитывая, что эти препараты также могут модулировать обмен белков в тканях, важно тщательно изучить последствия острого и хронического использования этих препаратов в отношении физической работоспособности и развития долговременной тренировочной адаптации.В этом обзоре мы стремимся представить обзор исследований, изучающих влияние анальгетиков на физическую работоспособность и адаптацию к тренировкам, имеющие значение для спортивного развития. Появляются доказательства того, что парацетамол может резко улучшать важные параметры выносливости, а также аспекты нервно-мышечной активности, возможно, за счет повышения переносимости боли. Было продемонстрировано, что как НПВП, так и парацетамол ингибируют активность циклооксигеназы (ЦОГ), что может объяснить сниженный анаболический ответ на острые приступы упражнений.В соответствии с этим сообщалось, что НПВП препятствуют мышечной гипертрофии и увеличению силы в ответ на хронические тренировки с отягощениями у молодых людей. Хотя еще предстоит установить, приводит ли какое-либо из этих наблюдений к ухудшению спортивных результатов или снижению тренировочной адаптации у элитных спортсменов, широкое использование этих препаратов, безусловно, вызывает практические, этические и важные проблемы безопасности, которые необходимо решить. В целом, мы поощряем повышение осведомленности спортсменов, тренеров и вспомогательного персонала о потенциальных побочных эффектах этих препаратов.Перед тем, как спортсмен рассмотрит возможность применения обезболивающих препаратов для тренировок или соревнований, настоятельно рекомендуется провести анализ соотношения риска и пользы и получить профессиональное руководство.

    Ключевые слова: ацетаминофен; выносливость; ибупрофен; мышечные адаптации; нестероидные противовоспалительные препараты; парацетамол; восстановление; прочность.

    Анальгетики и противовоспалительные средства. Химия LibreTexts

    Термин «опиат» относится к любому природному или синтетическому лекарственному средству, оказывающему на организм действие, сходное с действием морфина, основного болеутоляющего средства, получаемого из опийного мака (Papaver somniferum). ).В девятнадцатом веке они так высоко ценились как средства от боли, беспокойства, кашля и диареи, что некоторые врачи называли их G.O.M. — «собственное лекарство Бога». Опиаты взаимодействуют с несколькими близкородственными рецепторами и обладают некоторыми свойствами некоторых встречающихся в природе пептидов, энкефалинов, эндорфинов и динорфинов.

    Опиаты

    Термин «опиум» относится к сырому смолистому экстракту, полученному из опийного мака. Опий-сырец содержит широкий спектр ингредиентов, в том числе морфин и кодеин, оба из которых широко используются в медицине.Однако основная часть ингредиентов опиума состоит из таких органических веществ, как смолы, масла, сахара и белки, которые составляют более 75 % веса опиума, но проявляют небольшую фармакологическую активность. Морфин является основным болеутоляющим средством, содержащимся в опиуме, и составляет примерно 10% неочищенного экссудата. Кодеин структурно близок к морфину (см. рис. ниже), хотя он гораздо менее эффективен и составляет всего 0,5% экстракта опия. Героин не встречается в природе, а является полусинтетическим производным, полученным химической модификацией морфина, которая увеличивает его действие (см.ниже). Требуется всего 3 мг. героина оказывает такое же обезболивающее действие, как 10 мг морфина. Однако в этих одинаково эффективных дозах может быть трудно различить эффекты двух соединений.

    заполненная структура морфина

    Механизм действия

    Исследования связывания опиоидных препаратов и пептидов со специфическими участками в головном мозге и других органах предполагают существование, возможно, восьми типов рецепторов.В ЦНС имеются достаточно убедительные доказательства существования четырех основных категорий рецепторов, обозначенных m, k, d и s. Чтобы добавить путаницы, вполне могут быть подтипы каждого из этих рецепторов. Хотя существуют значительные различия в характеристиках связывания и анатомическом распределении среди разных видов, выводы были сделаны на основе данных, которые пытаются связать фармакологические эффекты с взаимодействиями с определенным набором рецепторов. Например, анальгезия связана как с m-, так и с k-рецепторами, в то время как дисфория или психотомиметические эффекты (изменение поведения или личности) приписываются s-рецепторам; на основании их локализации в лимбических областях мозга считается, что d-рецепторы участвуют в изменениях аффективного поведения.Действие имеющихся в настоящее время опиоидных препаратов обычно интерпретируют в отношении участия только трех типов рецепторов — m, k и s; в каждом случае данный агент может действовать как агонист, частичный агонист или антагонист (см. таблицу). Считается, что m-рецептор опосредует супраспинальную анальгезию, угнетение дыхания, эйфорию и физическую зависимость; k-рецептор, спинальная анальгезия, миоз и седативный эффект; s-рецепторов, дисфория, галлюцинации, респираторная и вазомоторная стимуляция.

    Было замечено, что опиоиды могут избирательно ингибировать определенные возбуждающие входы в идентифицированные нейроны. Например, ионофоретическое введение (индукция ионизированного вещества через неповрежденную кожу путем подачи постоянного тока) морфина в желатинозную субстанцию ​​подавляет разряд спинномозговых нейронов в пластинке IV заднего рога, который вызывается повреждающими раздражителями. например, тепло) без изменения реакции на другие входные данные. Хотя нельзя исключить постсинаптическое действие на дискретные дедритические участки, эти данные свидетельствуют о том, что опиоиды избирательно ингибируют высвобождение возбуждающих трансмиттеров из окончаний нервов, несущих стимулы, связанные с болью.В других ситуациях важное значение имеют постсинаптические действия опиоидов. Например, применение опиоидов к нейронам в голубом пятне уменьшает как спонтанную разрядку, так и ответы, вызванные вредными стимулами. Однако возбуждение нейронов антидромной стимуляцией (т. е. заставляющей нейроны возбуждаться в обратном направлении) также подавляется, и лекарства гиперполяризуют клетки.

    Наблюдалось, что опиоиды ингибируют вызванное простагландинами увеличение накопления циклического АМФ в тканях головного мозга.Имея потенциальное отношение к механизмам, лежащим в основе явлений толерантности и синдрома отмены, ответ на простагландины восстанавливается при длительном приеме опиоидов.

    Анальгезия, вызванная опиоидами, обусловлена ​​действием нескольких участков ЦНС и включает несколько систем нейротрансмиттеров. Хотя опиоиды не изменяют порог или чувствительность афферентных нервных окончаний к повреждающей стимуляции и не нарушают проведение нервных импульсов по периферическим нервам, они могут уменьшать проводимость первичных афферентных волокон, когда они входят в спинной мозг, и снижать активность других сенсорных нервов. окончания.На терминальных аксонах первичных афферентов в пластинках I и II (желатинозная субстанция) спинного мозга и в спинномозговом ядре тройничного нерва имеются участки связывания опиоидов (м-рецепторы). Считается, что морфиноподобные препараты, действующие на этот участок, уменьшают высвобождение нейротрансмиттеров, таких как субстанция Р, которые опосредуют передачу болевых импульсов.

    Высокие дозы опиоидов могут вызвать ригидность мышц у человека, а как опиоиды, так и эндогенные пептиды вызывают каталепсию, кружение и стереотипное поведение у крыс и других животных.Эти эффекты, вероятно, связаны с действием на опиоидные рецепторы черной субстанции и полосатого тела и включают взаимодействие как с дофаминергическими, так и с ГАМКергическими нейронами.

    Механизм, с помощью которого опиоиды вызывают эйфорию, успокоение и другие изменения настроения, остается неустановленным. Микроинъекции опиоидов в вентральную часть покрышки активируют дофаминергические нейроны, которые проецируются в прилежащее ядро. Животные будут работать, чтобы получить такие инъекции, и постулируется, что активация (или растормаживание) этих нейронов является критическим элементом в усиливающем эффекте опиоидов и вызванной опиоидами эйфории.Однако введение дофаминергических антагонистов не всегда предотвращает эти усиливающие эффекты. Нервные системы, которые опосредуют опиоидное подкрепление в вентральной части покрышки, по-видимому, отличаются от тех, которые участвуют в классических проявлениях физической зависимости и анальгезии.

    Основные эффекты морфина

    ЦНС . Морфин оказывает наркотическое действие, проявляющееся обезболиванием, сонливостью, изменением настроения, помутнением сознания.Основное лечебное воздействие морфина на ЦНС — обезболивание, которое обычно может быть вызвано дозами ниже тех, которые вызывают другие эффекты на ЦНС, такие как седативный эффект или угнетение дыхания. Облегчение боли морфиноподобными опиоидами является относительно избирательным, поскольку другие сенсорные модальности (осязание, вибрация, зрение, слух и т. д.) не подавляются. Пациенты часто сообщают, что боль все еще присутствует, но они чувствуют себя более комфортно. Непрерывная тупая боль купируется более эффективно, чем острая перемежающаяся боль, но при достаточном количестве морфина удается облегчить даже сильную боль, связанную с почечной или желчной коликой.На самом деле его обезболивающее действие, по-видимому, является результатом не уменьшения болевых импульсов в ЦНС, а изменения восприятия болевых раздражителей.

    Дыхание . Вторым основным действием морфиноподобных препаратов является угнетение дыхания посредством взаимодействия с m-рецепторами, расположенными в стволе мозга. При высоких дозах дыхание может стать настолько медленным и нерегулярным, что может возникнуть угроза жизни. У человека смерть от отравления морфином почти всегда наступает из-за остановки дыхания. Первичный механизм угнетения дыхания морфином включает снижение чувствительности дыхательных центров ствола головного мозга к увеличению напряжения углекислого газа (P CO2 ).Высокие концентрации опиоидных рецепторов, а также эндогенных пептидов обнаруживаются в областях продолговатого мозга, которые, как полагают, играют важную роль в дыхательном контроле. Угнетение дыхания опосредовано субпопуляцией m-рецепторов (m1), отличных от тех, которые участвуют в производстве анальгезии (m2). Таким образом, «чистый» m 1 -опиоидный агонист теоретически может вызывать анальгезию с небольшим угнетением дыхания.

    Кашель . Опиаты подавляют «кашлевой центр», который также находится в стволе мозга, в продолговатом мозге.Считается, что такое действие лежит в основе использования опиоидных наркотиков в качестве средств от кашля. Кодеин особенно эффективен в этом действии и широко используется для этой цели.

    Желудочно-кишечный тракт . Опиаты использовались на протяжении веков для облегчения диареи и лечения дизентерии, и эти способы применения были разработаны задолго до того, как эти вещества стали использоваться в качестве анальгетиков или эйфоантов. Опиаты, по-видимому, оказывают свое действие на желудочно-кишечный тракт в первую очередь в кишечнике, где перистальтические движения, которые обычно продвигают пищу по кишечнику, заметно снижены.Также сильно повышается тонус кишечника вплоть до почти полного спастического паралича движений. Эта комбинация сниженной двигательной активности и повышенного тонуса приводит к заметному уменьшению продвижения пищи по кишечнику. За этим застоем следует обезвоживание фекалий, которое затвердевает и еще больше замедляет продвижение материала. Все эти эффекты способствуют вызывающим запор свойствам опиатов. Действительно, ничего более эффективного для лечения тяжелой диареи пока не разработано.

    Антагонисты опиатов

    Налоксон при введении здоровым людям не вызывает обезболивания, эйфории или угнетения дыхания. Однако у наркозависимых людей он быстро вызывает синдром отмены. Налоксон противодействует действию морфина на все его рецепторы; однако его сродство к m-рецепторам обычно более чем в десять раз выше, чем к k- или d-рецепторам.

    Использование налоксона включает устранение угнетения дыхания, которое следует за острой интоксикацией наркотиками, и устранение угнетения дыхания, вызванного наркотиками, у новорожденных матерей, получавших наркотики.Применение налоксона ограничено короткой продолжительностью действия и необходимостью парентерального пути введения.

    Налтрексон стал клинически доступным в 1985 году в качестве нового антагониста наркотиков. Его действие похоже на действие налоксона, но налтрексон хорошо всасывается при пероральном приеме и обладает длительным действием, требующим дозы всего от 50 до 100 мг. Следовательно, это полезно в программах лечения наркомании, где желательно поддерживать человека на хронической терапии наркотическим антагонистом.У лиц, принимающих налтрексон, последующая инъекция опиата практически не дает эффекта. налтрексон особенно эффективен для лечения наркотической зависимости у наркоманов, которые больше выигрывают от того, что не употребляют наркотики, а не зависят от них.

    Применение анальгетиков и противовоспалительных препаратов и риск рака мочевого пузыря: популяционное исследование случай-контроль | BMC Urology

  • Ferlay, Bray F, Pisani P, Parkin D: GLOBOCAN 2000: Заболеваемость, смертность и распространенность рака во всем мире.2001, МАИР Пресс

    Google ученый

  • Сильверман Д.Т., Девесса С.С., Мур Л.Ф., Ротман Н.: Рак мочевого пузыря. Эпидемиология и профилактика рака. 2005

    Google ученый

  • Volkmer BG, Seidl-Schlick EM, Bach D, Romics I, Kleinschmidt K: Циклофосфамид противопоказан пациентам с переходно-клеточной карциномой в анамнезе. Клин Ревматол. 2005, 24 (4): 319-323.10.1007/s10067-004-1032-2.

    Артикул пабмед Google ученый

  • IARC: Общие оценки канцерогенности: обновление монографий IARC, тома с 1 по 42. 1987, Лион: Международное агентство по изучению рака, 7:

    Google ученый

  • McCredie M, Stewart JH, Ford JM, MacLennan RA: Анальгетики, содержащие фенацетин, и рак мочевого пузыря или почечной лоханки у женщин.Бр Дж Уурол. 1983, 55 (2): 220-224.

