Почему стоит горечь во рту и как ее убрать: рекомендации практикующих врачей — клиника «Добробут»

Содержание

Камни в желчном пузыре. Почему врачи настаивают на удалении всего органа?

08.06.2019
Горечь во рту, желтизна кожи и колющая боль под правым ребром с большой вероятностью указывает на проблемы с желчным пузырем. В нем годами растут камни, не выдавая себя долгое время, но в один момент делая жизнь мучительной.

Порой пациенты полагают, что для решения проблемы достаточно устранить камни. Важные аргументы в пользу удаления всего органа привел хирург клиники WMT Алексей Юрьевич Шапин.

Камни в желчном пузыре – это не причина, а следствие


Желчнокаменная болезнь – это, в первую очередь, плата за рафинированное питание. Раньше предки питались сырыми продуктами, вырабатывалось огромное количество желчи для переработки всего объема. Сейчас пища «пустая», лишенная полезных микроэлементов. Такая культура питания приводит к развитию атеросклеротических бляшек в сосудах слизистой желчного пузыря. Когда бляшки контактируют с желчной кислотой, образуются камни. Если это произошло, значит желчный пузырь уже утратил свои свойства и не работает на благо организма.

Удаление камней из желчного пузыря приводит к росту новых


Практика показала, что при устранении камней с сохранением желчного пузыря, через некоторое время они образуются заново. Это происходит по одной причине: часть желчного пузыря, рассеченная для удаления камней, после зашивания становится главным фактором кристаллообразования, и процесс роста конкрементов становится быстрее. Конечно, можно удалить только камни, но в этом нет логики: они будут появляться заново, и пациент каждый раз должен переносить риски хирургического вмешательства.

Возрастает риск развития онкологии


Камни в желчном пузыре являются раздражающим фактором, который провоцирует онкопатологию. Длительное постоянное воспаление активно влияет на развитие рака желчного пузыря, рака желчных протоков.

Удаление органа проходит быстро и результативно


Многие думают, что удалить желчный пузырь – это долго и тяжело, но операция длится в среднем всего 40-60 минут. Она выполняется при помощи современного эндоскопического оборудования, когда на теле делаются небольшие разрезы 5-10 мм. Реабилитация быстрая, пациент уже на следующий день комфортно ходит. Качество жизни улучшается, уходят боли и приступы, появляется возможность питаться без строгих диет.

Если вы столкнулись с воспалением желчного пузыря, то знаете, как это мучительно. Освободите себя от боли, запишитесь на прием к хирургу клиники WMT по телефону: 8-800-123-45-67 или оставьте заявку на сайте.
Мы находимся по адресу: Краснодар, ул. Постовая, 33

Заезд на бесплатную парковку для гостей клиники с ул. Пушкина.


Восстановление печени после коронавируса и антибиотиков: как помочь, восстановить и вылечить ее после ковида, лечение

Этот непарный орган очень важен. Он работает сразу в нескольких направлениях:

  • синтезирует желчь и ферменты;
  • регулирует обмен веществ;
  • хранит гликоген и по мере надобности расщепляет его, выводя в кровь.

Но самая сложная и объемная задача – нейтрализация и вывод токсинов. К ним относятся продукты чрезмерных возлияний и праздничных блюд и, конечно, лекарства. Их применение не проходит для организма бесследно и чем насыщеннее медикаментозная терапия, тем сложнее устранить ее остатки, а сделать это необходимо, чтобы не началась внутренняя интоксикация.

По результатам исследований, вирусные инфекции влияют не только на пораженный орган, но и на все внутренние системы. Часто развиваются серьезные печеночные патологии, поскольку именно туда приходится удар и игнорировать тревожные признаки нельзя. При этом устоит учесть, что они будут достаточно размытыми, похожими на общее недомогание. Тем внимательнее нужно отнестись к своему здоровью, а еще лучше, принять превентивные меры.

По итогам изучения механизма внедрения инфекции в клетки было обнаружено, что в эпителиальном слое присутствует мембранный белок ACE2. Он подвергается прямой атаке, что приводит к дисфункции холангиоцитов. Следующий этап развития патологии – воспаление и образование тромбов. При бурной реакции иммунной системы происходит избыточный выброс цитокинов, усугубляющих состояние и в некоторых случаях приводящий к реактивному гепатиту. Именно этим и объясняется, почему болит печень после коронавируса, а что делать, чем поддержать, лечить и чистить, подскажет врач, наблюдающий пациента. Этим вопросом нужно заняться сразу же после стабилизации общего состояния.

Любая медикаментозная терапия дает повышенную нагрузку на внутренние системы. Когда больным назначены сильнодействующие препараты, идет выбор между возможным вредом и гипотетической пользой. То есть негативное влияние учитывается изначально. Не удивительно, что человек, решив одну проблему, сталкивается с другой, не менее сложной. А именно с тем, как восстановить и поддержать печень после ковида и антибиотиков, чем лечить и какие меры предпринять, чтобы избежать осложнений.

Любое заболевание ослабляет организм, а когда повторный удар приходится по органу, который и так работает с нарушениями, можно ждать различных неприятностей. Так, путем наблюдений за пациентами специалисты выяснили, что covid длится дольше и проходит тяжелее у людей, имеющих различные болезни даже в стадии ремиссии. При обострении идет резкое ухудшение состояния вплоть до того, что требуются реанимационные мероприятия. А потом больные сталкиваются с вопросом о том, чем и как лечить печень после лечения коронавируса и восстановить после антибиотиков.

В этом случае придется пройти длительную комплексную реабилитацию. Понадобится индивидуальный подход и постоянный контроль состояния врачом. Пренебрегать этим не стоит, поскольку есть высокий риск развития цирроза, злокачественных образований, особенно при наличии наследственного фактора. Нельзя заниматься самолечением, это часто приводит к серьезным осложнениям, поможет проявиться всем скрыто протекающим патологиям, а также стать причиной развития сахарного диабета, атеросклероза, ишемической болезни сердца.

Основной повод для беспокойства и самый ранний признак – выраженная одышка даже в состоянии покоя. Но она может указывать на недолеченную пневмонию, так что стоит рассматривать и остальные изменения. К ним относится быстрый неконтролируемый набор веса при сохранении прежнего режима питания и уровня физической активности. А также:

  • боль в правом подреберье;
  • постоянная тошнота;
  • слабость;
  • кожный зуд;
  • сухость слизистых;
  • отеки нижних конечностей;
  • пожелтение глазных склер.

Горечь во рту и темный цвет стула появляются при значительных нарушениях работы органа и считаются характерными симптомами. На этом этапе уже необходимо подбирать лекарства для восстановления печени после коронавируса, поскольку явно видно, что самостоятельно организм не справляется.

Для определения сбоев в работе органа внешних признаков недостаточно, тем более что боль проявляется только на поздних стадиях, а ранняя протекает бессимптомно. Чтобы не доводить ситуацию до обострения, лучше пройти осмотр заранее, если было перенесено инфекционное заболевание и есть подозрения на осложнения.

Во время приема врач обращает внимание на внешний вид пациента. Настораживает изменение оттенка кожи и белый налет на языке, при пальпации ощущается болезненность в боку справа, размеры железы увеличены.

Чтобы понять, как помочь печени восстановиться после коронавируса и в каком она состоянии, назначается обследование. Оно начинается с блока лабораторных исследований:

  • биохимическое изучение состава крови с акцентом на печеночные показатели и концентрацию билирубина;
  • тест на протромбин;
  • УЗИ;
  • биопсия.

Не обязательно, что будет нужен весь спектр, это на усмотрение лечащего врача. При наличии хронических заболеваний обязательно проверяется и их течение, поскольку они могут влиять на результаты и создавать определенные помехи при определении общей картины состояния больного.

При незначительных повреждениях резервов организма хватает для самостоятельной регенерации. Если дело зашло слишком далеко, то требуется стороннее вмешательство. Для этого существует целый комплекс мер, методы подбираются индивидуально в зависимости от пола, возраста пациента с учетом особенностей организма, таких как аллергические реакции и уровень метаболизма. При остром перерождении тканей железы требуется постоянный контроль состояния и своевременная коррекция терапии.

Рассматривая варианты, как восстановить печень после коронавируса взрослому, чем подлечить ее, ориентир идет на симптоматику. Назначаются противовоспалительные, обезболивающие средства, но основными становятся гепатопротекторы. Они препятствуют разрушению клеточных мембран и стимулируют регенерацию гепатоцитов. Вещества делятся на 3 типа:

  • эссенциальные фосфолипиды поставляют «строительный материал» для поврежденных участков, устраняя дефекты снаружи;
  • аминокислоты, в том числе адеметионин, ведущие работу изнутри клеток, ускоряющие нейтрализацию токсинов, тормозящие развитие фиброза;
  • лекарственные средства урсодезоксихолевой кислоты относятся к рецептурным, эффект заключается в защите гепатоцитов и клеток желчных путей от токсичных остатков.

В основном для ускорения стабилизации работы органа часто назначают виды на основе расторопши. Растительный компонент препятствует проникновению вредных элементов, обладает противовоспалительным, спазмолитическим, желчегонным действием.

Железа имеет уникальные способности к регенерации. Но только при условии, что у организма хватает для этого ресурсов. После перенесенного заболевания они находятся на низком уровне и идут на поддержание основных функций. За это время ситуация может усложниться, поэтому необходимо дать внутренним системам поддержку. Накопительный эффект не подойдет, это слишком долго, требуется адресная доставка веществ. Именно это и обеспечивает инновационная разработка японских ученых.

Лаеннек официально зарегистрирован в качестве гепатопротектора, допускается прием препарата отдельно и в комплексной терапии, поскольку он имеет высокий порог сочетаемости с медикаментами. В составе – факторы роста гепатоцитов. При курсовом приеме происходит восстановление клеток паренхимы на фоне общего укрепления организма. Улучшаются защитные функции, активируется циркуляция жидкостей, что ускоряет процесс вывода токсинов естественным путем. Также устраняются симптомы хронической усталости, бессонницы и других последствий стресса.

В списке методов, как очистить и чем восстановить печень после коронавируса и пневмонии, лечение препаратом Лаеннек доказало эффективность даже в тяжелых случаях.

При большинстве заболеваний диета является непременным компонентом комплексной терапии. Она помогает снизить нагрузку на пищеварительную и выделительную систему, одновременно устраняя дефицит витаминов и микроэлементов. Организуется дробное питание, небольшими порциями через равные промежутки времени. Блюда должны быть свежеприготовленными, теплыми. Отдается предпочтение рецептам на пару, тушеным и запеченным в духовке при небольшой температуре. Очень полезны супы с эффектом детоксикации. У них преимущественно кремообразная структура, усваиваются они быстро, не нагружают желудок, легко воспринимаются организмом.

В списке рекомендованных продуктов:

  • нежирные сорта рыбы и мяса;
  • крупы;
  • спелые фрукты и овощи без грубой клетчатки;
  • черствый хлеб, галеты;
  • обезжиренные молочные продукты;
  • взвары, компоты, кисели;
  • яйца в небольшом количестве.

Желательно полностью убрать или максимально ограничить употребление соусов, майонеза, острых специй, алкоголя, продуктов быстрого приготовления. Питание должно быть разнообразным, лучше всего составить меню на неделю.

Важно: если нет аппетита, то насильно есть не нужно.

Существует множество методов, как вылечить, восстановить и чем почистить печень – и после ковида в том числе. Но, к сожалению, устойчивые народные рецепты не дают качественного и эффективного результата. Считается, что они более безопасные, многие растения обладают гепатопротекторным действием и применяются в виде отваров и настоев. Но нужно понимать, что такие средства не помогут при лечении заболевания.

Как только состояние после болезни улучшается, в распорядок дня обязательно включаются неторопливые прогулки и активные виды досуга. Можно покататься на велосипеде, посетить бассейн. Нагрузки должны быть посильными, их объем наращивается постепенно.


Лекарственная коррекция после перенесенной вирусной инфекции


Для устранения угрозы жизни и здоровью при заболевании назначается комплекс препаратов. Дозировки внушительные, часто требуется одновременное или последовательное использование антибиотиков, которые полностью стерилизуют кишечник и от патогенов, и от полезных микроорганизмов. В результате развивается дисбактериоз, добавляющий нагрузки на печень.

При длительном назначении лекарств в несколько раз возрастает риск развития медикаментозного гепатита. Патология характеризуется:

  • нарушением кровообращения в пораженной области;
  • закупоркой протоков тромбами;
  • застоем желчи;
  • аллергическими реакциями;
  • синдромом раздраженного кишечника.

Если вовремя не обратить внимание на состояние печени, то может развиться анемия, холецистит, тяжелая печеночная недостаточность, цирроз.

Необходимо строго следовать предписаниям, придерживаться диеты и обязательно находить время для прогулок на свежем воздухе чтобы ускорить естественное восстановление организма после ковида. При любом дискомфорте, неприятных ощущениях в области желчного пузыря, поджелудочной железы, селезенки, появлении боли под правым ребром, нужно немедленно обращаться в поликлинику или вызывать специалиста на дом, если еще не снят постельный режим.

По накопленным данным, основанным на наблюдениях за пациентами, перенесшими коронавирусную инфекцию, многие осложнения могут появиться не сразу, а иметь отсроченный эффект. Сложность диагностики заключается еще и в том, что больные еще долго ощущают одышку, слабость, общее недомогание и упадок сил. На этом фоне трудно распознать новые симптомы. Тем не менее есть меры по улучшению состояния и их нужно взять на заметку.

После выписки из больницы или отмены основного курса препаратов желательно сделать контрольные анализы, включая биохимию с определением уровня билирубина. Это позволит посмотреть на состояние печени.

Следующий этап – пересмотр рациона. Это необходимо для снижения нагрузки на ЖКТ. Высвобожденные резервы пойдут на регенерацию пострадавших от вируса органов.

Очищение природными сорбентами можно проводить при отсутствии обострений и воспалительных процессов. Существуют детокс рецепты супов, соков, смузи и салатов. Которые не только ускорят вывод токсинов, но и восстановят баланс микро- и макроэлементов, восполнят дефицит витаминов. В результате организм приобретет силы для самовосстановления. В ряду методов, чем помочь печени после ковида, и что принимать, чистка стоит в перечне обязательных мероприятий. Прием гепатопротекторов является необходимым условием. Подойдут и традиционные препараты и новые разработки, доказавшие свою эффективность. Через полгода нужно обязательно пройти повторное обследование.

возможные причины и терапия народными средствами

Неприятный горький привкус во рту может появиться, даже если никакой острой пищи не было в рационе. Иногда человек не обращает внимания на это явление, поскольку изменения накапливаются постепенно. Но подчас горечь появляется внезапно и логично вызывает тревогу. Откуда же берётся горечь во рту? Причины и лечение находятся чаще всего в ведении врача-гастроэнтеролога. Именно к нему нужно идти в первую очередь и записываться на обследование.

Горечь во рту: причины и лечение

Для начала следует уяснить, что такая реакция вкусовых рецепторов — не болезнь, а симптом какого-то заболевания. Если в еде не было горчицы и хрена, острых закусок, а вкусовые рецепторы продолжают посылать сигнал о горечи в анализатор вкуса, то это свидетельствует о нарушениях в работе организма.

Некоторые пытаются самостоятельно поставить себе диагноз, чего категорически нельзя делать — самолечение в данном вопросе может нанести непоправимый вред. Почему же появляется горечь во рту? Причины и лечение правильно определит только врач, поэтому не стоит откладывать визит к специалисту.

Прежде чем идти в больницу, постарайтесь понаблюдать за собой, чтобы помочь врачу собрать анамнез. В какое время суток появляется это вкусовое ощущение — по утрам на голодный желудок или после еды? Заметили ли вы, что горечь появляется после определённых видов пищи? Имеются ли хронические заболевания? Если горечь сопровождается тошнотой и рвотой, головной болью, обильным потоотделением, сухостью во рту или, напротив, обильным слюноотделением, это может быть признаком отравления. Симптом не безобиден, и нужно срочно принимать меры.

Утренняя горечь во рту

Если горький привкус во рту появляется по утрам на голодный желудок и проходит после завтрака, нужно в первую очередь проанализировать меню вчерашнего ужина. Возможно, это связано. Однако при некоторых патологиях желудка эта связь не обнаруживается, и пациент ежедневно чувствует горечь во рту по утрам. Причины, лечение — эти два понятия взаимосвязаны, правильно поставленный диагноз поможет быстро избавиться от проблемы.

Если это не просто горечь, а отдаёт ещё и кислым, а в горле ощущается жжение, то не исключено, что имеются проблемы с секрецией желудочного сока. Это гастроэзофагеальный рефлюкс — процесс, при котором содержимое желудка поднимается в пищевод. Именно это состояние часто называют изжогой.

Горечь во рту при изжоге

Сама по себе изжога — не болезнь, а симптом. Ощущение жжения где-то за грудиной, в пищеводе обусловлено попаданием желудочного сока и ферментов в пищевод, откуда возможно и попадание некоторого количества в ротовую полость. В желудке при этом может ощущаться заметный дискомфорт, причём это явление может наблюдаться как после еды, так и на голодный желудок — горечь во рту, изжога. Причины, лечение — всё это находится в ведении врача-гастроэнтеролога, поскольку эти ощущения являются симптомами проблем с пищеварением.

Почему-то проявления изжоги считаются несерьёзным поводом для обращения к врачу, люди начинают глотать соду, полагая, что она нейтрализует кислотную среду в желудке. Несмотря на то что после приёма пищевой соды действительно может наступать облегчение, врачи не рекомендуют эту практику. Лучше приобрести специальные препараты от изжоги, обычно это таблетки или пастилки, не требующее запивания водой. Они рассасываются в полости рта и нейтрализуют избыточную кислотность. После этого может пройти как изжога, так и горькие ощущения в ротовой полости. Однако нужно отдавать себе отчёт в том, что заглушение симптоматики даёт болезни возможность развиваться дальше, а проблема может оказаться куда серьёзнее, чем неудачное блюдо накануне за ужином.

Заболевания печени

Только ли желудочный сок вызывает горький привкус? У вас наблюдается постоянная горечь во рту, причины и лечение пока лишь в перспективе, но при этом может ощущаться тяжесть или покалывание в районе печени? Срочно к гастроэнтерологу, ведь симптомы указывают на проблемы в печени или в желчном пузыре.

Желчь, вырабатываемая печенью для расщепления жиров, имеет отчётливый горький вкус. Именно она может являться виновницей неприятного привкуса. Список заболеваний печени на самом деле довольно внушителен. Это может быть что угодно, от гепатита до камня в желчном пузыре. Полное обследование поможет определиться с причиной, и только после этого назначается адекватное лечение.

Врачи не устают повторять: симптомы пройдут только после устранения причины, которая вызывает неприятные ощущения. Конечно, можно лечить одну лишь симптоматику, подчас это необходимо, ведь дискомфорт причиняют именно симптомы. Но пока не будет начато основное лечение, не стоит надеяться на облегчение состояния, более того — болезни имеют свойство прогрессировать, если вовремя не начать борьбу.

Заболевания ЖКТ

Если с печенью всё в порядке, а желчный пузырь работает как часы, не исключены проблемы с органами пищеварения. Горький привкус во рту может вызываться всевозможными заболеваниями ЖКТ: гастритами, энтеритами, панкреатитом. Это может быть также обыкновенный дисбаланс, который порой случается в кишечной флоре и лечится довольно быстро и просто.

При разнообразных гастритах, язве желудка или двенадцатиперстной кишки горечь во рту сопровождается неприятными ощущениями после еды. Это тяжесть в желудке, отрыжка, вздутие, изжога, возможны болевые ощущения. У многих пациентов с гастритом наблюдается также белый налёт на языке, горечь во рту. Причины и лечение, препараты, которые следует принимать, и дальнейшие профилактические меры должен определять гастроэнтеролог после детального обследования.

Иногда при проблемах с пищеварением пациенты занимаются самолечением, к этому их подталкивает реклама медицинских препаратов, которую беззастенчиво показывают по телевизору. «»Мезим» — для желудка незаменим» — этот рекламный слоган все знают наизусть. Не желая тратить время, страдающий от гастрита пациент идёт в аптеку и покупает ферментные препараты, которые продаются без рецепта, и начинает совершенно бесконтрольное самолечение. «Мезим», «Фестал», «Алмагель» и прочие лекарства желательно принимать по назначению врача. Под «безобидный» гастрит может маскироваться куда более опасная болезнь, вплоть до тяжёлого онкологического заболевания.

Стоматологические проблемы

Если ощущение горечи во рту появилось после визита к стоматологу или, напротив, при настоятельной и всё откладываемой необходимости заняться состоянием дёсен и зубов, то причиной может быть либо болезнь (стоматит, пульпит, пародонтоз), либо реакция на используемые стоматологом препараты и материалы.

Временная пломба, которая устанавливается при поэтапном лечении серьёзного кариеса, может провоцировать такое явление, как жжение и горечь во рту. Причины, лечение — здесь всё просто. Как только стоматолог удалит временную пломбу и поставит постоянную, симптомы прекратятся. Однако сообщить врачу о своих ощущениях необходимо. Возможно, у вас аллергия на цинк и другие составляющие стоматологических материалов.

Один из признаков диабета

Иногда у человека одновременно наблюдается жажда, частые позывы к мочеиспусканию, сухость и горечь во рту. Причины, лечение — за этим обязательно нужно идти к врачу, ведь такая комбинация симптомов может свидетельствовать о начальной стадии диабета.

Вопреки распространённому заблуждению, диабет бывает не только сахарный, это заболевание имеет несколько форм, стадий развития, поэтому симптомы могут отличаться. Самолечение тут однозначно нанесёт только вред, идти к врачу нужно обязательно.

Горечь во рту у беременных

Токсикоз беременных часто сопровождается весьма неприятными ощущениями — тошнотой, извращением вкусовых ощущений. Может появиться горечь во рту, тошнота. Причины и лечение тут просты — поскольку эти симптомы обусловлены гормональной перестройкой организма, нужно скорректировать рацион и запастись терпением. Как правило, если нет перечисленных выше заболеваний, это временное явление, оно прекратится в ближайшие пару месяцев, в худшем случае — после родов.

Горечь во рту у детей

Иногда маленькие дети жалуются на горький вкус во рту. Родителям стоит насторожиться — в ряде случаев это признак гельминтоза, а у детей он встречается чаще, чем у взрослых. Врач-педиатр проведёт обследование, нужно будет сдать анализы, в том числе на гельминтоз и лямблии. Если паразиты будут обнаружены, лечение нужно будет проходить всей семье.

Горечь после лечения антибиотиками

Если после применения антибиотиков внезапно появляется ощущение чего-то горького на языке, это не обязательно болезнь печени или ЖКТ. Антибиотики не избирательны, они уничтожают все микроорганизмы, включая полезные, нарушают микрофлору кишечника, печень начинает работать в режиме аврала, чтобы очистить кровь от посторонних веществ, в результате появляется горечь во рту. Причины и лечение совершенно прозрачны — нужно соблюдать рекомендации лечащего врача, и желательно дождаться восстановления естественной микрофлоры.

Ускорить процесс поможет специальная щадящая диета, кисломолочные продукты, отсутствие в рационе жирного, острого и солёного. Стоит повременить с маринадами и пикантными закусками, можно принимать препараты бифидобактерий, они восстановят микрофлору.

Как лечить горечь во рту: причины, лечение народными средствами

По большому счёту речь идёт всего лишь о симптоматическом лечении, ведь саму болезнь, из-за которой появляется горький вкус во рту, этими средствами устранить нельзя.

Существенно облегчают положение настои и отвары лекарственных трав, в случае если имеют место стоматологические проблемы, это поможет их устранить.

Отвар лекарственной ромашки, тимьяна и перечной мяты не только уберёт горечь, но и благоприятно подействует на горло и дёсны, освежит дыхание. Отвар из смеси мелиссы и перечной мяты обладает аналогичным действием.

Для полоскания нужно заварить две полные столовые ложки сухой травы кипятком (два стакана), накрыть сосуд крышкой и настоять в течение получаса. Полученный настой желательно израсходовать в течение дня.

Внутрь лучше принимать кисель из льняного семени. Столовая ложка растёртых семян заливается стаканом кипятка, настаивается и процеживается. Половину следует выпить утром, другую половину — вечером. Этот напиток облегчает страдания при начальной стадии гастрита, уменьшает изжогу, мягко обволакивает стенки пищевода.

Можно пожевать одну гвоздичку. Эта пряность издавна использовалась для освежения дыхания, но с ней нужно быть осторожнее. В гвоздике содержатся эфирные масла, которые могут вызывать аллергическую реакцию.

При горечи во рту рекомендуется пить больше чистой воды, отказаться от кофе и крепкого чёрного чая, жирной и жареной пищи в пользу варёной и тушёной. Это поможет успокоить раздражённый ЖКТ, снизит нагрузку на печень и желудок, тогда симптомы гастроэнтерологических заболеваний уменьшатся, и горечь пропадёт.

Внимание!!! Коронавирус! Грипп!! ОРВИ!!!