    КАС Статья Google ученый

  • Piper JM, Tonascia J, Matanoski GM: Интенсивное употребление фенацетина и рак мочевого пузыря у женщин в возрасте от 20 до 49 лет. N Engl J Med. 1985, 313 (5): 292-295.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fokkens W: Злоупотребление фенацетином, связанное с раком мочевого пузыря. Окружающая среда Рез. 1979, 20 (1): 192-198.10.1016/0013-9351(79)

    -5.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Castelao JE, Yuan JM, Gago-Dominguez M, Yu MC, Ross RK: Нестероидные противовоспалительные препараты и профилактика рака мочевого пузыря. Бр Дж Рак. 2000, 82 (7): 1364-1369. 10.1054/bjoc.1999.1106.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Gago-Dominguez M, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu MC: Регулярное использование анальгетиков является фактором риска почечно-клеточного рака.Бр Дж Рак. 1999, 81 (3): 542-548. 10.1038/sj.bjc.66.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • McCredie M, Stewart JH: Вызывает ли парацетамол уротелиальный рак или папиллярный некроз почек? Нефрон. 1988, 49 (4): 296-300.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Pommer W, Bronder E, Klimpel A, Helmert U, Greiser E, Molzahn M: Уротелиальный рак в различных локализациях опухоли: роль курения и привычного приема анальгетиков и слабительных.Результаты Берлинского исследования уротелиального рака. Трансплантация нефролового циферблата. 1999, 14 (12): 2892-2897. 10.1093/ндт/14.12.2892.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Steffens J, Nagel R: Опухоли почечной лоханки и мочеточника. Наблюдения у 170 пациентов. Бр Дж Урол. 1988, 61 (4): 277-283.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Derby LE, Jick H: Ацетаминофен и рак почек и мочевого пузыря.Эпидемиология. 1996, 7 (4): 358-362. 10.1097/00001648-199607000-00004.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Friis S, Nielsen GL, Mellemkjaer L, McLaughlin JK, Thulstrup AM, Blot WJ, Lipworth L, Vilstrup H, Olsen JH: Риск рака у лиц, получающих рецепты на парацетамол: когортное исследование в Дании. Инт Джей Рак. 2002, 97 (1): 96-101. 10.1002/ijc.1581.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kaye JA, Myers MW, Jick H: Ацетаминофен и риск рака почек и мочевого пузыря в базе данных исследований общей практики.Эпидемиология. 2001, 12 (6): 690-694. 10.1097/00001648-200111000-00018.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kreiger N, Marrett LD, Dodds L, Hilditch S, Darlington GA: Факторы риска почечно-клеточного рака: результаты популяционного исследования случай-контроль. Рак вызывает контроль. 1993, 4 (2): 101-110. 10.1007/BF00053150.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • МакКреди М., Поммер В., Маклафлин Дж.К., Стюарт Дж.Х., Линдблад П., Мандель Дж.С., Меллемгаард А., Шлехофер Б., Нива С.: Международное исследование почечно-клеточного рака.II. Анальгетики. Инт Джей Рак. 1995, 60 (3): 345-349.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • McCredie M, Stewart JH, Day NE: Различные роли фенацетина и парацетамола при раке почки и почечной лоханки. Инт Джей Рак. 1993, 53 (2): 245-249. 10.1002/ijc.20212.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Розенберг Л., Рао Р.С., Палмер Дж.Р., Стром Б.Л., Заубер А., Варшауэр М.Е., Столли П.Д., Шапиро С.: Переходно-клеточный рак мочевыводящих путей и почечно-клеточный рак в связи с применением ацетаминофена (США).Рак вызывает контроль. 1998, 9 (1): 83-88. 10.1023/А:1008805505154.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лангман М.Дж., Ченг К.К., Гилман Э.А., Ланкашир Р.Дж.: Влияние противовоспалительных препаратов на общий риск распространенного рака: исследование случай-контроль в базе данных исследований общей практики. БМЖ. 2000, 320 (7250): 1642-1646. 10.1136/bmj.320.7250.1642.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Паганини-Хилл А., Чао А., Росс Р.К., Хендерсон Б.Е.: Использование аспирина и хронические заболевания: когортное исследование пожилых людей.БМЖ. 1989, 299 (6710): 1247-1250.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rao KV, Detrisac CJ, Steele VE, Hawk ET, Kelloff GJ, McCormick DL: Дифференциальная активность аспирина, кетопрофена и сулиндака как химиопрофилактических агентов рака в мочевом пузыре мыши. Канцерогенез. 1996, 17 (7): 1435-1438. 10.1093/карцин/17.7.1435.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ratnasinghe LD, Graubard BI, Kahle L, Tangrea JA, Taylor PR, Hawk E: Использование аспирина и смертность от рака в проспективном когортном исследовании.Противораковый Рез. 2004, 24 (5Б): 3177-3184.

    ПабМед Google ученый

  • Sorensen HT, Friis S, Norgard B, Mellemkjaer L, Blot WJ, McLaughlin JK, Ekbom A, Baron JA: Риск рака в большой группе неаспириновых пользователей НПВП: популяционное исследование. Бр Дж Рак. 2003, 88 (11): 1687-1692. 10.1038/sj.bjc.6600945.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Thun MJ, Namboodiri MM, Calle EE, Flanders WD, Heath CW: Использование аспирина и риск смертельного рака.Рак рез. 1993, 53 (6): 1322-1327.

    КАС пабмед Google ученый

  • Келси К.Т., Хирао Т., Шнед А., Хирао С., Деви-Ашок Т., Нельсон Х.Х., Эндрю А., Карагас М.Р.: Популяционное исследование иммуногистохимического обнаружения изменения р53 при раке мочевого пузыря. Бр Дж Рак. 2004, 90 (8): 1572-1576. 10.1038/sj.bjc.6601748.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вест С.Л., Савиц Д.А., Кох Г., Стром Б.Л., Угадай Х.А., Хартзема А. Точность отзыва рецептурных лекарств: самооценка в сравнении с информацией из базы данных.Am J Эпидемиол. 1995, 142 (10): 1103-1112.

    КАС пабмед Google ученый

  • Fortuny J, Kogevinas M, Garcia-Closas M, Real FX, Tardon A, Garcia-Closas R, Serra C, Carrato A, Lloreta J, Rothman N и др.: Применение анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов , генетическая предрасположенность и риск рака мочевого пузыря в Испании. Эпидемиологические биомаркеры рака Prev. 2006, 15 (9): 1696-1702. 10.1158/1055-9965.ЭПИ-06-0038.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Mancini F, Landolfi C, Muzio M, Aquilini L, Soldo L, Coletta I, Guglielmotti A, Mantovani A, Pinza M, Milanese C: линию астроцитарных клеток человека.Нейроски Летт. 2003, 353 (2): 79-82. 10.1016/j.neulet.2003.08.074.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Xie DH, Tang XD, Xia SJ, Tan JM, Wang XH, Cai Y: [Экспрессия NF-каппа B при раке мочевого пузыря человека и его клиническое значение]. Ай Чжэн. 2002, 21 (6): 663-667.

    ПабМед Google ученый

  • Ruepp SU, Tonge RP, Shaw J, Wallis N, Pognan F: Геномный и протеомный анализ токсичности ацетаминофена в печени мышей.Токсикол науч. 2002, 65 (1): 135-150. 10.1093/toxsci/65.1.135.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • de Morais SM, Uetrecht JP, Wells PG: снижение глюкуронизации и усиление биоактивации ацетаминофена при синдроме Жильбера. Гастроэнтерология. 1992, 102 (2): 577-586.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Takada Y, Bhardwaj A, Potdar P, Aggarwal BB: Нестероидные противовоспалительные средства различаются по своей способности подавлять активацию NF-kappaB, ингибировать экспрессию циклооксигеназы-2 и циклина D1 и останавливать пролиферацию опухолевых клеток.Онкоген. 2004, 23 (57): 9247-9258.

    КАС пабмед Google ученый

  • Вульфинг С., Эльтце Э., Фон Струэнзее Д., Вульфинг П., Боде М.Е., Беттендорф О., Пьехота Х., Хертл Л.: [Экспрессия циклооксигеназы-2 при раке мочевого пузыря: опухоль-биологические и клинические последствия]. Актуэль Урол. 2004, 35 (4): 331-338. 10.1055/s-2004-818537.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Brown JR, DuBois RN: ЦОГ-2: молекулярная мишень для профилактики колоректального рака.Дж. Клин Онкол. 2005, 23 (12): 2840-2855. 10.1200/JCO.2005.09.051.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wild PJ, Kunz-Schughart LA, Stoehr R, Burger M, Blaszyk H, Simon R, Gasser T, Mihatsch M, Sauter G, Hartmann A: Анализ экспрессии COX2 при раке мочевого пузыря с помощью высокопроизводительного тканевого микрочипа. Int J Oncol. 2005, 27 (2): 385-391.

    КАС пабмед Google ученый

  • Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE: Низкие дозы аспирина в первичной профилактике рака: Исследование здоровья женщин: рандомизированное контролируемое исследование.ДЖАМА. 2005, 294 (1): 47-55. 10.1001/jama.294.1.47.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Schreinemachers DM, Everson RB: Использование аспирина и заболеваемость раком легких, толстой кишки и молочной железы в проспективном исследовании. Эпидемиология. 1994, 5 (2): 138-146. 10.1097/00001648-199403000-00003.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • НПВП — NHS

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — это препараты, которые широко используются для облегчения боли, уменьшения воспаления и снижения высокой температуры.

    Они часто используются для облегчения симптомов головных болей, болезненных менструаций, растяжений, простуды и гриппа, артрита и других причин длительной боли.

    Хотя НПВП широко используются, они не подходят для всех и иногда могут вызывать неприятные побочные эффекты.

    Эта информация представляет собой общий обзор НПВП.

    Для получения информации о конкретном лекарстве вы можете найти свое лекарство на нашем сайте Лекарства от А до Я.

    Коронавирус совет

    В новостях сообщалось о том, что противовоспалительные обезболивающие, такие как ибупрофен, усугубляют течение коронавируса.

    Комиссия по лекарственным средствам для человека подтвердила, что нет четких доказательств того, что использование ибупрофена для лечения таких симптомов, как высокая температура, ухудшает течение коронавируса.

    Вы можете принимать парацетамол или ибупрофен для лечения симптомов коронавируса. Если есть возможность, сначала попробуйте парацетамол, так как он имеет меньше побочных эффектов, чем ибупрофен, и является более безопасным выбором для большинства людей.

    Всегда следуйте инструкциям, прилагаемым к вашему лекарству.

    Типы НПВП

    НПВП доступны в виде таблеток, капсул, суппозиториев (капсулы, вставленные в дно), кремов, гелей и инъекций.

    Некоторые из них можно купить без рецепта в аптеках, в то время как для других требуется рецепт.

    Основные типы НПВП включают:

    НПВП могут продаваться или назначаться под этими названиями или торговыми марками.

    Все они одинаково эффективны, хотя какой-то из них может подойти вам лучше всего.

    Кто может принимать НПВП?

    Большинство людей могут принимать НПВП, но некоторым следует соблюдать осторожность при их приеме.

    Рекомендуется проконсультироваться с фармацевтом или врачом, прежде чем принимать НПВП, если вы:

    • старше 65 лет
    • беременны или пытаетесь зачать ребенка
    • кормите грудью
    • страдаете астмой 7
    • 1 у вас была аллергическая реакция на НПВП в прошлом
    • у вас была язва желудка в прошлом
    • у вас есть проблемы с сердцем, печенью, почками, кровяным давлением, кровообращением или кишечником
    • вы принимаете другие лекарства
    • ищете лекарство для ребенку младше 16 (не давайте никаких лекарств, содержащих аспирин, детям младше 16 лет)

    В этих случаях необязательно избегать приема НПВП, но их следует использовать только по рекомендации медицинского работника , поскольку могут возникнуть более высокий риск побочных эффектов.

    Если НПВП не подходят, ваш фармацевт или врач может предложить альтернативу НПВП, например парацетамол.

    Побочные эффекты НПВП

    Как и все лекарства, НПВП могут вызывать побочные эффекты.

    Они чаще встречаются, если вы принимаете высокие дозы в течение длительного времени, пожилые люди или у вас плохое общее состояние здоровья.

    НПВП, отпускаемые без рецепта, обычно имеют меньше побочных эффектов, чем более сильные рецептурные лекарства.

    К возможным побочным эффектам НПВП относятся:

    Если у вас возникли какие-либо неприятные побочные эффекты, прекратите прием лекарства и сообщите об этом своему врачу.

    Взаимодействие с другими лекарствами

    Некоторые НПВП могут непредсказуемо реагировать с другими лекарствами.

    Это может повлиять на эффективность того или иного лекарства и увеличить риск побочных эффектов.

    Особенно важно получить медицинскую консультацию перед приемом НПВП, если вы уже принимаете:

    Если вы не уверены, безопасно ли принимать лекарство, которое вы принимаете, одновременно с НПВП, ознакомьтесь с информационным листком который поставляется с ним, или обратитесь за советом к фармацевту или врачу.

    Продукты и алкоголь

    В листке-вкладыше, который прилагается к вашему лекарству, должно быть указано, нужно ли вам избегать каких-либо определенных продуктов или напитков. Спросите своего фармацевта или врача, если вы не уверены.

    Для получения информации о конкретном лекарстве см. листки с лекарствами от А до Я на веб-сайте GOV.UK.

    Как правило, вам не нужно избегать каких-либо определенных продуктов при приеме НПВП.

    Таблетки или капсулы обычно следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая водой или пищей, чтобы предотвратить расстройство желудка.

    Обычно употребление алкоголя во время приема НПВП безопасно, но чрезмерное употребление алкоголя может вызвать раздражение желудка.

    Передозировка НПВП

    Прием слишком большого количества НПВП может быть опасен. Это известно как прием передозировки.

    Немедленно обратитесь к своему терапевту или в NHS 111 за советом, если вы приняли слишком много лекарства и у вас возникли проблемы, такие как плохое самочувствие или тошнота, расстройство желудка или сонливость.

    Немедленно позвоните по номеру 999, чтобы вызвать скорую помощь, если вы или кто-то другой испытываете серьезные последствия передозировки, такие как припадки (судороги), затрудненное дыхание или потеря сознания.

    Альтернативы НПВП

    Поскольку НПВП могут вызывать неприятные побочные эффекты, в первую очередь рекомендуются альтернативы.

    Основной альтернативой для обезболивания является парацетамол, который доступен без рецепта и безопасен для большинства людей.

    Кремы и гели с НПВП, которые вы втираете в кожу, возможно, стоит попробовать в первую очередь, если у вас есть боли в мышцах или суставах в определенной части тела, поскольку они, как правило, имеют меньше побочных эффектов, чем таблетки или капсулы.

    Ваш врач также может порекомендовать различные лекарства и методы лечения в зависимости от вашей проблемы со здоровьем.

    Например, физиотерапия может помочь некоторым людям с болью в мышцах или суставах.

    Последняя проверка страницы: 27 февраля 2019 г.
    Дата следующей проверки: 27 февраля 2022 г.

    границ | Воздействие на периферические опиоидные рецепторы для усиления обезболивающего и противовоспалительного действия

    Введение

    Воспаление представляет собой серию высоко скоординированных явлений, представляющих собой реакцию сосудистых тканей на вредные раздражители, что приводит к жару, отеку, покраснению и боли (Machelska et al., 2003). Это жизненно важный защитный ответ, обеспечивающий быструю реакцию на повреждения, стимулирующий восстановление и предотвращающий дальнейшее повреждение пораженной ткани (Stein et al., 2003). Острая периферическая воспалительная боль связана с непосредственной инфильтрацией иммунных клеток после повреждения тканей. Некоторые расстройства коррелируют с периферической воспалительной болью, например артрит и повреждения мягких тканей. Гипералгезия, которая представляет собой пониженный болевой порог, также связана с воспалительной болью.После повреждения ткани резидентные макрофаги вызывают воспалительную реакцию посредством высвобождения медиаторов. Они вызывают местные воспалительные изменения, а также привлекают к месту воспаления больше лейкоцитов, которые усиливают эти изменения. Медиаторы воспаления, которые высвобождаются, и закисление тканей активируют ноцицептивные первичные афферентные нейроны, а также снижают их сигнальный порог, чтобы стимулировать ощущение боли и вызывать гипералгезию (Hua and Cabot, 2010).