Грипп, коронавирусная инфекция и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)
Грипп, коронавирусная инфекция и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) находятся на первом месте по числу ежегодно заболевающих людей
Несмотря на постоянные усилия, направленные на борьбу с возбудителями гриппа, коронавирусной инфекции и других ОРВИ победить их до сих пор не удается.
Ежегодно от осложнений гриппа погибают тысячи человек.
Это связано с тем, что вирусы, прежде всего вирусы гриппа и коронавирусы обладают способностью менять свою структуру и мутировавший вирус, способен поражать человека вновь. Так, переболевший гриппом человек имеет хороший иммунный барьер, но тем не менее новый измененный вирус, способен легко проникать через него, так как иммунитета против этого вида вируса организм пока не выработал.
Для кого наиболее опасна встреча с вирусом?
Особо тяжело переносят инфекцию дети и пожилые люди, для этих возрастных групп очень опасны осложнения, которые могут развиться во время заболевания. Дети болеют более тяжело в связи с тем, что их иммунная система еще не встречалась с данным вирусом, а для пожилых людей, также, как и для людей с хроническими заболеваниями, вирус опасен по причине ослабленной иммунной системы.
Группы риска
  • Дети
  • Люди старше 60 лет
  • Люди с хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких)
  • Люди с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность)
  • Беременные женщины
  • Медицинские работники
  • Работники общественного транспорта, предприятий общественного питания
Каким образом происходит заражение?
Инфекция передается от больного человека здоровому через мельчайшие капельки слюны или слизи, которые выделяются во время чихания, кашля разговора. Возможна и контактная передача.
Симптомы
В зависимости от конкретного вида возбудителя симптомы могут значительно различаться, как по степени выраженности, так и по вариантам сочетания.
  • Повышение температуры
  • Озноб, общее недомогание, слабость головная боль, боли в мышцах
  • Снижение аппетита, возможны тошнота и рвота
  • Конъюнктивит (возможно)
  • Понос (возможно)
В среднем, болезнь длится около 5 дней. Если температура держится дольше, возможно, возникли осложнения.
Осложнения
  • Пневмония
  • Энцефалит, менингит
  • Осложнения беременности, развитие патологии плода
  • Обострение хронических заболеваний
Лечение заболевания проводится под контролем врача, который только после осмотра пациента назначает схему лечения и дает другие рекомендации. Заболевший должен соблюдать постельный режим, полноценно питаться и пить больше жидкости.
Антибиотики
Принимать антибиотики в первые дни заболевания — большая ошибка. Антибиотики не способны справиться с вирусом, кроме того, они неблагоприятно влияют на нормальную микрофлору. Антибиотики назначает только врач, только в случае развития осложнений, вызванных присоединением бактериальной инфекции. Принимать антибактериальные препараты в качестве профилактики развития осложнений- опасно и бесполезно.
Заболевший человек должен оставаться дома и не создавать угрозу заражения окружающих.
Профилактика
 
Самым эффективным способом профилактики гриппа является ежегодная вакцинация. Состав вакцины против гриппа меняется ежегодно. Прежде всего, вакцинироваться рекомендуется тем, кто входит в группу риска. Оптимальное время для вакцинации октябрь-ноябрь. Вакцинация детей против гриппа возможна, начиная с 6-месячного возраста.
Вакцины против большинства возбудителей острых респираторных вирусных инфекций не разработаны.
Памятка: Профилактика гриппа и коронавирусной инфекции

         Вирусы гриппа и коронавирусной инфекции вызывают у человека респираторные заболевания разной тяжести. Симптомы заболевания аналогичны симптомам обычного (сезонного) гриппа. Тяжесть заболевания зависит от целого ряда факторов, в том числе от общего состояния организма и возраста.
         Предрасположены к заболеванию: пожилые люди, маленькие дети, беременные женщины и люди, страдающие хроническими заболеваниями (астмой, диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями), и с ослабленным иммунитетом.
 

ПРАВИЛО    1. ЧАСТО МОЙТЕ РУКИ С МЫЛОМ
        
         Чистите и дезинфицируйте поверхности, используя бытовые моющие средства.
         Гигиена рук — это важная мера профилактики распространения гриппа и коронавирусной инфекции. Мытье с мылом удаляет вирусы. Если нет возможности помыть руки с мылом, пользуйтесь спиртсодержащими или дезинфицирующими салфетками.
         Чистка и регулярная дезинфекция поверхностей (столов, дверных ручек, стульев, гаджетов и др.) удаляет вирусы. 
 
ПРАВИЛО 2. СОБЛЮДАЙТЕ РАССТОЯНИЕ И ЭТИКЕТ

          
Вирусы передаются от больного человека к здоровому воздушно -капельным путем (при чихании, кашле), поэтому необходимо соблюдать расстояние не менее 1 метра от больных.
Избегайте трогать руками глаза, нос или рот. Вирус гриппа и коронавирус распространяются этими путями.
         Надевайте маску или используйте другие подручные средства защиты, чтобы уменьшить риск заболевания.
При кашле, чихании следует прикрывать рот и нос одноразовыми салфетками, которые после использования нужно выбрасывать.
         Избегая излишние поездки и посещения многолюдных мест, можно уменьшить риск заболевания.
        
 

ПРАВИЛО 3. ВЕДИТЕ ЗДОРОВЫЙ ОБРАЗ ЖИЗНИ
        
Здоровый образ жизни повышает сопротивляемость организма к инфекции. Соблюдайте здоровый режим, включая полноценный сон, потребление пищевых продуктов богатых белками, витаминами и минеральными веществами, физическую активность.
ПРАВИЛО 4.  ЗАЩИЩАЙТЕ ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ С ПОМОЩЬЮ МЕДИЦИНСКОЙ МАСКИ
        
         Среди прочих средств профилактики особое место занимает ношение масок, благодаря которым ограничивается распространение вируса.
         Медицинские маски для защиты органов дыхания используют:
—     при посещении мест массового скопления людей, поездках в общественном транспорте в период роста заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями;
— при уходе за больными острыми респираторными вирусными инфекциями;
— при общении с лицами с признаками острой респираторной вирусной инфекции;
— при рисках инфицирования другими инфекциями, передающимися воздушно-капельным путем.
 
КАК ПРАВИЛЬНО НОСИТЬ МАСКУ?

         Маски могут иметь разную конструкцию. Они могут быть одноразовыми или могут применяться многократно. Есть маски, которые служат 2, 4, 6 часов. Стоимость этих масок различная, из-за различной пропитки. Но нельзя все время носить одну и ту же маску, тем самым вы можете инфицировать дважды сами себя. Какой стороной внутрь носить медицинскую маску — непринципиально.
         Чтобы обезопасить себя от заражения, крайне важно правильно ее носить:

— маска должна тщательно закрепляться, плотно закрывать рот и нос, не оставляя зазоров;
— старайтесь не касаться поверхностей маски при ее снятии, если вы ее коснулись, тщательно вымойте руки с мылом или спиртовым средством;
— влажную или отсыревшую маску следует сменить на новую, сухую;

— не используйте вторично одноразовую маску;
— использованную одноразовую маску следует немедленно выбросить в отходы.

         При уходе за больным, после окончания контакта с заболевшим, маску следует немедленно снять. После снятия маски необходимо незамедлительно и тщательно вымыть руки.
         Маска уместна, если вы находитесь в месте массового скопления людей, в общественном транспорте, а также при уходе за больным, но она нецелесообразна на открытом воздухе.
         Во время пребывания на улице полезно дышать свежим воздухом и маску надевать не стоит.
         Вместе с тем, медики напоминают, что эта одиночная мера не обеспечивает полной защиты от заболевания. Кроме ношения маски необходимо соблюдать другие профилактические меры.

ПРАВИЛО 5.  ЧТО ДЕЛАТЬ В СЛУЧАЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГРИППОМ, КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ?

        
Оставайтесь дома и срочно обращайтесь к врачу.

Следуйте предписаниям врача, соблюдайте постельный режим и пейте как можно больше жидкости.
        
КАКОВЫ СИМПТОМЫ ГРИППА/КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ высокая температура тела, озноб, головная боль, слабость, заложенность носа, кашель, затрудненное дыхание, боли в мышцах, конъюнктивит.
         В некоторых случаях могут быть симптомы желудочно-кишечных расстройств: тошнота, рвота, диарея.
 
         КАКОВЫ ОСЛОЖНЕНИЯ          
Среди осложнений лидирует вирусная пневмония. Ухудшение состояния при вирусной пневмонии идёт быстрыми темпами, и у многих пациентов уже в течение 24 часов развивается дыхательная недостаточность, требующая немедленной респираторной поддержки с механической вентиляцией лёгких.
         Быстро начатое лечение способствует облегчению степени тяжести болезни.
 
ЧТО ДЕЛАТЬ ЕСЛИ В СЕМЬЕ КТО-ТО ЗАБОЛЕЛ ГРИППОМ/

 КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ?
         Вызовите врача.
Выделите больному отдельную комнату в доме. Если это невозможно, соблюдайте расстояние не менее 1 метра от больного.

         Ограничьте до минимума контакт между больным и близкими, особенно детьми, пожилыми людьми и лицами, страдающими хроническими заболеваниями.
         Часто проветривайте помещение.
         Сохраняйте чистоту, как можно чаще мойте и дезинфицируйте поверхности бытовыми моющими средствами.
         Часто мойте руки с мылом.
         Ухаживая за больным, прикрывайте рот и нос маской или другими защитными средствами (платком, шарфом и др.).

         Ухаживать за больным должен только один член семьи.
 
Гигиена при гриппе, коронавирусной инфекции и других ОРВИ
Что нужно делать в период активной  циркуляции возбудителей гриппа, коронавирусной инфекции и других возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) для того, чтобы предотвратить собственное заражение и обезопасить окружающих, если заболели вы?
Возбудители всех этих заболеваний высоко заразны и передаются преимущественно воздушно-капельным путем.
При чихании и кашле в воздухе вокруг больного человека распространяются микрокапли его слюны, мокроты и респираторных выделений, которые содержат вирусы. Более крупные капли оседают на окружающих предметах, и поверхностях, мелкие -долго находятся в воздухе и переносятся на расстояния до нескольких сот метров, при этом вирусы сохраняют способность к заражению от нескольких часов до нескольких дней. Основные меры гигиенической профилактики направлены на предотвращение контакта здоровых людей с содержащими вирусы частицами выделений больного человека.
Соблюдение следующих гигиенических правил позволит существенно снизить риск заражения или дальнейшего распространения гриппа, коронавирусной инфекции и других ОРВИ.
.
 
Как не заразиться
  • Мыть руки после посещения любых общественных мест, транспорта, прикосновений к дверным ручкам, деньгам, оргтехнике общественного пользования на рабочем месте, перед едой и приготовлением пищи. Уделите особое внимание тщательному намыливанию (не менее 20 секунд), и последующему полному осушению рук.
  • После возвращения с улицы домой — вымыть руки и лицо с мылом, промыть нос изотоническим раствором соли.
  • Прикасаться к лицу, глазам-только недавно вымытыми руками. При отсутствии доступа к воде и мылу, для очистки рук использовать дезинфицирующие средства на спиртовой основе. Или воспользоваться одноразовой салфеткой, при необходимости прикосновения к глазам или носу
  • Надевать одноразовую медицинскую маску в людных местах и транспорте. Менять маску на новую надо каждые 2-3 часа, повторно использовать маску нельзя.
  • Отдавать предпочтение гладким прическам, когда вы находитесь в местах скопления людей, распущенные волосы, часто контактируя с лицом, увеличивают риск инфицирования.
  • Избегать близких контактов и пребывания в одном помещении с людьми, имеющими видимые признаки ОРВИ (кашель, чихание, выделения из носа).
  • Не прикасаться голыми руками к дверным ручкам, перилам, другим предметам и поверхностям в общественных пространствах.
  • Ограничить приветственные рукопожатия, поцелуи и объятия.
  • Чаще проветривать помещения.
  • Не пользоваться общими полотенцами.
Как не заразить окружающих
  • Минимизировать
    контакты со здоровыми людьми (приветственные рукопожатия, поцелуи).
  • Если вы испытываете недомогание, но вынуждены общаться с другими людьми или пользоваться общественным транспортом — использовать одноразовую маску, обязательно меняя ее на новую каждый час.
  • При кашле или чихании обязательно прикрывать рот, по возможности — одноразовым платком, если его нет — ладонями или локтевым сгибом.
  • Пользоваться только личной или одноразовой посудой.
  • Изолировать от домочадцев свои предметы личной гигиены: зубную щетку, мочалку, полотенца.
  • Проводить влажную уборку дома ежедневно, включая обработку дверных ручек, выключателей, панелей управления оргтехникой.
 

Новые данные о внеротовых рецепторах горького вкуса | Журнал трансляционной медицины

Дыхательная система

Органы дыхания соединяют организм человека с внешней средой. Следовательно, он постоянно подвергается воздействию токсичной пыли или аэрозолей. Таким образом, основная роль дыхательных путей заключается в раннем предотвращении адгезии, поверхностной колонизации и образования биопленок микроорганизмами, а также в эффективном удалении вредных веществ с помощью разнообразных защитных механизмов, которые подчиняются сложным регуляторным процессам.Помимо нервных и гормональных взаимодействий, локальные регуляторные механизмы также интегрируют функции дыхательных путей с защитным путем хозяина [74]. Следовательно, TAS2R, идентифицированные в нескольких типах клеток дыхательных путей, включая гладкомышечные клетки дыхательных путей (ASM), различные подтипы эпителиальных клеток, а также резидентные (макрофаги) и мигрирующие гемопоэтические (нейтрофилы, тучные клетки и лимфоциты) воспалительные клетки, могут быть особенно важны. .

Единичные хемосенсорные клетки

Распределение различных подтипов TAS2R и нижестоящих сигнальных компонентов (таких как α-густдуцин, PLCβ2, TRPM5 и IP 3 R 3 ) в одиночных хемосенсорных клетках (SCC) околоносовых пазух эпителия было подтверждено у грызунов [11] и человека (таблицы 1, 2) [75,76,77].Активация этих хеморецепторов на SCC различными горькими лигандами (включая бактериальный AHL-12) вызывает мощную α-густдуцин-, PLCβ2- и TRPM5-зависимую стимуляцию чувствительных к ацетилхолину пептидергических волокон тройничного нерва (через никотиновый ацетилхолиновый рецептор, NACh-R) секретировать кальцитонин-ген-зависимый пептид и субстанцию ​​Р. Вещество Р, в свою очередь, активирует рецепторы нейрокинина 1 (NK 1 R) в эндотелиальных и тучных клетках, что приводит к их дегрануляции и экстравазации плазмы, что вызывает развитие так- называется нейрогенным воспалением для предотвращения бактериальных инфекций [75].Кроме того, у грызунов сенсибилизация этих волокон тройничного нерва горькими вкусовыми веществами вызывала рефлекторное угнетение частоты дыхания (вплоть до апноэ), тем самым ограничивая дальнейшее вдыхание токсической пыли и микробов [11, 78]. В SCC синуса человека агонисты hTAS2R47 (такие как бензоат денатония [DB]) стимулируют волну [Ca 2+ ] внутри клетки, которая распространяется в соседние клетки через щелевые контакты и вызывает высвобождение антимикробных пептидов (AMPs), включая β-дефенсины [77].Кроме того, секреция AMP после стимуляции TAS2R происходила быстро (~ 5 минут) по сравнению с увеличением продукции AMP в течение нескольких часов в ответ на стимуляцию Toll-подобного рецептора (TLR) [77]. Сообщалось также, что помимо TAS2R, SCC совместно экспрессируют рецепторы сладкого вкуса (T1R2/T1R3). Что еще более важно, сладкие и горькие сигналы противоположно регулируют врожденный иммунитет. Сахара (такие как глюкоза и сахароза), присутствующие в поверхностной жидкости верхних дыхательных путей, препятствуют высвобождению кальция, вызванному горьким вкусом. Следовательно, нижестоящая, управляемая кальцием инициация врожденной иммунной системы на тканевом уровне (например, высвобождение антимикробных компонентов) нарушается [77].Этим потенциально можно объяснить повышенную восприимчивость к бактериальным респираторным инфекциям у пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС), у которых в назальном секрете выявлен высокий уровень глюкозы вследствие дисфункции эпителия слизистой оболочки и инициации воспалительного каскада [79]. Благодаря аналогичному механизму [80] пациенты с предиабетом или диабетом могут более тяжело поражаться различными респираторными инфекциями [81]. Недавние исследования также показали, что уровни глюкозы в дыхательных путях быстро истощаются во время бактериальной инфекции из-за бактериальной нагрузки [82].

Таблица 1 Экспрессия и распределение TAS2R в различных нормальных типах тканей человека Таблица 2 Экспрессия и распределение TAS2R в различных нормальных типах тканей мыши
Клетки синоназального эпителия человека

Внутри носовой полости эпителиальные клетки синоназала человека (HSEC) также было показано, что они экспрессируют множественные изоформы TAS2R, которые образуют репертуар, отличный от репертуара SCC, чувствительных к денатонию, что указывает на функциональное разнообразие между этими двумя типами клеток (таблица 1) [30, 83].Более 96% ресничек HSEC экспрессируют hTAS2R38, который не обнаружен на SCC [30]. Кроме того, они экспрессируют hTAS2R4 и -16, кодируемые генами на хромосоме 7 рядом с сайтом hTAS2R38 , которые парадоксальным образом стимулируются также DB [33]. Следовательно, эпителиальное TAS2R-опосредованное обнаружение молекул, секретируемых патогенами, по-видимому, играет важную роль в иммунитете дыхательных путей. Проксимальные сигнальные события, которые следуют за активацией hTAS2R38 АГЛ [30] или хинолонами [32], полученными из грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa, в HSEC, отмечены продукцией оксида азота (NO) в [Ca 2+ ]-, PLCβ2-, TRPM5- и IP 3 R-зависимый способ.NO, в свою очередь, увеличивает частоту цилиарных сокращений (CBF) и впоследствии мукоцилиарный клиренс вдыхаемых патогенов, что указывает на бактерицидный эффект TAS2R [30]. Кроме того, молекулы обнаружения кворума (отличные от АГЛ), высвобождаемые грамположительными бактериями, такими как метициллин-резистентный Staphylococcus aureus [33], Staphylococcus epidermidis [34] или Bacillus cereus [35], также продемонстрировали NO. -зависимый защитный ответ, подобный тому, что был показан для грамотрицательных бактерий, который полностью или частично не зависит от TAS2R.Это может быть связано с тем, что полиморфизмы в TAS2R38 были связаны со скоростью синтеза NO, его бактерицидной активностью и восприимчивостью к инфекциям верхних дыхательных путей, включая CRS. Предварительные исследования in vitro показали, что гомозиготность по функциональному генотипу TAS2R38 (PAV) необходима для максимального распространения сигнала T2R38 в ответ на АГЛ в клетках синоназального респираторного эпителия [30]. Эта корреляция была подтверждена в дальнейших клинических исследованиях, проведенных в основном группой Коэна и др. [84–88].Более 90% пациентов с ХРС, перенесших функциональную эндоскопическую хирургию околоносовых пазух, были носителями нефункционального генотипа TAS2R38 (n = 28: 3,6% PAV/PAV, 50% PAV/AVI, 46% AVI/AVI против популяции Распределение генотипа TAS2R38 у европейцев: 20% PAV/PAV, 50% PAV/AVI, 30% AVI/AVI, P  < 0,043 в тесте χ 2 ] [84, 89]. трехкратное улучшение после операции по сравнению с теми, у кого был хотя бы один аллель AVI [87].Примечательно, что у итальянских пациентов эта ассоциация не наблюдалась [90]. Это несоответствие может частично быть связано с различиями в используемой экспериментальной модели, поскольку в вышеуказанное исследование были включены пациенты, которые были клинически более устойчивы к лечению и демонстрировали более сильный иммунный ответ Т-хелперного типа 2 (Th3), чем в предыдущих исследованиях. Среди известных факторов риска СВК образование биопленок вносит значительный вклад в хроническое воспаление слизистой оболочки [91]. Таким образом, некоторые показали, что бактериальные биопленки чаще встречались в синоназальных образцах у недегустаторов TAS2R38, чем у дегустаторов или супердегустаторов ( P  < 0.019) [92], что подтверждает отрицательную связь, ранее продемонстрированную in vitro Adappa et al . [93]. CRS также почти повсеместно встречается у пациентов с муковисцидозом (CF) [94]. Интересно, что недавнее исследование показало, что частота аллеля PAV TAS2R38 была значительно снижена не только в популяции больных муковисцидозом с назальными полипами, требующими хирургического вмешательства, но также и у пациентов с муковисцидозом с хронической легочной колонизацией P. aeruginosa. Эти данные указывают на роль TAS2R38 в качестве нового модификатора тяжести синоназального заболевания и легочного P.aeruginosa у людей с муковисцидозом [95]. Подобно тому, что наблюдается в верхних дыхательных путях, TAS2R-зависимые механизмы защиты обнаружены в его нижних отделах [96, 97].

ASM

Присутствие TAS2R в ASM (таблицы 1, 3), впервые подтвержденное Desphande et al. в 2010 г., задало новую тенденцию в научных исследованиях, особенно в области пульмонологии. Три из -25 TAS2R (TAS2R10, -14 и -31) были экспрессированы в четыре раза больше, чем β 2 -адренорецепторы (β 2 AR) [66].ASM-расслабляющий эффект активированных TAS2R был однозначно установлен у разных видов (мышей, морских свинок и человека) с использованием изолированных дыхательных путей и срезов легких [66, 68, 98]. Горькие вещества, такие как ChQ, вызывали опосредованное TAS2R расслабление с такой же эффективностью, как и агонист β 2 , изопротеренол, в ASM человека [99]. Это делает агонисты TAS2R привлекательными бронходилататорами. Важно отметить, что ASM-расслабляющие TAS2R проявляли сильную адъювантную активность у мышей, особенно способствуя релаксации, вызванной β-агонистами, что позволяет предположить, что горькие вкусовые вещества могут использоваться в качестве дополнительной терапии к стандартному лечению бронхиальной астмы [66].Это дополнительно подтверждается тем фактом, что экспрессия, передача сигналов или бронхорасширяющая функция TAS2R не подавлялись воспалением дыхательных путей в клетках ASM от пациентов с астмой и в препаратах легких человека [100]. Самое главное, хотя эти хеморецепторы, как представители семейства GPCR, гипотетически предрасположены к тахифилаксии, повторное воздействие Q лишь незначительно снижало его эффективность в плане высвобождения [Ca2 + ] i и релаксации АСМ, вероятно, за счет G -белковые рецепторные киназы (GRK) [100].В условиях выраженной десенсибилизации β 2 AR-опосредованной релаксационной реакции, индуцированной длительным лечением β-агонистами, агонисты TAS2R показали полную эффективность [101]. Это также свидетельствует о превосходстве чистого двойного бронхорасширяющего подхода, основанного на агонистах TAS2R/β 2 AR, действующих через разные механизмы, по сравнению с монотерапией. Однако, как и в случае с β 2 AR [102], по крайней мере в одном исследовании постулируются генетические вариации TAS2R как ценные маркеры для прогнозирования терапевтического ответа и исходов у пациентов с астмой [103].

Таблица 3. Экспрессия и распределение TAS2R в различных нормальных типах тканей других видов

Хотя бронхорасширяющий эффект горьких веществ является общепризнанным, лежащий в его основе механизм остается спорным. Первоначально Desphande et al. предположили, что, как это ни парадоксально, это является следствием Gβγ-, PLCβ2- и IP 3 -зависимого локального роста [Ca 2+ ] i до уровня, при котором бронхоконстрикция вызывается типичными констрикторами дыхательных путей, такими как ацетилхолин ( Ach) или гистамин, как ожидается.Повышение [Ca 2+ ] i впоследствии приводит к активации каналов большой проводимости KCa 2+ (BK Ca ) (но также ингибирует сенсибилизацию Ca 2+ и полимеризацию актина), гиперполяризацию мембраны, и бронходилатацию [66]. Противоречивые сообщения, однако, показали, что бронходилатация является скорее ответом либо на ингибирование внутриклеточных колебаний кальция, снижение чувствительности Ca 2+ в ASM [104], либо на блокировку потенциал-зависимой субъединицы альфа 1C L типа кальциевого канала. Cav1.2) [67]. Grassin-Delyle и соавт. выдвинули гипотезу о вкладе сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) [68], в то время как, согласно группе Tazzeo, горькие вещества (такие как кофеин) индуцируют релаксацию ASM, запуская прямую деполимеризацию актина [69]. Примечательно, что релаксация трахеи морской свинки in vitro в ответ на различные горькие вещества сильно зависела от используемых преконтракционных агентов, указывая на дифференциальную регуляцию компартментализованной передачи сигналов в клетках ASM [98].