    Роль эндогенных опиоидных систем в воспалении

    Чрезмерная или длительная боль (не обязательно «хроническая») приводит к обратным результатам, поэтому организм использует эндогенные анальгетики для облегчения этого ощущения (Stein, 2013).Эндогенные механизмы контроля боли не ограничиваются центральной нервной системой (ЦНС). Хотя центральные механизмы играют заметную роль, данные литературы также свидетельствуют о значительном участии периферических механизмов в противодействии боли. Фактически, периферические механизмы обезболивания были продемонстрированы как у животных, так и у людей, особенно при воспалительных состояниях. Большинство из них связано с высвобождением опиоидных пептидов, эндоканнабиноидов, соматостатина или противовоспалительных цитокинов (Przewlocki et al., 1992; Люстер и др., 2005; Хуа и Кэбот, 2010). Опиоидные пептиды и их роль в подавлении ноцицепции широко изучались, и их клиническая значимость была продемонстрирована в исследованиях как на людях, так и на животных (Busch-Dienstfertig and Stein, 2010; Stein, 2013).

    Опосредованная опиоидами анальгезия инициируется как в ЦНС, так и на периферии посредством высвобождения эндогенных опиоидных пептидов. Данные литературы показали, что центральные и периферические механизмы эндогенной опиоидной анальгезии взаимосвязаны, особенно на ранних стадиях воспаления (Binder et al., 2004; Брак и др., 2004d; Лабуз и др., 2007; Хуа и Кэбот, 2010). Было показано, что более поздние стадии играют повышенную роль в периферической опиоидной антиноцицепции (Labuz et al., 2006, 2007). Было показано, что на периферии иммунные клетки содержат и высвобождают опиоидный пептид β-эндорфин в воспаленных тканях, который затем воздействует на опиоидные рецепторы, присутствующие на первичных афферентных нейронах, блокируя передачу боли и, таким образом, обеспечивая обезболивание (Mousa et al., 2000; Vetter). и др., 2006). Лабуз и др.(2006) продемонстрировали, что обработка воспаленной ткани антителом против β-эндорфина ослабляет эндогенные антиноцицептивные эффекты в этой ткани. Этот местный опиоид-опосредованный эффект ограничивается периферией и, таким образом, не имеет неблагоприятных системных эффектов центрально-опосредованной опиоидной анальгезии (Labuz et al., 2006).

    Опиоидные пептиды и рецепторы при воспалении

    Существует три семейства опиоидных пептидов, которые были тщательно изучены: эндорфины, энкефалины и динорфины, каждый из которых получен из отдельного гена, и предшественники, проопиомеланокортин (POMC), проэнкефалин (PENK) и продинорфин ( Hua and Cabot, 2010; Busch-Dienstfertig and Stein, 2010).После высвобождения из иммунных клеток опиоидные пептиды воздействуют на опиоидные рецепторы, которые расположены на первичных афферентных нейронах и, как было показано, совместно локализованы с ноцицепторами (Joseph and Levine, 2010; Wang et al., 2010; Stein, 2013). Опиоидные пептиды делают ноцицепторы менее чувствительными к возбуждению и, таким образом, препятствуют действию нескольких возбуждающих медиаторов за один шаг. Каждый опиоидный пептид не связывается исключительно с одним уникальным опиоидным рецептором, а вместо этого проявляет сродство к различным опиоидным рецепторам, включая μ-, ∂- и κ-опиоидные рецепторы.При состояниях воспаления отмечается увеличение количества опиоидных рецепторов на периферии. Например, Жанжан и др. (1995) показали, что однократная интраплантарная инъекция интерлейкина-1β (IL-1β) способна усиливать аксональный транспорт мю- и каппа-опиоидных рецепторов в инъецированной лапе в течение 6 дней после однократной инъекции. Это увеличение количества рецепторов происходит из-за увеличения синтеза рецепторов, а не увеличения скорости аксонального транспорта, и предполагается, что оно происходит за счет стимулированного IL-1β ретроградного аксонального транспорта цитокинов и фактора роста нервов из воспаленной ткани, которые изменяют нейрональный ген. экспрессия в нейронах ганглиев задних корешков (Jeanjean et al., 1995; Пулер и др., 2004 г.; Буш-Динстфертиг и Штейн, 2010).

    Ферменты внутри нейронов, такие как фосфокиназа С, могут фосфорилировать опиоидные рецепторы, что приводит к увеличению сродства к молекулам аррестина. Комплексы опиоид-аррестин обладают пониженной чувствительностью к внеклеточным опиоидным пептидам и, вероятно, интернализуются клатрин-зависимыми путями (Law et al., 2000; Busch-Dienstfertig and Stein, 2010). Отсюда рецепторы могут быть либо рециркулированы путем повторной вставки в мембрану, либо они могут быть деградированы.Было показано, что рециркуляция периферических опиоидных рецепторов позволяет избежать развития толерантности к опиоидам на периферии за счет предотвращения десенсибилизации (Koch et al., 2005). Опиоидные пептиды также предотвращают высвобождение везикул из нейронов за счет ингибирования ионных каналов, что предотвращает высвобождение возбуждающих нейропептидов, таких как норадреналин и субстанция P (Stein, 2013). Поскольку толерантность является серьезной проблемой, связанной с системным введением опиоидов, нацеливание на периферические опиоидные рецепторы, имеющие врожденные механизмы предотвращения десенсибилизации, имеет клиническое значение (Joseph et al., 2010).

    Иммунные клетки, содержащие опиоиды, при воспалении

    Воспаление быстро стимулирует экстравазацию иммунных клеток и их миграцию в ткани (Machelska et al., 2004; Rittner and Stein, 2005). Количественный анализ показал, что на ранних стадиях воспаления гранулоциты (особенно нейтрофилы) являются основными опиоидсодержащими лейкоцитами, тогда как на более поздних стадиях воспаления преобладают моноциты/макрофаги и лимфоциты (особенно активированные Т- и В-клетки) (Rittner et al. ., 2001; Брак и др., 2004а,б; Мачельска и др., 2004). Это согласуется с порядком их инфильтрации в воспаленные ткани (Luster et al., 2005). Было показано, что воспаление увеличивает экспрессию опиоидных пептидов в этих клетках. Фактически все опиоидные пептиды, а также их транскрипты мРНК, кодирующие их белки-предшественники, были идентифицированы в иммунных клетках, причем наиболее заметным из них является β-эндорфин из ПОМС (Cabot et al., 1997; Cabot, 2001; Mousa et al., 2001). ). Однако было высказано предположение, что только конечное число общей популяции иммунных клеток действительно продуцирует опиоидные пептиды и является домом для лимфатических узлов (Stein et al., 2003; Риттнер и др., 2005). Это подтверждается наблюдением, что β-эндорфин и мРНК POMC менее распространены в циркулирующих лимфоцитах, чем в лимфатических узлах (Cabot et al., 1997). Точно так же Przewlocki et al. (1992) продемонстрировали присутствие иммунных клеток, содержащих предшественники опиоидных пептидов, POMC и PENK, в воспаленной ткани и отсутствие этих мРНК в невоспаленной ткани. Лабуз и др. (2006) определили, что большинство иммунных клеток, инфильтрирующих воспаленные ткани, содержат β-эндорфин.Поэтому с длительностью воспаления увеличивается количество инфильтрирующих иммунных клеток, а также общее содержание опиоидных пептидов в месте повреждения ткани. Эти опиоидные пептиды транслируются и обрабатываются в месте воспаления в иммунных клетках.

    Миграция опиоидсодержащих лейкоцитов в воспаленную ткань

    Повреждение периферических тканей вызывает миграцию иммунных клеток, содержащих опиоидные пептиды, в очаг воспаления. Эта миграция, как представляется, регулируется как централизованно, так и на местном уровне.Было показано, что экзогенно стимулируемое системное ингибирование боли снижает рекрутирование иммунных клеток, содержащих β-эндорфин, в воспаленной ткани (Schmitt et al., 2003; Heurich et al., 2007), что указывает на роль центральной регуляции. Локальная регуляция изучена более подробно и включает серию событий связывания с эндотелиальными клетками. Транспортировка опиоидсодержащих иммунных клеток происходит сайт-направленным образом, поскольку они экспрессируют молекулы адгезии, которые регулируют их привлечение к поврежденной ткани (Schmitt et al., 2003). Направление лейкоцитов к воспаленным тканям включает в себя четкую серию событий, которые начинаются с прикрепления циркулирующих лейкоцитов к клеточной стенке эндотелия сосудов и их перемещения по ней в процессе, опосредованном Р-, Е- и L-селектинами (Koning et al., 2002). ; Stein et al., 2003; рисунок 1). Активация этих молекул клеточной адгезии была отмечена во многих моделях воспаления (Schurmann et al., 1995; Krishna et al., 1997; Navarro et al., 2002; Almulki et al., 2009; Svensson et al., 2009). .Затем лейкоциты активируются хемокинами, высвобождаемыми из воспалительных клеток и презентируемыми на люминальной поверхности эндотелия (Koning et al., 2002; Machelska et al., 2002; Stein et al., 2003). Это вызывает увеличение авидности, а также активацию интегринов лейкоцитов, в частности CD49d/CD29 и CD18, которые опосредуют прочную адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам путем взаимодействия с молекулой межклеточной адгезии-1 (ICAM-1; Koning et al., 2002; Machelska et al., 2002; Stein et al., 2003). Затем лейкоциты мигрируют через эндотелий с помощью молекулы адгезии тромбоцитов-эндотелиальных клеток-1 (PECAM-1), экспрессируемой на эндотелиальных клетках в межклеточных соединениях. Все эти молекулы конститутивно экспрессируются и активируются при воспалении, за исключением L-селектина, который быстро выделяется при активации (Koning et al., 2002; Muro and Muzykantov, 2005). Повышающая регуляция этих необходимых компонентов трансмиграции лейкоцитов при воспалении приводит к увеличению притока иммунных клеток.Преимущественное увеличение количества опиоидсодержащих иммунных клеток можно объяснить совместной экспрессией L-селектина, интегрина-β и хемокинового рецептора CXCR2 на опиоидсодержащих лейкоцитах (Mousa et al., 2000; Brack et al., 2004a, б, в, г; Мачельска и др., 2004). Было показано, что предварительное введение крыс антителами против этих молекул значительно снижает количество опиоидсодержащих иммунных клеток, которые накапливаются в воспаленных тканях (Machelska et al., 1998, 2002, 2004).

    РИСУНОК 1.Миграция опиоидсодержащих иммунных клеток и высвобождение опиоидов в воспаленной ткани. Молекулы адгезии взаимодействуют со своими соответствующими лигандами, облегчая эндотелиальную трансмиграцию иммунных клеток. В ответ на стресс или высвобождающие агенты (например, CRF, IL-1, CXCL8) иммунные клетки секретируют опиоидные пептиды. Опиоидные пептиды или экзогенные опиоиды связываются с опиоидными рецепторами на первичных афферентных нейронах, что приводит к обезболиванию. Прямая адгезия между содержащими опиоиды иммунными клетками и периферическими сенсорными нейронами (через ICAM-1 и/или NCAM) может быть необходима для высвобождения опиоидных пептидов в пределах эффективного диапазона периферических опиоидных рецепторов.Иммунные клетки, обедненные опиоидами, затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Стрелки обозначают повышенную экспрессию в воспаленной ткани молекул клеточной адгезии, опиоидных рецепторов, эндогенных опиоидных пептидов и рецепторов лигандов, запускающих высвобождение опиоидов на поверхности иммунных клеток (например, CXCR2, рецепторы IL-1, рецепторы CRF). Все это усиливает анальгетическую и противовоспалительную активность периферического опиоидного пути при воспалительных состояниях.

    Высвобождение опиоидных пептидов из лейкоцитов

    Иммунные клетки, содержащие опиоиды, высвобождают опиоидные пептиды в периферических воспаленных тканях перед перемещением в локальные лимфатические узлы (Hua and Cabot, 2010).Было показано, что высвобождение опиоидов регулируется различными факторами. Было также показано, что хемокин CXCL8 (также известный как IL-8) у людей, который действует на CXCR2, увеличивает высвобождение опиоидных пептидов in vitro . CXCL8-опосредованное высвобождение опиоидов происходит посредством связывания CXCL8 с его рецептором на лейкоците, что вызывает везикулярное высвобождение опиоидных пептидов кальций-зависимым образом (Rittner et al., 2006). Это тот же процесс, который используется другими воспалительными факторами, такими как кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF) и IL-1β.

    Шафер и др. (1997) продемонстрировали способность CRF вызывать высвобождение опиоидов in vitro из иммунных клеток, полученных из воспаленной ткани. Лабуз и др. (2006) с помощью антитела против β-эндорфина in vivo показали, что высвобождение β-эндорфина из иммунных клеток опосредуется CRF, взаимодействующим с соответствующим рецептором на лейкоцитах. CRF и его соответствующие рецепторы на поверхности лейкоцитов активируются при воспалении (Schafer et al., 1997). Шафер и др.(1997) дополнительно продемонстрировали, что IL-1β влияет на высвобождение β-эндорфина из иммунных клеток как in vitro , так и in vivo при местном введении посредством связывания с рецептором. Уровни IL-1β увеличиваются во время воспаления и задействуют петлю положительной обратной связи для увеличения его собственной концентрации, а также оказывают провоспалительное действие за счет усиления высвобождения воспалительных факторов (Schafer, 2003; Jimbo et al., 2005). Следовательно, по мере прогрессирования воспаления уровень высвобождения эндогенных опиоидов также увеличивается.

    β-эндорфинсодержащие воспалительные клетки, расположенные в непосредственной близости от симпатических нервных волокон в воспаленной ткани, также обладают повышенным количеством α1- и β2-адренорецепторов. Было показано, что разрушение этих рецепторов отменяет эндогенную опиоидную анальгезию, что позволяет предположить, что высвобождение норадреналина нервными клетками может также стимулировать высвобождение опиоидных пептидов (Binder et al., 2004; Machelska et al., 2004).