Специфическим морфологическим признаком бронхиальной астмы является перестройка дыхательных путей, которая у части больных может привести к необратимой бронхообтурации. Несмотря на противоречивость, ремоделирование дыхательных путей обычно связывают с лежащей в основе повышенной пролиферативной активностью клеток ASM под влиянием агонистов GPCR, цитокинов, хемокинов и факторов роста, высвобождаемых в бронхиальном дереве из-за аллерген-индуцированного воспаления дыхательных путей [105]. В то время как современная фармакотерапия бронхиальной астмы облегчает хроническое воспаление, ремоделирование остается серьезной проблемой в терапевтическом лечении этого заболевания [106].Недавно было показано, что некоторые горькие вещества оказывают антимитогенное действие на первичные клетки ASM человека (здоровые и астматические) в зависимости от концентрации [107, 108], а участие TAS2R в вышеуказанном механизме было подтверждено с помощью малых интерферирующих РНК. (siRNA)-опосредованное замалчивание их генов [108]. В то же время было обнаружено, что ход клеточного цикла в клетках ASM человека ингибируется ChQ и Q, предположительно за счет ингибирования PI3K, который участвует в индукции промитотического сигнала [107].Кроме того, вышеупомянутые соединения нарушают структуру и функцию митохондрий, что приводит к митофагии и последующей гибели клеток ASM через проапоптотический белок 3, взаимодействующий с BCL2 (BNIP3) [109]. Многообещающие результаты вышеупомянутого исследования предполагают, что TAS2R могут стать интересным терапевтическим вариантом в будущем, целью которого будет восстановление, регенерация и/или замена поврежденных структур ткани дыхательных путей.

Иммунная система

Возможно, самым неожиданным открытием, касающимся TAS2R, была их экспрессия в иммунных клетках, от гемопоэтических стволовых клеток CD34 + до макрофагов и инфильтрантов, находящихся в тканях, таких как моноциты и нейтрофилы (таблица 1) [110–116]. ].Таким образом, становится все более очевидным, что их роль во врожденном иммунитете эпителия дыхательных путей может представлять собой лишь «верхушку айсберга» в отношении важности горьких хеморецепторов в иммунитете.

Врожденный иммунитет

В подтверждение вышеизложенных наблюдений, недавно было продемонстрировано распределение TAS2R, в том числе подтипов -31, -38 и -43, в полиморфно-ядерных нейтрофилах, которые представляют собой самые ранние добросовестные клетки врожденного иммунитета, рекрутированные в очаг воспаления.Они реагируют на стимуляцию AHL-12 трансмиграцией, гиперэкспрессией рецепторов адгезии (CD11b), хемотаксисом и фагоцитозом [113–115]. Дальнейшее тестирование показало, что mTAS2R138 способствует деградации липидных капель (ЛД) в нейтрофилах во время инфекции Pseudomonas aeruginosa за счет конкурентного связывания с антагонистом рецептора γ, активируемого пролифератором пероксисом (PRAR γ), вышеупомянутым AHL-12. Затем высвобожденный PRAR γ мигрирует из ядер в цитоплазму, чтобы ускорить деградацию LD путем связывания с перилипином-2.Впоследствии комплекс mTAS2R138-AHL-12 нацеливается на LD для усиления их деградации и тем самым способствует клиренсу AHL-12 в нейтрофилах для поддержания гомеостаза в локальной среде [29].

Сообщалось также, что другие важные участники ранних врожденных иммунных ответов экспрессируют TAS2R, а именно первичные непраймированные (M0) макрофаги (MΦs), происходящие из моноцитов человека. Агонисты TAS2R «усиливают» острую фагоцитарную активность за счет управляемой кальцием NO-активации гуанилатциклазы для повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата [117].Интересно, что, как упоминалось ранее, сходный внутриклеточный сигнальный путь был обнаружен в эпителиальных клетках дыхательных путей [30, 33, 34, 35], хотя физиологический выход был другим. В реснитчатых клетках этот механизм включал контроль CBF, в то время как он регулировал фагоцитоз в MΦs. Оба процесса имеют решающее значение для врожденной защиты, подчеркивая роль TA2R в качестве рецепторов иммунного распознавания для хемочувствительных бактерий. Сообщалось, что мезенхимальные клетки костного мозга (МСК) проявляют иммуномодулирующее действие как на гуморальные, так и на клеточные компоненты врожденной иммунной системы [118].В этих клетках присутствие hTAS2R46 было продемонстрировано с помощью масс-спектрометрического протеомного скрининга. Стимуляция этих рецепторов активирует внутриклеточные кальциевые сигналы, которые снижают уровень 3′,5′-циклического аденозинмонофосфата, увеличивая внеклеточную секрецию АТФ [70]. Таким образом, можно предположить, что TAS2R влияют на иммуномодулирующий потенциал МСК, что следует проверить в будущем.

Адаптивный иммунитет

Новые данные также подтверждают гипотезу о том, что в дополнение к врожденному иммунитету TAS2R функционируют как новое звено адаптивного иммунного ответа.Было обнаружено, что некоторые покоящиеся или активированные лимфоциты человека экспрессируют несколько изоформ TAS2R и реагируют на несколько типов горьких агонистов. Важно отметить, что лимфоцитарная экспрессия hTAS2R38, аналогичная таковой в моноцитах и ​​нейтрофилах [116], зависела от возраста, со значительно более высокими уровнями в младшей возрастной группе (20–35 лет), чем в старшей группе (60–90 лет) [114]. ]. Принимая во внимание эти результаты с точки зрения ремоделирования иммунной системы у пожилых людей, возможно, неудивительно, что подавление TAS2R38 может быть механизмом, лежащим в основе его нарушения [119]; однако это требует дальнейших исследований.Каждая из субпопуляций лимфоцитов периферической крови характеризовалась гетерологичным профилем экспрессии hTAS2R38. В отличие от В-лимфоцитов CD19 + , TAS2R38 значительно экспрессировался в лимфоцитах CD3 + (кратное изменение уровня экспрессии: 9,66 против 17,28), среди которых CD4 + Т-хелперные клетки (Th) показали более высокий уровень экспрессии. чем CD8 + цитотоксических Т-клеток (Tc) (кратность изменения уровня экспрессии: 24,12 против 16,07). Дополнительные субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующих hTAS2R38, включают наивные (Tn), а также центральные (Tcm) и эффекторные (Tem) клетки памяти [116].Интересно, что Tran et al. наблюдали более высокую экспрессию hTAS2R38 в Т-лимфоцитах, экспрессирующих ранние (CD69 + ) и поздние (CD25 + ) маркеры активации, чем в клетках, которые окрашивались отрицательно на эти антигены, предполагая, что их состояния стимуляции и дифференцировки могут действовать как «реостат» для контролировать величину ответа TAS2R [116]. Лимфоидные предшественники, которые развились из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге, мигрируют в тимус, чтобы завершить свое антиген-независимое созревание в функциональные Т-клетки.Исследования на экспериментальной модели мыши идентифицировали mTAS2R131 вместе с его нижележащими сигнальными элементами (α-густдуцин, PLCβ2 и TRPM5) в ядре тимуса [120], главным образом в холинергических хемосенсорных клетках тимуса (CCC) (таблица 2) [121, 122]. Роль этих рецепторов в тимусе остается неясной, хотя они могут способствовать вышеупомянутому развитию Т-клеток.

Противовоспалительная активность

Помимо того, что TAS2R являются «двигателями», стимулирующими защитные силы хозяина, давно известно, что TAS2R проявляют иммунодепрессивную активность, такую ​​как снижение синтеза воспалительных цитокинов различными типами клеток, включая макрофаги или моноциты человека. .Это усиливается при воздействии на клетки горького сайкосапонина В, экстрагированного из Bupleuri radix (1), или гоитрина (2), о чем свидетельствует ингибирование IgE-зависимой дегрануляции тучных клеток (1) или уменьшение секреции про- воспалительный TNF-α из мононуклеарных клеток периферической крови через hTAS2R38 (2) соответственно [116, 123]. Это воспалительное лицензирование, возможно, коррелирует с генетическими полиморфизмами TAS2R, поскольку оно не наблюдалось в нефункциональном диплотипе AVI/AVI [116].Полногеномный анализ экспрессии лейкоцитов периферической крови, полученных от детей с тяжелой резистентной к терапии астмой, также подтверждает противовоспалительную теорию, сообщая о глубокой повышающей регуляции TAS2R, связанной со снижением секреции нескольких провоспалительных медиаторов под влиянием горьких веществ. ChQ и DB [110]. Точно так же в макрофагах легких человека, выделенных от пациентов, перенесших операцию по поводу карциномы, различные подтипы TAS2R, возможно, были вовлечены в ингибирование индуцированной липополисахаридами (ЛПС) продукции цитокинов, при этом максимальный уровень ингибирования (≥ 90%) наблюдался с Q, ChQ, фенантролином. и эритромицина, аналогично наблюдаемому для 10 –8 мкМ будесонида [124].

Репродуктивная система

Плацента

В дополнение к их локализации в ротовой полости и дыхательных путях теперь очевидно, что TAS2R также присутствуют в тканях и органах, о которых изначально не было известно, что они содержат эти рецепторы, такие как репродуктивная система. Сильная экспрессия TAS2R14 и -38 была обнаружена в тканях плаценты человека, а также в нескольких клеточных линиях, полученных из трофобласта хориокарциномы, и HTR-8/SVneo, иммортализованной клеточной линии плацентарного трофобласта первого триместра (таблица 1) [125, 126].Кроме того, TAS2R14 коэкспрессировался с холецистокинином (CCK) [126]. Оба TAS2R-специфических агониста заметно повышали уровень внутриклеточного кальция в этих клеточных линиях трофобласта человека [125, 126]. Физиологическая роль(и) этих рецепторов в нормальных и патологических плацентах остается в значительной степени неизвестной; однако, основываясь на аналогии с другими системами органов, мы предположили, что они могут способствовать иммунологической регуляции на границе между матерью и плодом [126]. Фактически, на протяжении всей беременности человека динамические местные и системные иммунные изменения придают толерантность к генетически «чужому» полуаллогенному плоду, одновременно защищая мать от вторжения патогенов [127].Для надлежащего выполнения этих важных мероприятий необходим краеугольный «водитель ритма» беременности, а именно прогестерон (Р4). P4 влияет на сроки беременности благодаря своей иммуномодулирующей активности, которая опосредована подавлением 1-го типа или провоспалительной реактивности и усилением 2-го типа или противовоспалительного иммунитета [128, 129]. Учитывая, что P4 является одновременно mTAS2R110 и 114 агонистом [38], заманчиво предположить, что передача сигналов TAS2R в трофобласте включает механизмы, с помощью которых этот стероидный гормон модулирует иммунную систему во время беременности, как показано на рис.3. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы адекватно расшифровать сложную роль рецепторов в иммунных часах во время беременности. Другие возможные функции связаны с опосредованным TAS2R распознаванием патогенов. Как упоминалось выше, TAS2R38 обнаруживает физиологические концентрации АГЛ для активации кальций-зависимой продукции NO, что указывает на его роль в качестве сигнального рецептора для идентификации бактерий и регуляции врожденных иммунных ответов в реснитчатых клетках дыхательных путей [114] и MΦs [117]. Вероятно, аналогичный механизм действует в синцитиотрофобласте (ST) или амнионе (оба защищают эмбрион), в конечном итоге действуя как сенсор для бактериальной инфекции и способствуя межцарственной коммуникации внутри плаценты [125, 126].Возможно, по крайней мере, некоторые плацентарные TAS2R могут также обнаруживать горькие компоненты или продукты, секретируемые патогенными вирусами или грибами, что требует дальнейших исследований. Кроме того, амниотические клетки реагируют на микробную нагрузку, высвобождая природные AMP [130]; следовательно, TAS2R-зависимый механизм может способствовать этой бактерицидной активности, аналогичной SCCs в дыхательных путях [77]. Помимо AMP, плацента также является важным источником переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC), включая P-гликопротеин (P-gp; кодируется ABCB1 ) и белок, связанный с раком молочной железы (BCRP; кодируется ABCG2 ). ).Они используют гидролиз АТФ для перемещения широкого спектра эндо- и экзогенных субстратов, тем самым предотвращая накопление в клеточных компартментах вредных токсинов и метаболитов [131, 132]. В TAS2R38-экспрессирующих энтероэндокринных клетках (ЭЭК) «потенциально токсичные» горькие вещества, которые не полностью экскретируются, стимулируют секрецию ХЦК. Это, в свою очередь, усиливает экспрессию ABCB1, увеличивая экструзию токсичных соединений в просвет кишечника [133]. Следовательно, TAS2R, закрепленные в синцитиотрофобласте и вневорсинчатом трофобласте (EVT), возможно, обеспечивают сигнальную линию защиты, которая защищает плаценту от потенциально вредных агентов, тем самым защищая развивающийся плод [126].И последнее, но не менее важное: горькие GPCR могут быть одним из наиболее многообещающих хемодетекторов, контролирующих синтез и секрецию других плацентарных гормонов или активных факторов, критически важных для роста и развития плода человека.