    Влияние воспалительных состояний на эффективность опиоидов

    Скорость метаболической деградации опиоидных пептидов увеличивается в воспаленных тканях (Vetter et al., 2006; Шрайтер и др., 2012). Высвобождение воспалительных факторов, таких как ионы водорода из поврежденных клеток, цитокины и хемокины из резидентных клеток и пептидазы из иммунных и нейрональных клеток, создают враждебную среду, которая быстро расщепляет опиоиды (Vetter et al., 2006; Schreiter et al., 2012). ). Чтобы опиоидные пептиды достигли своих рецепторов на ноцицептивных первичных афферентных нейронах, может потребоваться взаимодействие между нейронами и иммунными клетками.

    В недавних сообщениях описана двунаправленная связь между иммунными и нейронными клетками, а также физический контакт между этими клетками.Следует отметить наблюдение тесной связи периферических нервов и опиоидсодержащих иммунных клеток (Przewlocki et al., 1992; Hua et al., 2006; Hua and Cabot, 2010). Исследования in vitro продемонстрировали последовательный союз между лимфоцитами, содержащими опиоиды, и культивируемыми нервами DRG (Hua et al., 2006), в то время как исследований in vivo наблюдали те же явления в периферических воспаленных тканях с первичными афферентными нервами (Przewlocki et al., 1992). Механизм этой ассоциации еще предстоит выяснить, но, вероятно, он связан либо с формированием синаптической связи, либо с паракринным высвобождением опиоидов.Молекулы адгезии участвуют в обоих этих процессах, чтобы сформировать межклеточные взаимодействия, которые являются стабильными и специфичными для клеток (Dustin and Colman, 2002; Yamagata et al., 2003). Было продемонстрировано, что ингибирование ICAM-1 и молекул адгезии нервных клеток (NCAM) приводит к снижению взаимодействий лимфоцитов и нервных клеток DRG (Hua et al., 2006), что позволяет предположить, что они играют важную роль в иммунных и нейронных клетках. адгезия. Хотя точные механизмы этих взаимодействий еще не изучены, они могут играть необходимую роль в развитии эффективной эндогенной анальгезии, обеспечивая доставку опиоидов к периферическим сенсорным нейронам до того, как они будут расщеплены внеклеточной средой в воспаленных тканях (рис. 1).

    Противовоспалительное действие опиоидов периферического действия

    Эндогенные опиоиды могут оказывать противовоспалительное действие, а также анальгезию посредством их действия на нервные клетки путем предотвращения везикулярного высвобождения норадреналина и субстанции P. Функция норадреналина при воспалении оспаривается, приводятся доказательства как положительной, так и отрицательной роли . Шлахецки и др. (2010) наблюдали повышенную экспрессию ЦОГ-2, которая в значительной степени участвует в воспалении, после лечения норадреналином.Однако также были представлены данные, которые коррелируют высвобождение норадреналина при болезни Альцгеймера с подавлением нейровоспаления (Heneka et al., 2010). Вещество P, напротив, обладает хорошо изученным провоспалительным действием (O’Connor et al., 2004). Walker (2003) предполагает, что опосредованное опиоидами снижение продукции и высвобождения фактора некроза опухоли (ФНО) также способствует противовоспалительному действию. TNF является известным регулятором воспаления, и было показано, что его ингибирование является эффективным противовоспалительным средством (Esposito and Cuzzocrea, 2009).Поскольку процесс блокирования высвобождения этих нейропептидов обусловлен опосредованной опиоидными рецепторами гиперполяризацией нервных клеток, экзогенные опиоиды теоретически должны оказывать такое же противовоспалительное действие.

    Механизм, независимый от опиоидных рецепторов, также может быть вовлечен в опосредованное опиоидами противовоспалительное действие. Гавалас и др. (1994) показали, что экспериментально индуцированный отек лапы у мышей значительно подавлялся после введения опиоидов, и этот эффект не обращался наксолоном.И наоборот, Филипп и соавт. (2003) отметили, что наксолон был способен обратить вспять опосредованное мю-опиоидными рецепторами уменьшение воспаления в двух моделях колита in vivo . Эти результаты свидетельствуют о том, что опиоидные агонисты могут выполнять ряд сложных регуляторных действий в различных тканях организма, которые могут быть чувствительными к налоксону или нечувствительными к налоксону, и эти пути могут прямо или косвенно ингибировать высвобождение цитокинов и медиаторов, участвующих в воспалении (Gavalas). и другие., 1994).

    Фечо и др. (2007) продемонстрировали противовоспалительное действие морфина за счет уменьшения отека и накопления нейтрофилов при периферическом воспалении, вызванном каррагинаном. Этот эффект не зависел от дозы и не обращался налоксоном. Противовоспалительный эффект морфина, вероятно, связан с модуляцией адгезии иммунных клеток к эндотелию путем воздействия на экспрессию молекул клеточной адгезии и, следовательно, на трансмиграцию лейкоцитов.Для сравнения, введение липосом, нагруженных лоперамидом HCl и конъюгированных с антителом к ​​молекуле межклеточной адгезии-1 (анти-ICAM-1), оказывало обезболивающее и противовоспалительное действие исключительно на периферические болезненные воспаленные ткани при внутривенном введении в полном адъюванте Фрейнда ( CFA) модель острой воспалительной боли (Hua and Cabot, 2013). Ранее было продемонстрировано, что эта адгезия между опиоидсодержащими лимфоцитами и культивируемыми сенсорными нейронами зависит от опиоидных рецепторов, при этом налоксон ингибирует сниженную нейроиммунную адгезию в присутствии бета-эндорфина (Hua et al., 2006). Было обнаружено, что опиоиды обладают значительным противовоспалительным действием в периферических воспаленных тканях, поэтому они имеют клиническое значение в отношении лечения периферической воспалительной боли.

    Клинические последствия и перспективы

    Местная доставка опиоидов

    Местно применяемые опиоиды уже применялись как способ стимулирования периферической ноцицепции, однако необходимы дальнейшие исследования для подтверждения противовоспалительной активности местных опиоидов.В тематических исследованиях сообщалось об эффективности морфина в сочетании с готовыми гелями, такими как IntraSite ® , для лечения язв. ван Инген и др. (2010) зафиксировали случай, когда гель морфина местно наносили на кожную язву, которую ранее безуспешно лечили цинковым маслом и хирургической обработкой. В течение 3 дней после начала лечения морфиновым гелем визуальная аналоговая шкала (ВАШ; 0-100) боли, определяемая пациентом, уменьшилась вдвое с 80 до 40 (van Ingen et al., 2010). Welling (2007) исследовал местное применение морфина у пациентов с ожогами как способ обеспечения обезболивания и предотвращения системных побочных эффектов, однако по сравнению с контрольными группами не было обнаружено значительных доказательств обезболивания. Это исследование имело низкий уровень мощности с небольшим числом участников, и поврежденные нейронные клетки у пациентов с ожогами также могут быть причиной недостаточной эффективности по сравнению с исследованиями хронических воспалительных ран. Это может быть связано с повреждением нервных окончаний, что приводит к нарушению передачи сигнала или экспрессии рецепторов.Сообщалось о применении лоперамида при лечении термических повреждений у животных. Местное введение лоперамида использовалось Nozaki-Taguchi и Yaksh (1999) для успешного инициирования антигипералгезии у крыс после термического повреждения (Nozaki-Taguchi and Yaksh, 1999). У людей раствор лоперамида применялся для обезболивания боли в полости рта, связанной с реакцией «трансплантат против хозяина» (Nozaki-Taguchi et al., 2008). Нодзаки-Тагучи и др. (2008) изучали четырех пациентов, которые страдали от боли в полости рта после трансплантации стволовых клеток крови.Использование жидкости для полоскания рта с лоперамидом приводило к оральной анальгезии и уменьшению гипералгезии у этих пациентов. Анальгезия не отмечалась ни в каких других частях тела, но наблюдалось некоторое торможение перистальтики кишечника (Nozaki-Taguchi et al., 2008).

    Парентеральное введение опиоидов

    Периферические механизмы опиоидной анальгезии хорошо известны в литературе и получили признание в клинических условиях при таких состояниях, как хронический ревматоидный артрит и остеоартрит, боли в костях и послеоперационные боли после лапароскопических операций, операций на мочевом пузыре и коленных суставах (Busch -Динстфертиг и Штейн, 2010).У пациентов, перенесших артроскопическую операцию на колене, в воспаленной синовиальной оболочке обнаруживаются опиоидсодержащие иммунные клетки, а блокада внутрисуставных опиоидных рецепторов налоксоном приводит к значительному усилению послеоперационной боли до 4 часов (Stein et al., 1993). Совсем недавно сообщалось о периферической опиоидной анальгезии при экспериментальной невропатической боли (Labuz et al., 2009, 2010).

    Наиболее широко изученной клинической ситуацией является внутрисуставное применение опиоидных агонистов для обезболивания после операции на колене (Stein and Lang, 2009; Busch-Dienstfertig and Stein, 2010), которое в настоящее время вошло в рутинную клиническую практику (Lang et al. ., 2010). Было обнаружено, что внутрисуставное введение морфина так же эффективно, как и дексаметазон, уменьшает боль и синовиальное воспаление (Stein et al., 1999). Однако ограничение внутрисуставного введения опиоидов заключается в том, что повторные инъекции несут риск инфекции и не могут быть легко применены более чем к одному суставу. Отрицательные результаты некоторых обзоров были связаны с недостаточной чувствительностью исследования, отсутствием воспаления тканей или наложением эффектов общей или местной анестезии (Stein and Machelska, 2011).Важно отметить, что использование опиоидных агонистов периферического действия для длительного лечения воспалительной боли не вызывает периферической толерантности (Zollner et al., 2008; Lang et al., 2010), что имеет важное значение для лечения боли, связанной с при таких состояниях, как хронический артрит, воспалительная невропатия, послеоперационная боль и рак. К сожалению, клинические исследования на сегодняшний день не были направлены на то, чтобы сосредоточиться на противовоспалительном потенциале опиоидов, поскольку это является более поздним установленным открытием периферической опиоидной терапии.Таким образом, будущие клинические исследования должны включать в дизайн исследования как количественные, так и качественные противовоспалительные меры.

    Заключение

    Все большее количество исследований дает четкие доказательства клинической пользы периферических опиоидных анальгетиков, в частности введения опиоидов в местные воспаленные ткани. Основной долгосрочной целью остается разработка периферически селективных опиоидных соединений, подходящих для перорального и/или внутривенного пути введения для улучшения клинического облегчения боли.Опиоиды периферического действия могут использоваться в сочетании с другими видами терапии (например, модуляторами цитокинов или антагонистами TNF-α) в низких дозах при таких состояниях, как ревматоидный артрит. Это может обеспечить очень востребованную альтернативу для лечения хронических артритов и других воспалительных состояний, при этом избегая побочных эффектов, опосредованных центральными опиоидами, и типичных побочных эффектов, вызываемых нестероидными и стероидными противовоспалительными препаратами.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Подтверждение

    Эта работа была поддержана The Pharmacy Research Trust of New South Wales.

    Ссылки

    Almulki, L., Noda, K., Amini, R., Schering, A., Garland, R.C., Nakao, S., et al. (2009). Неожиданная активация гликопротеинового лиганда-1 P-селектина (PSGL-1) при эндотоксин-индуцированном увеите. FASEB J. 23, 929–39. doi: 10.1096/fj.08-118760

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Биндер, В., Муса С.А., Ситте Н., Кайзер М., Штейн С. и Шафер М. (2004). Симпатическая активация вызывает высвобождение эндогенных опиоидов и обезболивание в периферических воспаленных тканях. евро. Дж. Нейроски. 20, 92–100. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03459.x

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Брак А., Лабуз Д., Шильц А., Риттнер Х.Л., Мачельска Х., Шафер М. и соавт. (2004а). Тканевые моноциты/макрофаги при воспалении: гипералгезия по сравнению с периферической антиноцицепцией, опосредованной опиоидами. Анестезиология 101, 204–11. дои: 10.1097/00000542-200407000-00031

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Брак, А., Риттнер, Х.Л., Махельска, Х., Бешманн, К., Ситте, Н., Шафер, М., и соавт. (2004б). Мобилизация опиоидсодержащих полиморфноядерных клеток гемопоэтическими факторами роста и влияние на воспалительную боль. Анестезиология 100, 14–57. дои: 10.1097/00000542-200401000-00024

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    Брак, А., Rittner, H.L., Machelska, H., Leder, K., Mousa, S.A., Schafer, M., et al. (2004с). Контроль воспалительной боли за счет хемокин-опосредованного рекрутирования опиоид-содержащих полиморфноядерных клеток. Боль 112, 229–38. doi: 10.1016/j.pain.2004.08.029

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Брак А., Риттнер Х.Л., Мачельска Х., Шакура М., Муса С.А., Лабуз Д. и соавт. (2004г). Эндогенная периферическая антиноцицепция при раннем воспалении ограничивается не количеством опиоидсодержащих лейкоцитов, а экспрессией опиоидных рецепторов. Боль 108, 67–75. doi: 10.1016/j.pain.2003.12.008

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Буш-Динстфертиг, М., и Штейн, К. (2010). Опиоидные рецепторы и опиоидные пептидпродуцирующие лейкоциты при воспалительной боли — основные и терапевтические аспекты. Поведение мозга. Иммун. 24, 683–694. doi: 10.1016/j.bbi.2009.10.013

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Кэбот, П.Дж., Картер, Л., Гайддон, К., Zhang, Q., Schafer, M., Loeffler, J.P., et al. (1997). Бета-эндорфин, полученный из клеток иммунной системы. Производство, высвобождение и контроль воспалительной боли у крыс. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 100, 142–148. дои: 10.1172/JCI119506

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Эспозито, Э., и Куццокреа, С. (2009). ФНО-альфа как терапевтическая мишень при воспалительных заболеваниях, ишемически-реперфузионных повреждениях и травмах. Курс. Мед. Химия . 16, 3152–3167. дои: 10.2174/092986709788803024

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Фечо, К., Мэннинг, Э.Л., Макснер, В., и Шмитт, К.П. (2007). Влияние каррагинана и морфина на острое воспаление и боль у крыс Льюиса и Фишера. Поведение мозга. Иммун. 21, 68–78. doi: 10.1016/j.bbi.2006.02.003

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Гавалас А., Викторатос П., Янгоу М., Хаджипетру-Курунакис Л., Рекка Э.и Курунакис, П. (1994). Противовоспалительное действие опиоидов. Междунар. Дж. Нейроски. 74, 259–264. дои: 10.3109/00207459408987244

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Хенека М.Т., Надригни Ф., Реген Т., Мартинес-Эрнандес А., Думитреску-Озимек Л., Тервел Д. и соавт. (2010). Голубое пятно контролирует патологию болезни Альцгеймера, модулируя функции микроглии посредством норадреналина. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 6058–6063.doi: 10.1073/pnas.0

    6107

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Heurich, M., Mousa, S.A., Lenzner, M., Morciniec, P., Kopf, A., Welte, M., et al. (2007). Влияние обезболивания эпидуральным фентанилом и бупивакаином на хоуминг опиоидсодержащих лейкоцитов в хирургические раны. Поведение мозга. Иммун. 21, 544–552. doi: 10.1016/j.bbi.2006.10.014

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Хуа, С.и Кэбот, П.Дж. (2010). Механизмы периферической иммунно-опосредованной анальгезии при воспалении: клинические и терапевтические последствия. Trends Pharmacol. науч. 31, 427–433. doi: 10.1016/j.tips.2010.05.008

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Хуа, С., и Кэбот, П.Дж. (2013). Целенаправленные наночастицы, имитирующие иммунные клетки при контроле боли, вызывающие обезболивающее и противовоспалительное действие: потенциальный новый метод лечения острой и хронической боли. Врач-терапевт 16, E199–E216.

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

    Хуа С., Хермануссен С., Танг Л., Монтейт Г. Р. и Кэбот П. Дж. (2006). Антитело к молекуле адгезии нервных клеток блокирует вызванную стрессом анальгезию при плавании в холодной воде и клеточную адгезию между лимфоцитами и культивируемыми нейронами ганглия задних корешков. Анест. аналг. 103, 1558–1564. doi: 10.1213/01.ane.0000243410.61451.c1

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Жанжан, А.П., Муссауи С.М., Малото Ж.М. и Ладурон П.М. (1995). Интерлейкин-1 бета индуцирует долговременное увеличение аксонально транспортируемых опиатных рецепторов и субстанции P. Neuroscience 68, 151–157. дои: 10.1016/0306-4522(95)00106-S

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Джимбо К., Парк Дж. С., Йокосука К., Сато К. и Нагата К. (2005). Петля положительной обратной связи интерлейкина-1бета, повышающая продукцию медиаторов воспаления в клетках межпозвонкового диска человека in vitro. Ж. Нейрохирург. Корешок 2, 589–595. doi: 10.3171/spi.2005.2.5.0589

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Джозеф, Э. К., и Левин, Дж. Д. (2010). Мю- и дельта-опиоидные рецепторы на ноцицепторах ослабляют механическую гипералгезию у крыс. Неврология 171, 344–350. doi: 10.1016/j.neuroscience.2010.08.035

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Джозеф, Э. К., Райхлинг, Д. Б., и Левин, Дж.Д. (2010). Общие механизмы толерантности к опиоидам и перехода к хронической боли. J. Neurosci. 30, 4660–4066. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5530-09.2010

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Koch, T., Widera, A., Bartzsch, K., Schulz, S., Brandenburg, L. O., Wundrack, N., et al. (2005). Рецепторный эндоцитоз противодействует развитию толерантности к опиоидам. Мол. Фармакол. 67, 280–287. doi: 10.1124/моль.104.004994

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Конинг, Г.А., Шиффелерс, Р. М., и Сторм, Г. (2002). Эндотелиальные клетки в очагах воспаления как мишень для терапевтического вмешательства. Эндотелий 9, 161–171. дои: 10.1080/10623320213631

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Кришна М.Т., Бломберг А., Бишионе Г.Л., Келли Ф., Сандстрем Т., Фрю А. и др. (1997). Кратковременное воздействие озона активирует P-селектин в нормальных дыхательных путях человека. утра. Дж. Дыхание. крит. Уход Мед. 155, 1798–1803 гг.doi: 10.1164/ajrccm.155.5.9154895

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Лабуз, Д., Бергер, С., Муса, С.А., Золльнер, К., Риттнер, Х.Л., Шакура, М.А., и соавт. (2006). Периферические антиноцицептивные эффекты экзогенных эндоморфинов и эндоморфинов, полученных из иммунных клеток, при длительной воспалительной боли. J. Neurosci. 26, 4350–4358. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4349-05.2006

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Лабуз, Д., Муса, С.А., Шафер, М., Штейн, К., и Мачельска, Х. (2007). Относительный вклад периферических и центральных опиоидных рецепторов в антиноцицепцию. Мозг Res. 1160, 30–38. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.049

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Лабуз, Д., Шмидт, Ю., Шрайтер, А., Риттнер, Х.Л., Муса, С.А., и Махельска, Х. (2009). Опиоиды, полученные из иммунных клеток, защищают от невропатической боли у мышей. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 119, 278–286. дои: 10.1172/JCI36246

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Лабуз Д., Шрайтер А., Шмидт Ю., Брак А. и Махельска Х. Т. (2010). лимфоциты, содержащие бета-эндорфин, уменьшают механическую гиперчувствительность после повреждения нерва. Поведение мозга. Иммун. 24, 1045–1053. doi: 10.1016/j.bbi.2010.04.001

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Ло, П.Ю., Вонг, Ю.Х., и Лох, Х.Х. (2000). Молекулярные механизмы и регуляция передачи сигналов опиоидных рецепторов. год. Преподобный Фармакол. Токсикол. 40, 389–430. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.40.1.389

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Мачельска, Х., Брак, А., Муса, С.А., Шополь, Дж.К., Риттнер, Х.Л., Шафер, М., и соавт. (2004). Селектины и интегрины, но не молекула адгезии тромбоцитов-эндотелиальных клеток-1, регулируют опиоидное ингибирование воспалительной боли. Бр. Дж.Фармакол. 142, 772–780. doi: 10.1038/sj.bjp.0705837

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Мачельска, Х., Кэбот, П.Дж., Муса, С.А., Чжан, К., и Штейн, К. (1998). Контроль боли при воспалении регулируется селектинами. Нац. Мед. 4, 1425–1428. дои: 10.1038/4017

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Мачельска, Х., Муса, С.А., Брак, А., Шополь, Дж.К., Риттнер, Х.Л., Шафер, М., и соавт.(2002). Опиоидный контроль воспалительной боли регулируется молекулой межклеточной адгезии-1. J. Neurosci. 22, 5588–5596.

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

    Мачельска, Х., Шополь, Дж. К., Муса, С. А., Лабуз, Д., Шафер. М. и Штейн, К. (2003). Различные механизмы внутреннего торможения боли при раннем и позднем воспалении. J. Нейроиммунол. 141, 30–39. doi: 10.1016/S0165-5728(03)00213-3

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Муса, С.А., Махельска Х., Шафер М. и Штейн К. (2000). Коэкспрессия бета-эндорфина с молекулами адгезии в модели воспалительной боли. J. Нейроиммунол. 108, 160–170. doi: 10.1016/S0165-5728(00)00284-8

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Муса, С.А., Чжан, К., Ситте, Н., Джи, Р. и Штейн, К. (2001). Бета-эндорфинсодержащие клетки памяти и мю-опиоидные рецепторы транспортируются в периферические воспаленные ткани. J. Нейроиммунол. 115, 71–78. doi: 10.1016/S0165-5728(01)00271-5

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Муро С. и Музыкантов В. Р. (2005). Нацеливание антиоксидантных и антитромботических препаратов на молекулы адгезии эндотелиальных клеток. Курс. фарм. Дес. 11, 2383–2401. дои: 10.2174/1381612054367274

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Наварро, К., Мендоса, Ф., Баррера, Л., Сегура-Вальдес, Л., Гаксиола, М., Paramo, I., et al. (2002). Повышающая регуляция L-селектина и E-селектина при гиперчувствительном пневмоните. Сундук 121, 354–360. doi: 10.1378/сундук.121.2.354

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Нодзаки-Тагучи, Н., Шуто, М., и Симояма, Н. (2008). Потенциальная польза лоперамида для периферического применения при оральной хронической боли, связанной с реакцией «трансплантат против хозяина». Япония. Дж. Клин. Онкол. 38, 857–60. doi: 10.1093/jjco/hyn110

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Нодзаки-Тагучи, Н.и Якш Т.Л. (1999). Характеристика антигипералгетического действия нового агониста периферических мю-опиоидных рецепторов – лоперамида. Анестезиология 90, 225–234. дои: 10.1097/00000542-199

    0-00029

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    О’Коннор Т.М., О’Коннелл Дж., О’Брайен Д.И., Гуд Т., Бредин С.П. и Шанахан Ф. (2004). Роль вещества Р в воспалительных заболеваниях. Дж. Сотовый. Физиол. 201, 167–180. дои: 10.1002/JCP.20061

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Philippe, D., Dubuquoy, L., Groux, H., Brun, V., Chuoi-Mariot, M.T., Gaveriaux-Ruff, C., et al. (2003). Противовоспалительные свойства мю-опиоидного рецептора поддерживают его использование при лечении воспаления толстой кишки. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 111, 1329–1338.

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст

    Przewlocki, R., Hassan, A.H., Lason, W., Epplen, C., Herz, A., and Stein, C.(1992). Экспрессия генов и локализация опиоидных пептидов в иммунных клетках воспаленной ткани: функциональная роль в антиноцицепции. Неврология 48, 491–500. дои: 10.1016/0306-4522(92)-Z

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Puehler, W., Zollner, C., Brack, A., Shaqura, M.A., Krause, H., Schafer, M., et al. (2004). Быстрая активация мРНК мю-опиоидного рецептора в ганглиях задних корешков в ответ на периферическое воспаление зависит от проводимости нейронов. Неврология 129, 473–479. doi: 10.1016/j.neuroscience.2004.06.086

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Rittner, H.L., Brack, A., Machelska, H., Mousa, S.A., Bauer, M., Schafer, M., et al. (2001). Лейкоциты, экспрессирующие опиоидные пептиды: идентификация, рекрутирование и одновременно усиливающееся ингибирование воспалительной боли. Анестезиология 95, 500–508. дои: 10.1097/00000542-200108000-00036

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Риттнер, Х.Л., Лабуз Д., Шефер М., Муса С.А., Шульц С., Шафер М. и соавт. (2006). Контроль боли с помощью лигандов CXCR2 посредством Ca2+-регулируемого высвобождения опиоидных пептидов из полиморфноядерных клеток. FASEB J. 20, 2627–2629. doi: 10.1096/fj.06-6077fje

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Шафер, М., Муса, С.А., и Штейн, К. (1997). Кортикотропин-рилизинг-фактор в антиноцицепции и воспалении. евро. Дж. Фармакол. 323, 1–10.doi: 10.1016/S0014-2999(97)00057-5

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    Schlachetzki, J.C., Fiebich, B.L., Haake, E., de Oliveira, A.C., Candelario-Jalil, E., Heneka, M.T., et al. (2010). Норэпинефрин усиливает индуцированную ЛПС экспрессию ЦОГ-2 и секрецию PGE2 в первичной микроглии крыс. J. Нейровоспаление 7, 2. doi: 10.1186/1742-2094-7-2

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Шмитт Т.К., Муса С.А., Брак А., Schmidt, D.K., Rittner, H.L., Welte, M., et al. (2003). Модуляция периферической эндогенной опиоидной анальгезии посредством центральной афферентной блокады. Анестезиология 98, 195–202. дои: 10.1097/00000542-200301000-00030

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Schreiter, A., Gore, C., Labuz, D., Fournie-Zaluski, M.C., Roques, B.P., Stein, C., et al. (2012). Мачельска Х. Ингибирование боли путем блокирования лейкоцитарных и нейрональных опиоидных пептидаз в периферических воспаленных тканях. FASEB J. 26, 5161–5171. doi: 10.1096/fj.12-208678

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Schurmann, G.M., Bishop, A.E., Facer, P., Vecchio, M., Lee, J.C., Rampton, D.S., et al. (1995). Повышенная экспрессия молекулы клеточной адгезии Р-селектина при активном воспалительном заболевании кишечника. Гут 36, 411–418. doi: 10.1136/gut.36.3.411

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Штейн А., Ясуридис А., Сзопко С., Хельмке К. и Штейн С. (1999). Внутрисуставной морфин против дексаметазона при хроническом артрите. Боль 83, 525–532. doi: 10.1016/S0304-3959(99)00156-6

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Штейн, К., Хассан, А.Х., Лербергер, К., Гифинг, Дж., и Ясуридис, А. (1993). Местное обезболивающее действие эндогенных опиоидных пептидов. Ланцет 342, 321–324. дои: 10.1016/0140-6736(93)91471-W

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Свенссон, Х., Hansson, M., Kilhamn, J., Backert, S., and Quiding-Jarbrink, M. (2009). Селективная активация эндотелиального Е-селектина в ответ на гастрит, вызванный Helicobacter pylori. Заразить. Иммун . 77, 3109–3016. doi: 10.1128/IAI.01460-08

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    ван Инген, И.Л., Янсен, М.М., и Баррера, П. (2010). Топические опиоиды при болезненных язвах при системной склеродермии. Энн. Реум. Дис. 67. doi: 10.1136/ard.2007.076224

    Полнотекстовая перекрестная ссылка

    Веттер И., Капицке Д., Хермануссен С., Монтейт Г. Р. и Кэбот П. Дж. (2006). Влияние pH на ингибирование бета-эндорфином и морфином переходных процессов кальция в нейронах ганглиев задних корешков. Дж. Пейн 7, 488–499. doi: 10.1016/j.jpain.2006.01.456

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Wang, H.B., Zhao, B., Zhong, Y.Q., Li, K.C., Li, Z.Y., Wang, Q., et al. (2010). Коэкспрессия дельта- и мю-опиоидных рецепторов в ноцицептивных сенсорных нейронах. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 13117–13122. doi: 10.1073/pnas.1008382107

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Веллинг, А. (2007). Рандомизированное контролируемое исследование для проверки обезболивающей эффективности местного морфина при незначительных поверхностных и частичных ожогах в отделениях неотложной помощи и неотложной помощи. Экстренный. Мед. Дж. 24. 408–412. doi: 10.1136/emj.2007.047324

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    Золльнер, К., Mousa, S.A., Fischer, O., Rittner, H.L., Shaqura, M., Brack, A., et al. (2008). Хроническое употребление морфина не вызывает периферической толерантности в модели воспалительной боли у крыс. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 118, 1065–1073. дои: 10.1172/JCI25911

    Опубликовано Резюме | Опубликован полный текст | Полный текст перекрестной ссылки

    AB1153 АНАЛГЕЗИКИ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ, ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ И СПОНДИЛОАРТРИТОМ В СРАВНЕНИИ С КОНТРОЛЕМ В БЕЛЬГИЙСКОМ РЕГИСТРЕ ВРАЧА ОБЩЕЙ ПРАКТИКИ.

    Abstract

    История вопроса: Ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит (ПСА) и спондилоартрит (СПА) являются наиболее распространенными воспалительными ревматическими заболеваниями. Боль является отличительным симптомом при этих состояниях, и облегчение боли занимает первое место среди предпочитаемых пациентами исходов. Уровень использования анальгетиков и противовоспалительных препаратов в этих группах населения в Бельгии неизвестен.