Рис. 3

Модель, показывающая зависимую от TAS2R модуляцию роли прогестерона (P4) в защите от беременности. P4 связывается с TAS2R, обнаруженными в клетках вневорсинчатого трофобласта (EVT), и усиливает высвобождение прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (PIBF), возможно, через канонический сигнальный каскад.Это впоследствии связывается с рецептором PIBF, который гетеродимеризуется с рецептором IL-4 для активации пути транскрипции преобразователя сигнала и активатора транскрипции 6 (STAT6) для продукции цитокинов Т-хелперными клетками 2 типа (Th3). На Т-хелперных клетках типа 1 (Th2) PIBF действует, ингибируя путь STAT4, способствуя взаимодействию супрессора передачи сигналов цитокинов 3 (SOCS-3) с рецептором IL-12R, чтобы ослабить продукцию цитокинов Th2. Кроме того, PIBF ингибирует цитологическую активность (естественный киллер) NK-клеток, блокируя дегрануляцию перфорина и литического фермента.Наконец, PIBF взаимодействует с В-клетками, увеличивая продукцию асимметричных антител. Все это снижает клеточную цитотоксичность и контролирует иммуносупрессию

Myometrium

Интересно, что гладкомышечные клетки матки мыши и человека также экспрессируют TAS2Rs и их канонические сигнальные компоненты (такие как α-gustducin и PLCβ2) (таблица 1). Препараты с горьким вкусом (ChQ, DB и 1,10-фенантролин) полностью релаксировали полоски матки, предварительно сокращенные с использованием различных утеротоников (окситоцин, KCl и простоглангид F2 α [PGF2α]), в зависимости от концентрации, и этот эффект был выше, чем у что наблюдается после применения обычных токолитиков (нифедипин, индометацин и MgSO 4 ).Нокдаун hTAS2R14, но не hTAS2R10, в клетках миометрия человека ингибировал способность ChQ обращать вызванное окситоцином повышение [Ca 2+ ] i и сокращение миометрия [134]. Другая привлекательная характеристика горьких веществ (таких как ChQ) заключается в том, что они могут предотвращать преждевременные роды у мышей, вызванные бактериальным эндотоксином LPS или антагонистом ядерного рецептора прогестерона RU486, чаще, чем токолитики, используемые в клинической практике, а α-густдуцин может опосредовать индуцированную ChQ защиту [134].Следовательно, поскольку горькие вкусовые вещества и современные токолитики действуют на разные молекулярные мишени, TAS2R могут действовать как лекарственные мишени для обеспечения покоя матки и снижения числа преждевременных родов. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять механизм, лежащий в основе токолитического действия TAS2R в матке мыши и человека.

Семенники и сперматозоиды

Большое количество генов, кодирующих идентифицированные TAS2R, наряду со всем каскадом передачи горького вкуса, экспрессируются в семенниках и сперматозоидах мыши [135, 136] или человека [137] (табл. 1, 2), что указывает на участие этих рецепторов в мужском гаметогенезе и фертильности.Это подтверждается репродуктивным фенотипом мышей с направленной делецией генов вкусовых рецепторов [136], а также значительной корреляцией между параметрами спермы человека и их полиморфными вариантами [138]. Тем не менее, TAS2R в сперме и ткани яичка могут также играть более защитную роль, что ясно установлено для вкусовых клеток, где их активация мгновенно активирует врожденное отвращение к приему внутрь потенциально токсичных горьких соединений. Действительно, сперматозоиды демонстрируют гетерогенный профиль экспрессии отдельных подтипов TAS2R, по-видимому, для того, чтобы различать различные горькие стимулы, тем самым представляя собой специализированные молекулярные сенсоры, фундаментальные для хемоощущения сперматозоидов и/или направления [135].Следовательно, необходимы глубокие исследования, чтобы определить реальный вклад TAS2R в физиологию сперматозоидов.

Пищеварительная система

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), основной интерфейс между проглоченной пищей и человеческим телом, играет решающую роль в «ощущении» световых раздражителей и обеспечении адекватных двигательных и секреторных реакций, а также в ассимиляции макронутриентов и выведении отходы. Вредные примеси в пище также вызывают защитную реакцию, такую ​​как торможение опорожнения желудка, рвота, диарея или отвращение к еде, чтобы уменьшить, отвергнуть или избежать дальнейшей интоксикации.Вовлеченные хемосенсорные сети аналогичны тем, которые присутствуют в язычной системе, и обнаруживаются на нескольких типах клеток в эпителии кишечника, таких как энтероциты, EEC, пучковые клетки, клетки Панета, бокаловидные клетки, микроскладчатые клетки и чашевидные клетки.

Клетки пучка, Панета и бокаловидные клетки

TAS2R и расположенные ниже сигнальные молекулы вкуса (α-густдуцин, α-трансдуцин и TRPM5) в клетках пучка кишечника (таблица 2) [139–142] активно исследуются в связи с недавние наблюдения относительно неожиданной связи с защитным иммунитетом 2 типа.Эти рецепторы представляют собой канал, по которому лиганды паразитических гельминтов ощущаются для генерации результатов, уникальных среди эпителиальных клеток, причем цитокин IL-25 играет решающую роль в управлении характерным «аллергическим» иммунным ответом. Положительная прямая петля, инициируемая клетками пучка IL-25, приводила к экспансии врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2) наряду с управляемой IL-13 гиперплазией пучков и бокаловидных клеток, предположительно посредством передачи сигналов в нишах стволовых клеток [143–145]. ]. Бокаловидные клетки обеспечивают слизистый компонент защитного гелеобразного слоя над эпителием поверхности кишечника, тем самым защищая от бактериальной инвазии.Они присутствуют как в тонком, так и в толстом кишечнике; однако их количество увеличивается, аналогично градиенту экспрессии mTAS2R131, в дистальных отделах кишечника, где концентрация бактерий наиболее высока [146]. Таким образом, предполагается, что, подобно другим внеротовым TAS2R, те, что находятся в бокаловидных клетках толстой кишки (таблица 2), участвуют в защите кишечника от кишечных патогенов или потенциально вредных ксенобиотиков. Усиливая защитную роль TAS2R в кишечнике, mTAS2R131 был также идентифицирован в субпопуляции клеток Панета глубоких крипт в подвздошной кишке (таблица 2), которые не только продуцируют антимикробные молекулы, но также контролируют рост и дифференцировку стволовых клеток во все кишечные клетки. типы [147].Однако доказательства прямой связи между TAS2R бокаловидных клеток и клеток Панета и их защитными функциями отсутствуют.

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) — это общий термин, используемый для описания заболеваний, связанных с хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта. Его этиология остается неясной, а патогенез является многомерным и многофакторным, включая взаимодействие между иммунными, экологическими или генетическими факторами [148]. TAS2R появляются как регуляторы врожденного иммунитета в дыхательных путях [77].Следовательно, недавние исследования показали, что хеморецепторы в толстой кишке могут быть непосредственно вовлечены в модуляцию воспаления при ВЗК посредством взаимодействия с бактериальными метаболитами или посредством регуляции метаболизма. Косвенно TAS2R могут определять диетические предпочтения и потребление, что связано с риском ВЗК [149]. Например, SNP в пределах TAS2R38 (rs713598, rs1726866 и rs10246939) коррелируют с потреблением алкоголя и кофе, овощей и сахара или курением, которые являются наиболее распространенными факторами окружающей среды, связанными с ВЗК [43, 150].Интересно, что мыши с нокаутом α-gustducin были более восприимчивы к колиту, вызванному декстрансульфатом натрия, с более тяжелым повреждением тканей и чрезмерными воспалительными реакциями. Более высокие уровни TNF и интерферона γ и более низкие уровни IL-10, IL-5 и IL-13 в толстой кишке мышей с отсутствием α-густдуцина ясно показали, что отсутствие функциональной вкусовой сигнализации смещает иммунный ответ в сторону воспалительного ответа. иммунный ответ типа I, чем противовоспалительный ответ типа II [151]. Это может объяснить подавляющее действие экстракта плодов дикой горькой тыквы (Momordica charantia) (BME) на стресс эндоплазматического ретикулума (ER-стресс), который в основном способствует патогенезу ВЗК в эпителиальных клетках толстой кишки LS174T [152–154].Следовательно, BME следует рассматривать как потенциальную функциональную пищу, которая может улучшить состояние кишечника за счет ослабления ER- и окислительного стресса при ВЗК. Однако требуется идентификация горьких соединений, ответственных за подавление ЭР-стресса у этого и других растений, наряду с тщательным анализом нижестоящих механизмов, участвующих в их действии и влиянии на клетки кишечника in vitro, что поможет проверить их терапевтический потенциал для ВЗК in vivo.

ЭЭК и энтерогормоны
Грелин

В последнее время желудочно-кишечный тракт превратился из исключительно места переваривания и всасывания питательных веществ в крупнейший эндокринный орган в организме, который содержит более 30 генов, кодирующих пептиды, действующие как гормоны или другие сигнальные молекул в кишечнике.Во все большем количестве исследований как в доклинических, так и в клинических условиях также оценивалось влияние агонистов TAS2R на секрецию энтерогормонов, хотя и с совершенно разными результатами (таблицы 1, 2). Особое значение имеет грелин, единственная известная орексигенная молекула периферического происхождения, синтезируемая эндокринными Х/А-подобными клетками слизистой оболочки дна желудка. У мышей внутрижелудочное введение смеси горьких агонистов (DB, PTC, d-(-) салицин и Q) повышало концентрацию октаноилированного плазмы ( P  < 0.05) и общего ( P  < 0,001) грелина в зависимости от времени (без влияния на экспрессию его мРНК), что указывает на роль стимуляции TAS2R в высвобождении этого гормона. Как это ни парадоксально, потребление пищи было только временно увеличено в течение первых 30 минут, после чего последовало длительное и значительное снижение в течение последующих 4 часов после введения горьких веществ, что, возможно, связано с задержкой опорожнения желудка [155]. Этот эндокринный/метаболический эффект не был подтвержден в другом исследовании, проведенном на здоровых женщинах-добровольцах, у которых введение 10 мкмоль/кг гидрохлорида хинина (QHCl) снижало уровни октаноилированного/общего грелина и мотилина в плазме натощак.Учитывая снижение предполагаемого и фактического потребления пищи, а также их ковариацию с повышенной активностью гомеостатических и гедонистических областей мозга, участвующих в контроле аппетита и потребления пищи, TAS2R могут представлять собой важные альтернативные нейрогуморальные сигналы кишечника и мозга, которые могут опосредовать орексигенный эффект грелин [156, 157]. Тем не менее Андреоцци и соавт. наблюдали, что 18 мг QHCl не влияли на уровень грелина в плазме [158]. Потенциально это может быть объяснено недостаточной дозой вводимого QHCl, а также разницей в пути его введения, поскольку энтеральное введение обходит желудок, в котором находится большинство Х/А-подобных грелин-секретирующих клеток [159].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить секреторный характер грелина в ответ на различные горькие лиганды и проанализировать потенциал нацеливания на сигнальный путь TAS2R желудка для предотвращения ожирения.