    Цели: Сравнить применение анальгетиков и противовоспалительных препаратов у пациентов с РА, ПСА и СПА по сравнению с контрольной группой врачей общей практики (ВОП) в эпоху расширения возможностей лечения в ревматологии.

    Методы: Данные были получены от Intego за 13-летний временной интервал с 1999 по 2012 год. Intego — это фламандская сеть регистрации заболеваемости на базе врачей общей практики, размещенная в Академическом центре общей практики КУ Лёвен и охватывающая 2% основное население Фландрии. Для этого исследования были отобраны пациенты, классифицированные по Международной классификации первичной медико-санитарной помощи под кодами L88 (ревматоидный/серопозитивный артрит) и L99 (другое заболевание опорно-двигательного аппарата). Опытные ревматологи проверили, соответствуют ли ключевые слова, сопоставленные с этими кодами, диагнозу РА/СПА/ПСА.Дата этих диагнозов в Intego считалась «исходной». Контрольная группа была сопоставима по возрасту, полу, исходной дате и практике врача общей практики в соотношении случаев 4:1. Intego регистрирует все электронные рецепты на лекарства от врача общей практики. Представлено любое применение глюкокортикоидов, НПВП, опиоидов, кроме трамадола, трамадола и парацетамола в первые 3 года после установления диагноза. Соотношение пациентов и контрольной группы, принимавших анальгетики и противовоспалительные препараты, сравнивали с помощью анализа хи-квадрат.

    Результаты: За 13-летний период было включено 738, 229 и 167 пациентов с диагнозом РА, СПА или ПСА соответственно.В таблице 1 представлено использование лекарств этими группами населения. При трех состояниях было статистически значимо больше назначений всех типов обезболивающих и противовоспалительных препаратов по сравнению с контрольной группой. Приблизительно 70% пациентов с воспалительным ревматическим заболеванием получали легкие обезболивающие препараты (НПВП, трамадол и парацетамол) в первые три года после постановки диагноза. Следует отметить высокий уровень употребления опиоидов, даже за исключением трамадола, в этих группах населения, достигающий 15%.

    Таблица 1.

    3-летнее применение анальгетиков и противовоспалительных препаратов у пациентов с РА, СПА и ПСА по сравнению с контрольной группой результаты нашего исследования. Примечателен высокий уровень использования опиоидов, даже за исключением трамадола, у пациентов с РА, ПСА и СПА в эпоху эффективных модификаторов заболевания, а также в контрольной популяции. Наши данные показывают, что около 9% бельгийского населения хотя бы раз в 3 года получают рецепт на опиоиды.Поскольку наши данные регистрируют только электронные рецепты врачей общей практики, это, вероятно, занижает истинную долю рецептов. Подробный анализ дозы и продолжительности приема анальгетиков и противовоспалительных препаратов будет проведен позже.

    Раскрытие интересов: София Пазмино: Не заявлено, Верле Стоутен: Не заявлено, Патрик Вершурен Грант/научная поддержка от: Pfizer неограниченный председатель раннего исследования РА, Бюро докладчиков: различные компании, Павлос Мамоурис: Не заявлено, Рене Вестховенс Грант/поддержка исследований от: Celltrion Inc, Галапагос, Gilead, Консультант: Celltrion Inc, Галапагос, Gilead, бюро докладчиков: Celltrion Inc, Галапагос, Gilead, Kurt de Vlam Грант/поддержка исследований от: Celgene, Eli Lilly, Pfizer Inc, Консультант: AbbVie, Eli Lilly, Galapagos, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer Inc, UCB, Delphine Bertrand: не заявлено, Kristien Van der Elst: не заявлено, Bert Vaes: не заявлено, Diederik De Cock: не заявлено

    Анальгетик и противовоспалительные свойства гельсолина при вызванных уксусной кислотой корчах, погружении хвоста и индуцированном каррагинаном отеке лап у мышей

    Abstract

    Уровни гельсолина в плазме значительно снижаются при некоторых болезненных состояниях, поскольку гельзолин удаляется при деполимеризации и блокирует филаментный актин, высвобождаемый в кровоток после повреждения ткани.Хорошо известно, что нашему организму требуются/осуществляются воспалительные и обезболивающие реакции для защиты от повреждения клеток и тканей. Это исследование было предназначено для изучения анальгетической и противовоспалительной активности экзогенного гельсолина (8 мг/мышь) на моделях боли и острого воспаления на мышах. Введение гельсолина в тестах на корчи, вызванные уксусной кислотой, и на погружение хвоста не только продемонстрировало значительное снижение числа эффектов корчей, вызванных уксусной кислотой, но также показало анальгетическую активность в тесте на погружение хвоста у мышей по сравнению с мышами, получавшими плацебо.Кроме того, противовоспалительная функция гельсолина (8 мг/мышь) по сравнению с противовоспалительным препаратом диклофенаком натрия (10 мг/кг)] была подтверждена при отеке лапы, вызванном инъекцией каррагинана, где последний измеряли с помощью штангенциркуля и флуоресцентной томографии. Интересно, что результаты показали, что гельзолин плазмы способен уменьшать тяжесть воспаления у мышей, сравнимую с диклофенаком натрия. Анализ цитокинов и гистопатологические исследования тканей показали, что введение гельсолина и диклофенака натрия значительно снижает продукцию провоспалительных цитокинов, TNF-α и IL-6.Кроме того, группы каррагинанов, предварительно обработанные диклофенаком натрия или гельсолином, показали заметное уменьшение отека и инфильтрации воспалительных клеток в ткани лапы. Наше исследование предоставляет доказательства того, что введение гельсолина может эффективно уменьшать боль и воспаление на модели мышей.

    Образец цитирования: Гупта А.К., Парасар Д., Сагар А., Чоудхари В., Чопра Б.С., Гарг Р. и др. (2015) Анальгезирующие и противовоспалительные свойства гельсолина при вызванных уксусной кислотой корчах, погружении хвоста и индуцированном каррагинаном отеке лапы у мышей.ПЛОС ОДИН 10(8): е0135558. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0135558

    Редактор: Prasun K. Datta, Университет Темпл, США

    Получено: 9 апреля 2015 г.; Принято: 24 июля 2015 г.; Опубликовано: 14 августа 2015 г.

    Авторское право: © 2015 Gupta et al. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в бумага.

    Финансирование: Основное финансирование этой работы было предоставлено Сетевым проектом CSIR BioDiscovery (BSC0120) и OLP-0113/OLP107. RG поддерживается грантом от DST в рамках Схемы женщин-ученых-A (SR/WOS-A/LS-220/2012). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    В современном конкурентном мире люди всегда стремятся опередить друг друга.Поступая так, мы идем на компромисс со своим здоровьем и страдаем от боли, а именно. головная боль, боль в спине и т. д. Многие из этих болей обычно связаны с нашим образом жизни и профессиональными вредностями. Чтобы избавиться от боли, мы полагаемся на болеутоляющее. Всемирные научные исследования были сосредоточены на воспалении из-за его последствий практически для всех болезней человека и животных. Открытие альтернативных методов лечения воспаления продолжается во всем мире, поскольку многие из существующих в настоящее время обезболивающих и противовоспалительных препаратов имеют многочисленные вредные эффекты, такие как желудочно-кишечные язвы, кровотечения, почечные расстройства и т. д. [1].Воспаление представляет собой защитную биологическую реакцию организма на повреждение клеток и ткани и характеризуется покраснением, болью, отеком, жаром и потерей функции в месте повреждения [2,3,4,5,6,7,8]. ,9]. Воспаление обычно сопровождается болью и отеком в месте повреждения за счет высвобождения многих провоспалительных медиаторов [10] наряду с истечением жидкости из сосудистых тканей за счет повышения проницаемости стенок сосудов, миграции воспалительных клеток, повреждения тканей и исцеление.

    Все виды боли, будь то острая или хроническая, периферическая или центральная, инициируются воспалением [11]. Во время воспаления многие провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин 6 (ИЛ-6), ИЛ-12, интерферон (ИНФ-γ), фактор некроза опухоли (ФНО), циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) и индуцируемая синтаза оксида азота ( iNOS) секретируются [2,12].

    Gelsolin (GSN), белок, удаляющий актин, отвечает за деполимеризацию и укупорку актиновых филаментов, которые обычно высвобождаются в кровоток после гибели клеток.Актиновая активность гельсолина зависит от свободного кальция, pH и PIP2. Гелсолин может присутствовать как в виде внутриклеточного (цитоплазматический гельсолин, cGSN), так и в виде секретируемого белка (плазматический гельсолин, pGSN), которые кодируются одним и тем же геном на chr 9. pGSN представляет собой белок с молекулярной массой 85,7 кДа и идентичен cGSN, хотя и имеет дополнительные 23 аминокислотная последовательность, присутствующая в pGSN на N-конце, которая обрабатывается для обеспечения ее секреции [13]. Многие исследования показали, что уровни pGSN падают на 20-50% при самых разных заболеваниях, таких как сепсис, тяжелая травма, острое повреждение печени, инфаркт миокарда, синдромы полиорганной дисфункции (СПОН), повреждение легких, ревматоидный артрит, гемодиализ, множественный гемодиализ. склероз, болезнь Альцгеймера, клещевой энцефалит и нейроборрелиоз Лайма [14,15].Кроме того, снижение уровня pGSN наблюдалось при некоторых других болезненных состояниях, включая малярию [16], трансплантацию аллогенных стволовых клеток [17], гипероксию у мышей [18], индуцированное олеиновой кислотой повреждение легких [19], модель лигирования/пункции слепой кишки. сепсиса, липополисахарида (ЛПС, эндотоксина) заражения [20,21] мышиного инсульта [22], диабета [23] и т.д. . В настоящее время проводятся первоначальные клинические испытания для изучения терапевтического потенциала гельсолина при воспалении у людей. Они основаны на многообещающих результатах экспериментов на животных, где было отмечено заметное улучшение результатов (например, при сепсисе, ожоге [24], воспалении головного мозга [25] и диабете у мышей [23] и крыс) после экзогенного введения гельсолина, тем самым отстаивая необходимость «заместительной терапии гельсолином».

    Задаваясь вопросом, улучшает ли восполнение запасов гельсолина состояние также за счет обезболивающего режима, мы изучили обезболивающую и противовоспалительную роль гельсолина на модели мышей с болью и отеком лапы, вызванным каррагинаном. Gelsolin обычно считается белком восстановления после травмы из-за его вмешательства в процесс фиброза у трансгенных GSN-нулевых мышей [26]. Кроме того, сообщается, что гельсолин связывает медиаторы воспаления, такие как фактор активации тромбоцитов (PAF), лизофосфатидную кислоту (LPA). Таким образом, гельсолин действует как буферный агент при воспалении, который, изолируя биоактивные медиаторы воспаления [27,28], локализует воспалительные и иммунные реакции.Хотя вышеуказанные исследования установили роль гельсолина в воспалении; Используя различные модели животных, мы впервые продемонстрировали полезные эффекты экзогенного гельсолина и предложили его терапевтическую роль в качестве анальгетика, а также противовоспалительного средства.

    Материалы и методы

    Лекарства, химикаты и реагенты

    Экспрессия и очистка рекомбинантного человеческого гельсолина (rhuGSN) были описаны ранее [29]. Для экспериментов на животных λ-каррагинан и диклофенак натрия были приобретены у Himedia, краситель Evans Blue был приобретен у Sigma, а MMPSense для флуоресцентной визуализации был приобретен у PerkinElmer life Sciences, Waltham, MA.Набор CBA-Flex для анализа различных цитокинов был приобретен у BD Biosciences.

    Экспериментальные мыши

    самки мышей BALB/c в возрасте 6–8 недель были получены из виварии Института микробных технологий (IMTECH). Протокол был одобрен Комитетом по этике животных IMTECH, Чандигарх, широкий номер одобрения IAEC/13/23. Все эксперименты на животных проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по надзору за экспериментами на животных (CPCSEA), национального регулирующего органа по экспериментам на животных, Министерства окружающей среды и лесов Индии.Во всех экспериментах на животных мышей делили на 3 группы, каждая из которых состояла из 6 мышей, если не указано иное.

    Анальгетическая активность гельсолина

    Обезболивающую активность гельсолина оценивали с помощью теста корчей, вызванных уксусной кислотой, и теста погружения хвоста на мышах.

    Тест корчей в уксусной кислоте.

    Тест корчей, вызванных уксусной кислотой, проводили, как сообщалось ранее [30]. Вкратце, мышей лечили диклофенаком натрия (20 мг/кг, внутрибрюшинно), стандартным обезболивающим препаратом, rhuGSN и носителем за 30 минут до внутрибрюшинной инъекции 0.6%, 10 мл/кг массы тела уксусной кислоты. Количество сужений живота, т.е. корчей, подсчитывали для каждой группы мышей, начиная с 5 минут после инъекции уксусной кислоты до 20 минут, и выражали в процентах защиты. Процент защиты от уксусной кислоты рассчитывали по следующей формуле: Где N c — количество корчей в контроле, а N t — количество корчей у подопытных животных

    .
    Испытание погружением хвоста.

    Для оценки анальгетической активности гельсолина проводили тест погружения хвоста на мышах по методу, описанному Айдиным [31].Нижний 5-сантиметровый участок хвоста мышей погружали в химический стакан, в котором поддерживали температуру воды 55 ± 0,5°С (15). Время, в секундах, на выдергивание хвоста из воды регистрировали как время реакции; с установленным временем отсечки для погружения в 10 секунд. Время реакции измеряли за 30 минут до и после внутрибрюшинного введения диклофенака натрия (20 мг/кг), стандартного анальгетика, PBS (10 мл/кг) и подкожной инъекции rhuGSN (8 мг/мышь), а затем каждые от 30 минут до 120 минут.

    Противовоспалительная активность гельсолина in vitro и in vivo

    Оценка противовоспалительной активности
    in vitro .

    Противовоспалительную активность гельсолина in vitro исследовали с помощью теста на денатурацию яичного альбумина. Реакционная смесь (5 мл) состояла из 0,2 мл яичного альбумина, 2,8 мл фосфатно-солевого буфера (PBS, pH 6,4) и 2 мл различных концентраций rhuGSN (20, 50 и 100 мкг/мл). дистиллированная вода служила контролем.Затем смеси инкубировали при (37°С) в БПК-инкубаторе в течение 15 минут, а затем нагревали при 70°С в течение 5 минут. После охлаждения измеряли оптическую плотность при 660 нм (CECIL Aquarius CE 7500), используя носитель в качестве контроля. Диклофенак натрия в конечной концентрации (20, 50 и 100 мкг/мл) использовали в качестве стандартного лекарственного средства и обрабатывали аналогичным образом для измерения поглощения.

    Процент ингибирования денатурации белка рассчитывали по следующей формуле: Где A c и A t — значения оптической плотности в контрольном и испытуемом образцах соответственно.

    Каррагинан-индуцированный отек лап у мышей.

    Индуцированный каррагинаном отек лапы у мышей является хорошо зарекомендовавшей себя моделью острого воспаления для скрининга противовоспалительных средств. Противовоспалительную активность rhuGSN изучали с помощью индуцированного каррагинаном отека лап у мышей по ранее описанному методу [32]. Вкратце, воспаление индуцировали в правой задней лапе мышей путем подкожной инъекции 0,1 мл 1% λ-каррагинана. Мышам предварительно вводили внутрибрюшинно стандартное лекарство диклофенак натрия (10 мг/кг) и плацебо (10 мл/кг) и лекарство rhuGSN подкожно (8 мг/мышь) за час до введения каррагинана.Отек лапы измеряли с часовым интервалом, начиная с нулевого часа до 5 часов, используя штангенциркуль, и сравнивали с контролем. Ингибирующий эффект определяли по следующей формуле: Где (C t -C 0 ) контроль — разница в размере лапы через 5 часов у контрольных мышей, а (C t -C 0 ) обработанная — разница в размер лапы через 5 часов у мышей, которым вводили стандартный препарат или гельзолин.

    Измерение цитокинов.

    Образцы крови были взяты из ретроорбитального сплетения мышей для получения сыворотки. Уровни сывороточных цитокинов, таких как TNF-α и IL-6, измеряли с помощью набора CBA-Flex с использованием BD FACSCalibur в соответствии с инструкциями производителя ( BD Biosciences) .

    Гистопатология лап.

    Для дальнейшего подтверждения воспалительных изменений в лапах мышей после инъекции каррагинана мышей умерщвляли и брали лапы всех групп мышей, фиксировали в 10% забуференном растворе формалина и окрашивали гематоксилином и эозином (Н и Е) до определить степень воспаления.

    Томографическая визуализация in vivo FMT лап, индуцированных каррагинаном.

    Флуоресцентную визуализацию воспаленных лап различных групп мышей выполняли с помощью in vivo имидж-сканера FMT 2500 Lx (Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA). MMPSense 750 (катепсин-специфические активируемые зонды) использовали для визуализации воспалительных реакций. Зонд вводили внутривенно за 6 часов до визуализации. Позже волосы были удалены машинкой для стрижки волос и кремом для депиляции.Животных визуализировали при заданной длине волны лазера для возбуждения и испускания флуоресценции. Все операции проводились под газовым наркозом (изофлуран). Интенсивность флуоресценции была прямо пропорциональна тяжести воспаления. Обработку и анализ изображений проводили с помощью программного обеспечения TrueQuant.

    Экстравазация синего красителя Эванса при каррагинан-индуцированном отеке лапы у мышей.

    Эксперименты по измерению увеличения проницаемости сосудов после воспаления лапы мышей проводились с экстравазацией синего красителя Эванса в соответствии с процедурами, описанными в предыдущих исследованиях [33,34].Отек лапы у мышей индуцировали, как описано выше. Мышей разных групп предварительно обрабатывали диклофенаком натрия, rhuGSN и плацебо, как указано выше. Голубой краситель Эванса (25 мг/кг массы тела) вводили в хвостовую вену всем мышам через 3,5 часа. инъекции каррагинана для измерения экстравазации красителя в тканях задней лапы мышей в качестве маркера воспаления. Фотографии лап мышей были сделаны через 30 минут после инъекции синего красителя Эванса. После 4-часовой инъекции каррагинана мышей умерщвляли путем вывиха шейных позвонков, иссекали ткани лапы и нарезали равные по массе лапы от каждой мыши, гомогенизировали в 1 мл раствора ацетона и 1% сульфата натрия в соотношении 4:1 и инкубировали в течение 24 ч при 37°С для экстракции синего Эванса из тканей.Супернатанты собирали после центрифугирования раствора при 2000 об/мин в течение 10 мин и проверяли оптическую плотность при 620 нм с использованием спектрофотометра для микропланшетов (PowerWave HT, Biotek). Процентное ингибирующее действие стандартного препарата и rhuGSN по сравнению с контролем рассчитывали по следующей формуле: Где Abs , контроль , представляет собой поглощение супернатантов контрольных мышей, а Abs , обработанных , представляет собой поглощение супернатантов лап мышей, обработанных либо стандартным лекарственным средством, либо rhuGSN.

    Статистический анализ.

    Результаты выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. Для анализа данных с использованием GraphPadInStat 3 использовался односторонний ANOVA с последующим тестом Даннета и Бонферрони. Значение * p < 0,05 считалось статистически значимым (* p < 0,05, ** p < 0,01, ** * р < 0,001).

    Результаты

    Анальгетическая активность rhuGSN

    Влияние rhuGSN на реакцию корчей, вызванную уксусной кислотой, у мышей.

    Мы обнаружили, что rhuGSN и диклофенак натрия значительно уменьшали количество корчей по сравнению с контрольными мышами, получавшими только плацебо ( p ≤ 0,01) ( Таблица 1 ). Процент ингибирования корчей составил 54,24 и 58,47 у мышей, получавших rhuGSN и диклофенак натрия, соответственно (, рис. 1, ).

    Влияние rhuGSN на тест погружения хвоста у мышей.

    Тест с погружением в хвост использовали для изучения влияния анальгетиков центрального действия на увеличение времени реакции мышей в ответ на горячую воду.Как показано в рис. 2 , rhuGSN и диклофенак натрия оказывали значительное обезболивающее действие через 60 минут, а максимальный эффект наблюдался через 120 минут после введения этих препаратов (, таблица 2, ). Максимальное ингибирование тепловых раздражителей, показанное rhuGSN и диклофенаком натрия, составило 5,53 ± 0,30 и 7,64 ± 0,15 секунды соответственно. Наблюдаемый эффект был статистически значимым по сравнению с мышами контрольной группы (p < 0,01).

    Противовоспалительная активность гельсолина

    Система In vitro .

    Денатурация тканевых белков является одной из хорошо задокументированных причин воспаления, и in vivo денатурация белков была показана при ревматоидном артрите из-за высвобождения аутоантигенов [35]. В этом эксперименте мы исследовали противовоспалительную активность gelsolin in vitro в отношении денатурации яичного альбумина, вызванной тепловой обработкой. Как показано на рис. 2, rhuGSN продемонстрировал среднее ингибирование денатурации белка на 64,5, 51,4 и 25,9% для доз 100, 50 и 20 мкг/мл соответственно, однако для диклофенака натрия эти значения составили 77.4, 65,6 и 34,4% соответственно для аналогичных доз (, таблица 3 и рис. 3, ).

    Каррагинан-индуцированный отек лап у мышей.

    В наших исследованиях подкожная инъекция каррагинана вызывала увеличение размера лапы у мышей из-за отека, что указывает на острое воспаление лапы. На рис. 4 показана толщина лап в различных группах мышей после лечения rhuGSN и диклофенаком натрия. Диклофенак натрия и rhuGSN продемонстрировали ингибирование на 56,0% и 45,3% соответственно по сравнению с мышами, получавшими плацебо через 5 часов ( P ≤ 0.01) ( Таблица 4 ).

    На рис. Эти изображения ясно показали значительное уменьшение толщины лапы в группах, получавших диклофенак натрия и rhuGSN, по сравнению с контрольной группой.

    Рис. 5.

    Фотографии задних лап нормальной, обработанной каррагинаном (контроль), диклофенака сод.(каррагинан + диклофенак натрия) и rhuGSN (мыши каррагинан + rhuGSN) (A), гистопатологические данные, представляющие окрашенные H&E срезы лап нормальных, контрольных мышей, получавших диклофенак натрия и rhuGSN (B), флуоресцентная томография лап (N = 3) исследовали с помощью MMPSense 750, что свидетельствует об уменьшении тяжести заболевания при обработке rhuGSN (C), фотографии задних лап здоровых животных, обработанных каррагинаном (контроль), диклофенак сод. (каррагинан + диклофенак натрия) и rhuGSN (мыши каррагинан + rhuGSN), демонстрирующие утечку красителя Evans Blue (D)

    https://дои.org/10.1371/journal.pone.0135558.g005

    Гистопатологическое исследование лапы.

    Для гистологической оценки противовоспалительного действия rhuGSN ткани лап всех групп мышей исследовали с помощью окрашивания H&E. В контрольных группах, не индуцированных воспалением, ткани были нормальными. В то же время у мышей, которым вводили каррагинан, наблюдался выраженный отек, характеризующийся образованием пузырей в эпителиальной и конъюнктивной ткани со значительным количеством инфильтрированных воспалительных клеток, преимущественно нейтрофилов.Напротив, группы каррагинанов, предварительно обработанные диклофенаком натрия (10 мг/кг) или rhuGSN (8 мг/мышь), показали значительное уменьшение отека, а также уменьшение инфильтрации воспалительных клеток (, рис. 5B, ).

    Томографическая визуализация in vivo FMT индуцированной каррагинаном лапы.

    Визуализация лап мышей каррагинановой группы показала максимальную интенсивность флуоресценции, которая прямо пропорциональна выраженности воспаления по сравнению с контрольной группой.С другой стороны, интенсивность флуоресценции была снижена у мышей, предварительно обработанных либо диклофенаком натрия, либо rhuGSN, что указывает на выздоровление мышей от воспаления после лечения лекарствами (, рис. 5C и 6, ).

    Экстравазация синего красителя Эванса при каррагинан-индуцированном отеке лапы у мышей.

    Наши результаты показали, что острое воспаление, вызванное инъекцией каррагинана, повышает проницаемость сосудов, о чем можно судить по экстравазации синего Эванса в ткани (, рис. 5D, ).Данные по поглощению синего Эванса при 620 нм ясно показали, что обработка диклофенаком натрия (10 мг/кг) и rhuGSN (8 мг) за 1 час до введения каррагинана резко ингибировала экстравазацию красителя синего Эванса и проявляла ингибирование на 32% и 29%, соответственно, по сравнению с введением каррагинана. мышей, получавших плацебо (, рис. 7, ).

    Влияние гельсолина на экспрессию IL-6 и TNF-α.

    По сравнению с нормальными мышами уровни IL-6 и TNF-α были значительно повышены (p<0,05) в сыворотке мышей, у которых острое воспаление было индуцировано в лапе инъекцией каррагинана.Однако, когда мы сравнили уровни цитокинов у контрольных мышей, получавших плацебо, с мышами, получавшими либо rhuGSN, либо диклофенак натрия, результаты показали, что rhuGSN и диклофенак натрия значительно (p<0,05) снижали экспрессию этих провоспалительных цитокинов (рис. 90–005). 8А и 8В ).

    Рис. 8. Уровни TNF-α (A) и IL-6 (B) в сыворотке мышей (N = 3) выражены в пикограммах на миллилитр и отображают изменение их уровней после лечения диклофенаком натрия, rhuGSN и контролем.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0135558.g008

    Обсуждение

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно используются для лечения боли и воспаления. Однако длительное применение этих препаратов приводит к язвам желудочно-кишечного тракта, кровотечениям и почечным нарушениям [1]. Таким образом, существует потребность в поиске новых противовоспалительных и обезболивающих препаратов без этих побочных эффектов. Сообщается, что уровни гельсолина снижаются при многих заболеваниях человека, а также у животных [14–23], и в литературе есть несколько сообщений об использовании гельсолина для лечения сепсиса, ожогов, воспаления головного мозга, диабета [23–25]. .В этом исследовании мы изучили обезболивающую и противовоспалительную активность rhuGSN в системе in vitro , а также с использованием стандартных моделей животных. Уместно прямо отметить, что мы использовали рекомбинантный человеческий gelsolin (rhuGSN) для наших экспериментов из-за того факта, что GSN мыши и человека идентичны на 96%. Для изучения анальгетической активности мы использовали две модели мышей, чтобы оценить как периферический, так и центральный анальгетический эффект rhuGSN.

    Эксперимент с корчами, вызванными уксусной кислотой, был проведен для оценки периферических анальгетических свойств испытуемых препаратов [30].Хорошо известно, что уксусная кислота каким-то образом отвечает за секрецию эндогенных медиаторов боли, тем самым стимулируя нейроны, ответственные за ощущение боли, которые реагируют на противовоспалительные препараты [36]. В этом исследовании гельсолин продемонстрировал значительную анальгетическую активность в тесте корчей, вызванных уксусной кислотой, у мышей.

    В тесте погружения хвоста мы оценили центральное обезболивающее свойство rhuGSN. Этот тест вызывает центрально опосредованную боль на супраспинальном уровне.Увеличение времени реакции при отдергивании хвоста наблюдали для оценки центральной анальгетической активности. Результаты теста погружения хвоста в нашем исследовании показали, что введение rhuGSN мышам приводило к значительному увеличению времени рефлекса отдергивания хвоста в ответ на тепловые раздражители.

    Объединив эти два экспериментальных результата, мы пришли к выводу, что rhuGSN может оказывать как периферическое, так и центральное обезболивающее действие, возможно, путем блокирования высвобождения эндогенных медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, простагландин и т.д. .Конечно, определение точного механизма было бы частью наших будущих интересов.

    Мы также изучили противовоспалительную активность rhuGSN в экспериментах по денатурации белка in vitro , а также при каррагинан-индуцированном отеке лапы у мышей. Денатурация белков была четко установленной причиной воспаления и ревматоидного артрита, и эта денатурация, возможно, связана с изменением электростатических, водородных, гидрофобных и дисульфидных связей [37]. В нашем эксперименте rhuGSN продемонстрировал значительное ингибирование индуцированной нагреванием денатурации белка и, возможно, может быть объяснением этой противовоспалительной активности.

    Индуцированный каррагинаном отек лапы обычно используется в качестве модели для оценки противовоспалительной активности новых соединений. Этот тип воспаления является двухфазным: начальная фаза связана с высвобождением гистамина, 5-гидрокситриптамина, лейкотриенов, кининов и циклооксигеназ в первый час введения каррагинана, а отсроченная фаза связана с выработкой простагландинов, брадикинина, нейтрофильная инфильтрация и др. [38]. В настоящем исследовании гельсолин значительно уменьшал отек лапы, вызванный каррагинаном, через 5 часов.Этот результат свидетельствует о том, что противовоспалительный эффект гельсолина может быть связан с ингибированием синтеза циклооксигеназы, и этот эффект аналогичен действию нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как диклофенак натрия. Однако точный механизм того, как гельсолин ингибирует синтез циклооксигеназы, станет частью наших будущих исследований.