CCK

Все больше данных как теоретического, так и экспериментального характера указывают на то, что TAS2R-индуцирует секрецию анорексигенных CCK из I-клеток (преимущественно в верхних отделах тонкой кишки), что вызывает различные защитные реакции против пищевых вредных/токсичных веществ, которые имеют обошел механизм оральной аверсивной вкусовой реактивности.Экзогенное введение структурно различных горьких веществ (таких как DB или PTC) дозозависимо активирует TAS2R в энтероэндокринной клеточной линии STC-1, что приводит к притоку [Ca 2+ ] i через чувствительный к напряжению Ca L-типа. 2+ каналов и сброс CCK [160]. Аналогичный эффект наблюдался в случае H.g.-12, стероидного гликозида из Hoodia gordonii , экстракт которого оказывает эффект подавления аппетита [161]. H.g.-12 является естественным стимулятором секреции ХЦК из препаратов кишечника крыс ex vivo, а также из клеточной линии EEC HuTu-80 человека, что предположительно опосредовано через hTAS2R14 [162].Это подтверждается наблюдением, что у грызунов внутрижелудочное вливание горьких агонистов (DB, PTC, PTU, хинин и d-(-) салицин) увеличивает уровни CCK и пептида YY (PYY) в плазме. Впоследствии они воздействуют на свои рецепторы (CCK1Rs и Y 2 R), расположенные вдоль афферентов блуждающего нерва, и активируют каудальную висцеросенсорную часть ядра солитарного тракта, чтобы обусловить отвращение к вкусу и задержать опорожнение желудка [163, 164]. Интересно, что согласно Jeon et al., экспрессия TAS2R как в культивируемых энтероэндокринных клетках мыши, так и в кишечнике мыши регулируется белком 2, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP-2), который в основном активируется низкими клеточными уровнями холестерина.Кроме того, TAS2R-зависимая секреция CCK была усилена непосредственно SREBP-2 в культивируемых клетках и мышах, которых кормили кормом с добавлением ловастатина и эзетимиба для снижения всасывания диетических стеролов и повышения ядерной активности SREBP-2. Диета с естественным низким содержанием холестерина содержит много растительного материала, который по своей природе более богат горькими и потенциально токсичными веществами, чем диета с высоким содержанием холестерина, в то время как CCK хорошо известен своей медленной скоростью всасывания липидов и опорожнением желудка вместе с приемом пищи. Эти результаты свидетельствуют о том, что SREBP-2-опосредованная активация рецепторов передачи горького сигнала в кишечнике может повышать чувствительность кишечника к диете с низким содержанием жиров и потенциальным сопутствующим пищевым токсинам, которые обходят первоначальную аверсивную реакцию в ротовой полости [165].Примечательно также, что ХЦК вызывает сокращение желчного пузыря, высвобождая из него желчные кислоты. Один из них, относительно гидрофильная урсодезоксихолевая кислота (УДХК), обладает горьким вкусом, хотя и с неизвестным рецептором [14]. Таким образом, УДХК может усиливать опосредованный SREBP-2 эффект, возможно, посредством положительной обратной связи, путем прямого воздействия на кишечные TAS2R.

Совсем недавно было показано, что активация кишечного TAS2R посредством сигнального механизма CCK ограничивает всасывание горьких (и потенциально токсичных) пищевых компонентов путем усиления транскрипции ксенобиотического эффлюксного насоса, ABCB1, как в Caco-2, так и в клетках Caco-2 человека. кишечные клетки и кишечник мыши [133].Детоксикация была снижена с помощью миРНК TAS2R38 или обработки YM022, антагонистом рецептора гастрина [133]. В дополнение к CCK-зависимому механизму, TAS2R регулируют простагландин-зависимую внутрипросветную секрецию анионов из толстой кишки, чтобы предотвратить попадание пищевых токсинов [1, 66].

Помимо нацеливания на пути детоксикации, сигнализация горького вкуса функционально связана с регуляцией потребления энергии и контролем аппетита не только грелин-, но и, возможно, ХЦК-зависимым образом.Андреоцци и др. [158] продемонстрировали, что пероральное введение 18 мг QHCl в форме кислотоустойчивой капсулы значительно повышало уровень CCK через 60 и 90 минут после введения соединения, что приводило к снижению потребления калорий (ΔKcal) в тесте ad libitum. (514 ± 248 по сравнению с 569 ± 286 ккал для плацебо; P  = 0,007) у молодых здоровых добровольцев. Дегустаторы PTC потребляли значительно меньше калорий, когда получали QHCl, чем те, кто получал плацебо. Таким образом, принимая во внимание возникающую эпидемию болезней, связанных с чрезмерным питанием, и ожирения, эти наблюдения могут иметь важное значение для их лечения; однако требуются более глубокие экспериментальные и клинические исследования.

Глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), инкретиновый гормон, преимущественно синтезируемый постпрандиально энтероэндокринными L-клетками (главным образом в дистальных отделах тонкого и толстого кишечника), опосредует кишечную обратную связь для ограничения постпрандиальной гликемии экскурсии и подавляет потребление энергии [167]. Несколько клеточных исследований визуализировали широкий спектр агонистов горького вкуса в качестве стимуляторов секреции GLP-1 в передаче сигналов вкусовых рецепторов. Например, изохинолиновый алкалоид, берберин ([C20h28NO4] +), дозозависимо индуцирует секрецию GLP-1 из мышиной линии STC-1 [168] и энтероэндокринных клеток NCI-H716 человека посредством активации экспрессируемого в кишечнике TAS2R38 [169]. ], аналогично PTC в клеточной линии HuTu-80 [170].Эти наблюдения были дополнительно подтверждены в последующих исследованиях с использованием полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) наряду с иммунофлуоресцентным анализом с двойной меткой на тканях тонкого и толстого кишечника и энтероэндокринных клетках как грызунов, так и человека. Подавление кишечных TAS2R пробенецидом или нижестоящих сигнальных молекул их антагонистами (Gβγ-галлеин; PLCβ2-U73122; IP 3 R 3 -2-APB) существенно ослабляло ранее наблюдаемую секрецию инкретинового гормона in vitro [152, 168, 169, 171,172,173].В соответствии с этими результатами однократная доза синтетического или природного горького соединения, его аналога (например, KDT501) или растительного экстракта, богатого горькими веществами, как сообщается, повышает уровень ГПП-1 [139, 152, 172, 173] и инсулина. [152, 172, 173], снижают уровень глюкозы [152, 172, 173] и впоследствии задерживают опорожнение желудка в модели на животных [155, 174, 175]. Неожиданно у мышей с диабетом 2 типа эффект снижения уровня глюкозы в крови при приеме 300 мг/кг экстракта Gentiana scabra , содержащего горький иридоидный гликозид логановой кислоты, был сравним с эффектом, оказываемым 300 мг/кг метформина, первого линейный препарат для лечения сахарного диабета 2 типа ( P  < 0.01) [173]. Хроническое введение (4 недели) 60 мкмоль DB/кг/24 ч у мышей дикого типа с ожирением вызывало значительную зависимую от α-густдуцина потерю веса и подавление приема пищи, что сопровождалось снижением транскрипции орексигенного агути-родственного белка или нейропептида Y и увеличение постпрандиальной концентрации ГПП-1 [176]. Кроме того, Кок и соавт. продемонстрировали, что чистый аналог изогумулонов, полученных из хмеля, KDT501 (во второй фазе клинических испытаний для лечения метаболических нарушений), проявляет антидиабетическую активность посредством модуляции сигналов рецепторов горького вкуса в кишечнике, и что GLP-1 является основным медиатором этих эффектов [139].Однако только в нескольких клинических исследованиях на здоровых субъектах оценивалось влияние передачи сигналов TAS2R на секрецию GLP-1 и связанные с этим метаболические эффекты, в то время как аналогичные исследования у пациентов с ожирением и/или диабетом 2 типа отсутствуют. В биоптатах слизистой оболочки толстой кишки человека hTAS2R38 колокализировался с иммунореактивностью в отношении GLP-1, тогда как экспрессия его мРНК была аналогична таковой у людей с нормальным весом, избыточным весом или ожирением [177]. Важно отметить, что в перекрестном рандомизированном исследовании Menella et al. наблюдали увеличение секреции GLP-1 после завтрака ( P  < 0.05), с последующим снижением потребления энергии на 30% в послеобеденный период ( P  < 0,04) после перорального приема микрокапсулированного горького ингредиента с сердцевиной из экстракта корня горького Gentiana lutea и покрытием из этилцеллюлозы- стеарат [178]. Внутрижелудочное вливание горьких веществ, как упоминалось выше, продемонстрировало немедленное высвобождение грелина, что привело к кратковременному увеличению потребления пищи с последующим анорексигенным эффектом, начинающимся через 4 ч после лечения [155].Однако этот орексигенный эффект был устранен, так как покрытие горького ингредиента на основе липидов было устойчивым к гидролитической среде желудка [178]. Таким образом, использование микрокапсулированных горьких соединений, которые могут оказывать эффект маскировки вкуса, может снизить секрецию грелина. Поэтому в течение дня долгосрочный анорексигенный эффект доминирует над краткосрочным орексигенным эффектом, ограничивая суточное потребление энергии у человека. В совокупности эти исследования подчеркивают участие TAS2R в регуляции потребления энергии.Поскольку эндоканнабиноидная система (ECS) также участвует в контроле пищевого поведения и гомеостаза состава тела [179], возможно, она взаимодействует с TAS2R. Эта интерпретация подтверждается связью между чувствительностью к 6-PTU и уровнями в плазме двух эндоканнабиноидов, 2-арахидонилглицерина и арахидонилэтаноламида, у людей с нормальным весом. Возможно, еще более интересно то, что полиморфизмы TAS2R могут влиять на пищевое поведение посредством модуляции ECS [180, 181]. После подтверждения эта гипотеза, несомненно, будет стимулировать дальнейшие исследования причин и механизмов ожирения.

PYY

Однако, в отличие от других энтерогормонов, данных о TAS2R-стимулированной секреции PYY кишечными клетками L-типа недостаточно. Существующие данные ограничены в основном линиями энтероэндокринных клеток NCI-H716, в которых DB и Q индуцировали высвобождение PYY через PLCβ2 in vitro [172]. До сих пор ни одно исследование не переводило эти результаты на модели животных или человека in vivo.

SCC

Следует отметить, что в желудке мыши [182] и тонком кишечнике [183] ​​также был идентифицирован кластер неэндокринных SCC, экспрессирующих гастдуцин.В желудке они находятся в непосредственной близости от двух подмножеств EECs: одна популяция включает серотонин-секретирующие энтерохромаффинные клетки, а другая содержит грелин, регулирующий чувство сытости. Поскольку последние являются типичными ЭЭК «закрытого типа», которые не контактируют с просветом желудка и прилегают к базальной пластинке поверхностного эпителия, возможно, ПКР могут действовать как сенсоры внутрипросветного содержимого для регуляции секреции грелина [182]. Это кажется весьма вероятным, поскольку ДБ индуцирует волну [Ca 2+ ] i в SCC, экспрессирующих TRPM-5, с последующим снижением [Ca 2+ ] i в соседнем эпителии [140].Тем не менее, подтверждение экспрессии TAS2R в SCC желудочно-кишечного тракта, помимо сигнальных молекул, необходимо для проверки вышеуказанной гипотезы.

Гладкомышечные клетки желудочно-кишечного тракта

Хотя TAS2R экспрессируются в гладкомышечных клетках желудочно-кишечного тракта (табл. 1, 2), их функция остается спорной [175]. Действительно, сократительный паттерн, индуцированный горькими веществами, зависел от концентрации, специфичен для региона и агонист-селективен. Например, низкая концентрация DB (100 мкМ) вызывала сокращение фундального отдела, привратника и толстой кишки мыши, тогда как более высокая концентрация (1 мМ) неожиданно расслабляла фундальные и пилорические мышечные полоски [175].С тех пор как Карлсон показал в 1916 г. [184], горькие вещества стали известны как ингибиторы опорожнения желудка, что согласуется с исследованиями, проведенными много лет спустя на грызунах и людях [155, 174, 175, 185, 186]. У мышей дикого типа внутрижелудочная предварительная нагрузка DB, PTC или смесью горьких веществ замедляла опорожнение желудка [155, 175]. Аналогичным образом у здоровых добровольцев внутрижелудочное введение этих соединений в межпищеварительный период (натощак) уменьшало число сокращений III фазы мигрирующего двигательного комплекса (ММК) [186].Напротив, та же самая процедура, выполненная в постпрандиальный период, нарушала релаксацию дна и снижала толерантность к объему питательных веществ наряду с увеличением насыщения у здоровых мужчин-добровольцев [175] или не влияла на моторику желудка у здоровых женщин [186]. Причина этих расхождений в настоящее время неясна, но может быть связана с влиянием возраста, пола, расы, этнических факторов или географического района на экспрессию TAS2R в отдельных отделах желудочно-кишечного тракта. До настоящего времени было показано, что как краткосрочные, так и долгосрочные изменения содержимого просвета изменяют экспрессию TAS2R и связанных с ними сигнальных молекул в слизистой оболочке, подтверждая предполагаемую роль этих структур в люминальном хемосенсорном восприятии в желудочно-кишечном тракте [187, 188].Молекулярный механизм, лежащий в основе TAS2R-опосредованной сократимости в этой области, остается открытым вопросом, который должен быть решен в будущих экспериментах с условной потерей функции. Недавние исследования показали, что воздействие на кишечник агонистов горечи активирует сигнальный путь горечи (кроме TRPM5) и усиливает [Ca 2+ ] I, с дальнейшей стимуляцией кальций-зависимой протеинкиназы и ERK, аналогично наблюдается в гладкомышечных клетках легочной артерии [72].Однако у мышей с нокаутом гена α-gustducin TAS2R-зависимое сокращение было неполностью ослаблено, что указывает на участие других субъединиц G-белка, экспрессируемых в гладких мышцах желудочно-кишечного тракта, таких как α-transducin или Gαi. Кроме того, амплитуда сокращения была частично замаскирована гиперполяризующим K + -оттоком, индуцированным горькими агонистами. Релаксация гладких мышц, в свою очередь, оказывается зависимой не от TAS2R, а от PKC [72, 175]. Поскольку вышеупомянутые исследования не исключают участия эпителиальных TAS2R, можно предположить, что кооперация между эпителиальными клетками желудочно-кишечного тракта и гладкомышечными клетками необходима для контроля их двигательной активности.Однако для дальнейшего подтверждения этой гипотезы необходимы экспериментальные исследования. Кроме того, следует проводить эксперименты с этими рецепторами в качестве потенциальных терапевтических мишеней, чтобы изменить моторику желудочно-кишечного тракта и, следовательно, помешать передаче сигналов голода.