    При повреждении ткани кровеносные сосуды в поврежденной области на мгновение сужаются (вазоконстрикция), после чего происходит расширение кровеносных сосудов (вазодилатация), увеличивая приток крови в область, что может продолжаться от 15 минут до нескольких часов.Стенки этих кровеносных сосудов, которые обычно пропускают только воду и соли, становятся проницаемыми, в результате чего богатая белком жидкость, называемая экссудатом, выходит в ткани. Далее следует эмиграция лейкоцитов во внесосудистое пространство ткани. Хорошо известно, что экстравазация жидкости и белков в интерстициальные пространства приводит к формированию отека. Анализ экстравазации синего красителя Эванса обычно проводится для оценки степени проницаемости сосудов после воспаления, вызванного инъекцией каррагинана [33,34,39].В нашем эксперименте мы наблюдали, что rhuGSN может значительно уменьшить экссудацию белков плазмы в лапах мышей, что приводит к уменьшению степени отека по сравнению с мышами, получавшими плацебо. Этот эксперимент также подтвердил противовоспалительный эффект гельсолина при каррагинан-индуцированном отеке лапы у мышей.

    Несколько сообщений в литературе предполагают, что многие цитокины, например TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6 и PGE 2 , играют роль во время воспаления [40].Из этих цитокинов TNF-α является наиболее важным игроком в воспалительных реакциях, генерируя собственные защитные реакции путем стимуляции Т-клеток и макрофагов и высвобождения кининов и лейкотриенов, а также дальнейшей активации продукции дополнительных воспалительных цитокинов [41,42]. Интерлейкин-6 (IL-6) — еще один важный цитокин, который высвобождается различными клетками в месте повреждения [43]. Наши данные показали, что предварительное лечение каррагинановых мышей либо rhuGSN, либо диклофенаком натрия снижало уровни TNF-α и IL-6 в плазме по сравнению с мышами, получавшими плацебо, что указывает на противовоспалительную активность гельсолина. Эти результаты подтверждают более ранние данные, согласно которым лечение гельсолином подавляло эти провоспалительные цитокины при сепсисе, ожоге и воспалении головного мозга [24–25].Помимо этих заболеваний экзогенное введение гельсолина также показало защитный эффект при лечении диабета и инсульта у мышей и крыс [23,44].

    Хотя эти эксперименты, очевидно, устанавливают анальгетическую и противовоспалительную функцию rhuGSN на этих моделях мышей, однако механизм действия pGSN этой защиты еще предстоит тщательно изучить. Вероятный механизм, предложенный в литературе, включает деполимеризацию актина. После любого повреждения актин высвобождается из поврежденных тканей в кровообращение, а гельсолин связывается с этим актином и после отделения удаляет его из кровообращения и, таким образом, ограничивает воспаление [20].Кроме того, pGSN также может играть важную роль в регуляции воспаления, поскольку сообщалось, что гельсолин действует как буферный агент при воспалении, связываясь с медиаторами воспаления, такими как фактор активации тромбоцитов (PAF), лизофосфатидная кислота (LPA) [27,28]. ].

    Таким образом, мы пришли к выводу, что rhuGSN может проявлять анальгетическую противовоспалительную активность за счет удаления актина из места повреждения и подавления экспрессии провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IL-6.

    Благодарности

    Авторы выражают благодарность преподавателям и сотрудникам CSIR-IMTECH за постоянную поддержку. Мы благодарим Animal Facility института за предоставление мышей, необходимых для экспериментов. Авторы благодарны доктору Прадипу Сену за критическое прочтение рукописи. Это номер сообщения IMTECH 022/2015.

    Авторские взносы

    Идея и разработка экспериментов: Н.К. А. Выполнение экспериментов: AKG DP BSC. Проанализированы данные: NK A AKG DP BSC.Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: AS VC AKG RG. Написал статью: NK A.

    Ссылки

    1. 1. Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A (2010)Неблагоприятное воздействие нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, аспирин и коксибы) на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Передовая практика и исследования Клиническая гастроэнтерология 24: 121–132.
    2. 2. Chiu YJ, Huang TH, Chiu CS, Lu TC, Chen YW и другие. (2012) Анальгетическая и противовоспалительная активность водного экстракта Plectranthus amboinicus (Lour.) Спринг. Как In Vitro, так и In Vivo. Доказательная дополнительная и альтернативная медицина: eCAM 2012: 508137. pmid:21915187
    3. 3. Huang GJ, Wang BS, Lin WC, Huang SS, Lee CY и другие. (2012) Антиоксидантные и противовоспалительные свойства лонгана (Dimocarpus longan Lour.) Pericarp. Доказательная дополнительная и альтернативная медицина: eCAM 2012: 709483. pmid:22966244
    4. 4. Мотана Р.А. (2011) Противовоспалительная, антиноцицептивная и антиоксидантная активность эндемичной Soqotraen Boswellia elongata Balf.ф. и Jatropha unicostata Balf. ф. в разных экспериментальных моделях. Пищевая и химическая токсикология: международный журнал, издаваемый для Британской ассоциации промышленных биологических исследований 49: 2594–2599.
    5. 5. Choi JH, Cha DS, Jeon H (2012) Противовоспалительные и антиноцицептивные свойства Prunus padus. Журнал этнофармакологии 144: 379–386. пмид:23010365
    6. 6. Nathan C (2002)Точки контроля при воспалении. Природа 420: 846–852. пмид:124

    7. 7.Ferrero-Miliani L, Nielsen OH, Andersen PS, Girardin SE (2007)Хроническое воспаление: важность NOD2 и NALP3 в генерации интерлейкина-1бета. Клиническая и экспериментальная иммунология 147: 227–235. пмид:17223962
    8. 8. Лоуренс Т., Фонг С. (2010)Разрешение воспаления: противовоспалительная роль NF-kappaB. Международный журнал биохимии и клеточной биологии 42: 519–523.
    9. 9. Либби П. (2007)Воспалительные механизмы: молекулярная основа воспаления и заболевания.Обзоры питания 65: S140–146. пмид:18240538
    10. 10. Осадебе П.О., Окойе Ф.Б. (2003) Противовоспалительное действие сырого метанольного экстракта и фракций листьев Alchornea cordifolia. Журнал этнофармакологии 89: 19–24. пмид:14522428
    11. 11. Omoigui S (2007)Биохимическое происхождение боли: источником всей боли является воспаление и воспалительная реакция. Часть 2 из 3 — воспалительный профиль болевых синдромов. Медицинские гипотезы 69: 1169–1178. пмид:17728071
    12. 12.Moncada S, Palmer RM, Higgs EA (1991) Окись азота: физиология, патофизиология и фармакология. Фармакологические обзоры 43: 109–142. пмид:1852778
    13. 13. Kwiatkowski DJ, Stossel TP, Orkin SH, Mole JE, Colten HR, et al. (1986) Плазменные и цитоплазматические гельсолины кодируются одним геном и содержат дублированный актин-связывающий домен. Природа 323: 455–458. пмид:3020431
    14. 14. Педдада Н., Сагар А., Ашиш, Гарг Р. (2012)Гельсолин плазмы: общий прогностический маркер здоровья.Медицинские гипотезы 78: 203–210. пмид:22082609
    15. 15. Хатри Н., Ашиш и Гарг В. (2014) Обзор биомедицинской роли гельзолина плазмы. Журнал фармацевтических инноваций 3: 16–20.
    16. 16. Smith DB JP, Sherwood JA, Howard RJ, Lind SE (1988)Снижение уровня гельсолина в плазме у пациентов с малярией Plasmodium falciparum: следствие гемолиза? Кровь 72: 214–218. пмид:2839253
    17. 17. DiNubile MJ, Stossel TP, Ljunghusen OC, Ferrara JL, Antin JH (2002)Прогностические последствия снижения уровня гельсолина в плазме после аллогенной трансплантации стволовых клеток.Кровь 100: 4367–4371. пмид:12393536
    18. 18. Christofidou-Solomidou M, Scherpereel A, Solomides CC, Christie JD, Stossel TP, et al. (2002) Рекомбинантный гельзолин плазмы уменьшает острую воспалительную реакцию на гипероксию у мышей. Журнал исследовательской медицины: официальное издание Американской федерации клинических исследований 50: 54–60.
    19. 19. Smith DB, Janmey PA, Lind SE (1988) Циркулирующие актин-гельзолиновые комплексы после повреждения легких, вызванного олеиновой кислотой.Американский журнал патологии 130: 261–267. пмид:2829631
    20. 20. Lee PS, Waxman AB, Cotich KL, Chung SW, Perrella MA, et al. (2007)Плазменный гельсолин является маркером и терапевтическим средством при сепсисе животных. Медицина интенсивной терапии 35: 849–855. пмид:17205019
    21. 21. Коэн Т.С., Баки Р., Байфилд Ф.Дж., Чиккарелли Н.Дж., Розенберг Б. и соавт. (2011) Терапевтический потенциал введения гельсолина плазмы в крысиной модели сепсиса. Цитокин 54: 235–238. пмид:21420877
    22. 22.Эндрес М., Финк К., Чжу Дж., Стальяно Н.Е., Бондада В. и др. (1999) Нейропротекторные эффекты гельсолина при инсульте у мышей. Журнал клинических исследований 103: 347–354. пмид:9927495
    23. 23. Хатри Н., Сагар А., Педдада Н., Чоудхари В., Чопра Б.С. и др. (2014) Уровни гельсолина в плазме снижаются при диабетическом состоянии и увеличиваются при лечении версиями гельсолина, деполимеризующими F-актин. Журнал исследований диабета 2014: 152075. pmid:25478578
    24. 24.Rothenbach PA, Dahl B, Schwartz JJ, O’Keefe GE, Yamamoto M, et al. (2004) Инфузия гельсолина рекомбинантной плазмы ослабляет легочную микрососудистую дисфункцию, вызванную ожогом. Журнал прикладной физиологии 96: 25–31. пмид:12730154
    25. 25. Zhang QH, Chen Q, Kang JR, Liu C, Dong N и др. (2011) Лечение гельсолином уменьшает воспаление головного мозга и передачу сигналов апоптоза у мышей после термического повреждения. Журнал нейровоспаления 8: 118. pmid:21936896
    26. 26.Witke W SA, Hartwig JH, Azuma T, Stossel TP, et al. (1995)Гемостатическая, воспалительная и фибробластная реакции притуплены у мышей, лишенных рекомбинантного человеческого гельсолина (rhuGSN). ячейка 81 41–51. пмид:7720072
    27. 27. Osborn TM, Dahlgren C, Hartwig JH, Stossel TP (2007)Модификации клеточных ответов на лизофосфатидную кислоту и фактор, активирующий тромбоциты, с помощью гельсолина плазмы. Американский журнал физиологии Cell physiology 292: C1323–1330. пмид:17135294
    28. 28.Goetzl EJ, Lee H, Azuma T, Stossel TP, Turck CW и другие. (2000)Связывание гельсолина и клеточное представление лизофосфатидной кислоты. Журнал биологической химии 275: 14573–14578. пмид:10799543
    29. 29. Педдада Н., Сагар А., Ратор Ю.С., Чоудхари В., Паттнаик У.Б. и др. (2013) Глобальные формы минимальных гельсолинов, способных к деполимеризации F-актина: понимание роли линкера g2-g3 в нечувствительности pH / Ca2+ в первой половине. Журнал биологической химии 288: 28266–28282.пмид:23940055
    30. 30. Костер Р., Андерсон М. и Де Бир Дж. (1959) Уксусная кислота для скрининга анальгетиков. Протоколы Федерации 18: 412–417.
    31. 31. Айдин С., Демир Т., Озтюрк Ю., Басер К.Х. (1999)Анальгетическая активность Nepeta italica L. Исследование фитотерапии: PTR 13: 20–23. пмид:10189945
    32. 32. Winter CA, Risley EA, Nuss GW (1962)Вызванный каррагенином отек задней лапы крысы как тест на противовоспалительные препараты. Труды Общества экспериментальной биологии и медицины Общество экспериментальной биологии и медицины 111: 544–547.
    33. 33. Махмуди М., Хадад М.К., Шамсизаде А., Азаранг А., Райени Р.А. (2009)Влияние трифлуоперазина на индуцированное каррагинаном острое воспаление у интактных и адреналэктомированных крыс. Международный журнал физиологии, патофизиологии и фармакологии 1: 150–153. пмид:21383884
    34. 34. Han ED, MacFarlane RC, Mulligan AN, Scafidi J, Davis AE 3rd (2002)Увеличение проницаемости сосудов у мышей с дефицитом ингибитора C1, опосредованное рецептором брадикинина 2 типа. Журнал клинических исследований 109: 1057–1063.пмид:11956243
    35. 35. Vane JR, Botting RM (1995) Новое понимание механизма действия противовоспалительных препаратов. Исследование воспаления: официальный журнал Европейского общества исследования гистамина [и др.] 44: 1–10.
    36. 36. Арслан Р., Бектас Н., Озтурк Ю. (2010)Антиноцицептивная активность метанольного экстракта плодов Capparis ovata у мышей. Журнал этнофармакологии 131: 28–32. пмид:20595018
    37. 37. Mizushima Y (1966) Скрининговый тест на противоревматические препараты.Ланцет 2: 343.
    38. 38. Brooks PM, Day RO (1991)Нестероидные противовоспалительные препараты — различия и сходства. Медицинский журнал Новой Англии 324: 1716–1725. пмид:2034249
    39. 39. Эмануэли С., Грейди Э.Ф., Мадедду П., Фигини М., Баннетт Н.В. и др. (1998) Острое ингибирование АПФ вызывает экстравазацию плазмы у мышей, опосредованную брадикинином и субстанцией P. Hypertension 31: 1299–1304. пмид:9622145
    40. 40. Дельгадо А.В., Макманус А.Т., Чемберс Дж.П. (2003)Продукция фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина 1-бета, интерлейкина 2 и интерлейкина 6 субпопуляциями лейкоцитов крысы после воздействия вещества P.Нейропептиды 37: 355–361. пмид:14698678
    41. 41. Yun KJ, Kim JY, Kim JB, Lee KW, Jeong SY и др. (2008) Ингибирование LPS-индуцированной продукции NO и PGE2 азиатиковой кислотой посредством инактивации NF-каппа B в макрофагах RAW 264.7: возможное участие путей IKK и MAPK. Международная иммунофармакология 8: 431–441. пмид:18279797
    42. 42. Хуан М.Х., Хуан С.С., Ван Б.С., Ву Ч., Шеу М.Дж. и др. (2011) Антиоксидантные и противовоспалительные свойства Cardiospermum halicacabum и его эталонных соединений ex vivo и in vivo.Журнал этнофармакологии 133: 743–750. пмид:21073940
    43. 43. Yu XZ M., Witchi H. и Pinkerton K.E. (2002) Роль интерлейкина-6 в воспалении и повреждении легких, вызванных воздействием загрязнителей воздуха окружающей среды.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    Copyright © 2022 Новокузнецк. 654041, Новокузнецк, Кутузова 25