Нервная система

За последние десятилетия исследователи обнаружили многочисленные функциональные TAS2R и нижележащие эффекторные белки, такие как α-густдуцин, PLCβ2, IP систем (ЦНС), с максимальной зарегистрированной экспрессией на популяциях нейронов ствола головного мозга, гипоталамуса, коры головного мозга, мозжечка, прилежащего ядра, гиппокампа и клеток кубического эпителия сосудистого сплетения (СР), расположенных в желудочковой системе (табл. 1, 2, 3) [120, 189,190,191,192,193].Хотя к настоящему времени идентифицировано несколько экзогенных горьких лигандов, способных преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), таких как ди- и трипептиды пищевого происхождения [190, 194] или Q [189], независимо от того, достигают ли эти молекулы физиологически достаточно высоких концентрация в ЦНС, необходимая для активации TAS2R головного мозга, неизвестна. Не следует пренебрегать важностью этих рецепторов, поскольку некоторые из их горьких агонистов проявляют нейроактивные [195], нейропротекторные [196] или антиглиомные свойства [197].Однако функция вышеперечисленных структур в нервной системе до сих пор не определена. Поскольку ЦП выполняет незаменимые функции для развития, поддержания и функционирования мозга как активного интерфейса между кровью и спинномозговой жидкостью (ЦСЖ), путь передачи вкуса в ЦСЖ человека является вероятным механизмом для исследования как крови, так и ЦСЖ. а также для контроля трафика химических соединений через ГЭБ [193]. Поддерживая это, Duarte et al. показали, что TAS2R14 регулирует транспорт горького ресвератрола через гематоэнцефалический барьер человека, модулируя активность транспортеров оттока ABC в эпителиальных клетках CP [198].Предполагается также, что TAS2R участвуют в секреции регуляторных пептидов, таких как CCK, отвечающих за модуляцию приема пищи и других физиологических процессов [189]. Кроме того, предполагается, что они реактивируют эндогенный нейрогенез. Действительно, 72-часовая инкубация линии клеток нейробластомы (NB) SH-SY5Y человека со 100 мкМ салицина (горький фенольный гликозид, частично проникающий через ГЭБ) стимулировала удлинение нейритов TAS2R16-зависимым образом с последующим ERK и циклическим AMP-чувствительным элементом. связывание (CREB) фосфорилирование [199].Кроме того, сверхэкспрессия TAS2R8 и -10 способствовала дифференцировке нейронов в клетках NB линии BE(2)C in vitro. Это, в свою очередь, улучшало и восстанавливало нейронную функцию. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как TAS2R могут модулировать пролиферативную активность стволовых клеток головного мозга/клеток-предшественников в нейрогенных нишах, их миграцию в поврежденную область и дифференцировку в соответствующие фенотипы. Объяснение вышеизложенного может привести к разработке одного из инструментов контроля экспансии in situ, что может ускорить внедрение регенеративной терапии при некоторых патологических состояниях ЦНС, основанной на стимуляции естественной репопуляции поврежденных нейрональных клеток.

Анализ аутопсийной ткани головного мозга человека показал измененную экспрессию мРНК TAS2R, по крайней мере, в лобной коре и черном веществе у пациентов с болезнью Паркинсона, в лобной и энторинальной коре у пациентов с болезнью Альцгеймера и прогрессирующим надъядерным параличом, а также в лобной коры и мозжечка больных болезнью Крейтцфельдта-Якоба [200, 201, 202,]. Кроме того, патологоанатомические исследования образцов головного мозга из дорсолатеральной префронтальной коры пациентов с хронической шизофренией выявили пониженную регуляцию мРНК hTAS2R4, -5, -13 и -50 по сравнению с таковыми у контрольных субъектов без психиатрических эпизодов в анамнезе.Было обнаружено, что уровень экспрессии всех TAS2R обратно пропорционален суточной дозе хлорпромазина. Однако ни один из них не был связан с длительностью заболевания или выраженностью негативных симптомов. Это позволяет предположить, что эти рецепторы, возможно, вовлечены в механизм действия или побочные эффекты нейролептиков [202].

Сердечно-сосудистая система

Об экспрессии как TAS2R, так и нижестоящего сигнального пути в сердце сообщалось в серии исследований группы Фостера с использованием количественной ОТ-ПЦР, гибридизации in situ (ISH) и мышей-репортеров, нацеленных на гены (таблица 1). , 2, 3) [203–205].Хромосомная кластеризация генов TAS2R отражает профиль сердечной экспрессии, указывая на то, что общий регуляторный блок генов может контролировать локус вкусовых рецепторов [203, 204]. Кроме того, данные исследования модели Лангендорфа с ретроградной перфузией сердца показывают, что активация TAS2R может оказывать важные отрицательные инотропные эффекты на сократительную способность сердца [205]. Примечательно, что связь SNP rs1376251 в TAS2R50 с сердечно-сосудистыми заболеваниями также была описана в многочисленных проспективных популяционных исследованиях, хотя основной механизм остается неизвестным [206, 207].

TAS2R экспрессируются на гладкомышечных клетках сосудов мышц и эластичных артерий систем системного кровообращения человека/грызунов (таблицы 1, 2, 3), и нацеливание на эти рецепторы вызывает сильную, зависящую от концентрации, но не зависящую от эндотелия вазодилатация in vitro [71, 208] и in vivo [70]. Мэнсон и др. предположили, что кавеолы, но не каналы Cav1.2 или BKCa, ответственны за артериальный сосудорасширяющий эффект [71]. Они также продемонстрировали, что горькие агонисты, ChQ, декстрометорфан (ДХМ) и носкапин, приводят к расслаблению предварительно сокращенных легочных артерий человека.Интересно, что вопреки выводам Мэнсона (хотя и то, и другое может быть правдой), другое исследование показало, что ДХМ, действуя через TAS2R1, вызывает сосудосуживающие реакции в легочном контуре и расслабление дыхательных путей [72]. Эти несоответствия должны быть устранены в будущем.

Экскреторная система

mTAS2Rs и α-густдуцин экспрессируются не только в почечных тельцах и канальцах мышей [209], включая их проксимальную и дистальную части [210], но также в первичных эпителиальных клетках почечных канальцев и собирательных трубочках почек Клеточная линия М-1 (табл. 2) [211].Важно отметить, что, как и в случае с тонкой кишкой, уровни экспрессии mTAS2R регулировались в процессе развития в постнатальный период. Первые mTAS2R были обнаружены уже через 1 неделю после рождения, при этом значительная экспрессия всех рецепторов (кроме mTAS2R117) регистрировалась на 40-й день после рождения. Поскольку все петли Henley короткие во время эмбриогенеза, в отсутствие восходящей тонкой ветви TAS2Rs могут играть критическую роль в созревании восходящей части Henley посредством неизвестного механизма.Функция mTAS2R в М1 и первичных почечных эпителиальных клетках в присутствии горького коптизина и феллодерина также была продемонстрирована путем оценки притока кальция ниже по течению [211]. Кроме того, с помощью условной абляции клеток mTAS2R105 + для изучения почечной роли TAS2R было выявлено увеличение площади и диаметра клубочка и почечных канальцев, снижение плотности клеток в клубочке, что усилило стержневую роль локальных TAS2R в поддержании нормальной структуры почечной ткани [210].Поддерживая эту концепцию, Wooding et al. сообщили о положительной корреляции между генотипом hTAS2R43-W35/h312 и балканской эндемической нефропатией ( P  = 0,020; OR = 1,18) [212], редкой причиной прогрессирующей атрофии и склероза всех структур почки [213]. Интересно, что хотя TAS2R43 является основным хемодетектором АК, воздействие аристолоховой кислоты (3,4-метилендиококси-8-метокси-10-нитрофенантрен-1-карбоновая кислота, АК), природного алкалоида с хорошо задокументированными нефротоксическими эффектами, было считается вовлеченным в его этиопатогенез [213].

В дополнение к сохранению структуры и функции клубочков горькие вкусовые вещества вызывают высвобождение ацетилхолина из полимодальных хемосенсорных клеток уретры и индуцируют рефлексы мочевого пузыря, что позволяет предположить, что TAS2R могут действовать как хемодетекторы потенциально опасного содержимого в микроокружении просвета уретры (таблицы 1, 2) [2]. 214]. Кроме того, активация этих рецепторов расслабляла гладкие мышцы детрузора и подавляла симптомы гиперактивности мочевого пузыря у мышей с частичной инфравезикальной обструкцией [73].

Эндокринная система

Существование TAS2R и нижестоящих сигнальных путей было обнаружено в тиреоцитах человека и мыши, где они, вероятно, играют ключевую роль в гормоногенезе и функционировании щитовидной железы (таблица 1) [215]. При активации TAS2R, экспрессируемых тиреоцитами, зависимое от ТТГ высвобождение Ca 2+ в клетках Nthy-Ori 3–1 снижалось дозозависимым образом с одновременным снижением оттока йодида. Кроме того, у амишей несинонимичный кодирующий SNP, rs5020531, расположенный в пределах hTAS2R42 , коррелировал с повышенным уровнем в сыворотке свободных гормонов щитовидной железы, особенно свободного тироксина (fT 4 ) ( P  = 0.000004). Однако функциональные последствия вышеуказанной модификации неясны, поскольку hTAS2R42 остается рецептором-сиротой [215].

Жировая ткань

Недавно была неожиданно обнаружена экспрессия TAS2R в жировой ткани (АТ) как мышей, так и человека, а также в клеточных линиях адипоцитов (табл. 1, 2) [176, 216, 217], что свидетельствует о их роль в регуляции адипогенных пато-/физиологических процессов. Было продемонстрировано, что горькие вещества модулируют адипогенез, хотя существуют противоречивые результаты.Во-первых, сообщалось, что Q сильно индуцирует адипогенез. Нокдаун mTAS2R106 нарушал проадипогенный эффект Q и подавлял активацию передачи сигналов ERK/S6 (внеклеточно-регулируемая сигнальная киназа/рибосомный белок S6), одного из основных путей, участвующих в регуляции адипогенеза [218]. Однако в более позднем исследовании обработка преадипоцитов Q или DB снижала дифференцировку в зрелые адипоциты [176]. Более того, инкубация с PROP способствовала делипидированию дифференцированных адипоцитов, указывая на то, что TAS2R также участвуют в мобилизации липидов [219].Сверхэкспрессия TAS2R38 в адипоцитах людей с ожирением дополнительно подтверждает биологическую роль TAS2R в AT. Эта избыточная экспрессия может быть связана с гипертрофией адипоцитов, которая возникает после расширения жировой ткани, или представляет собой новый механизм регуляции [219]. Интересно, что другое независимое исследование показало, что вариант TAS2R38 rs10246939 был связан с повышенным риском ожирения у корейцев. Тем не менее, детали основного механизма остаются неясными, поскольку генетический вариант TAS2R38 rs10246939 в основном оказывал минимальное влияние на рацион питания и потребление энергии в этом корейском когортном исследовании.Эти данные свидетельствуют о том, что другие экстраорально экспрессируемые TAS2R38 могут быть связаны с процессами, связанными с расходом энергии, и метаболизмом ожирения, независимо от контроля потребления пищи. Например, TAS2R, распределенные в щитовидной железе, являются важным фактором, определяющим расход энергии и скорость основного обмена [220].

Кожа

Присутствие TAS2R в срезах кожи человека, а также в клеточных линиях кератиноцитов (HaCaT и HPK) впервые было сообщено в 2014 г. Wölfle et al. с использованием иммуногистохимического окрашивания, вестерн-блоттинга и ОТ-ПЦР (таблица 1).Функциональность TAS2R, управляющая притоком кальция в ответ на стимуляцию дифенидолом и амарогентином, также была продемонстрирована в этом исследовании [221]. Это было подтверждено результатами последующих исследований, которые показали, что для некоторых TAS2R количество мРНК было связано с предполагаемым воздействием солнца в зависимости от места взятия образца кожи, пола и возраста [222, 223]. Было показано, что активированные TAS2R-индуцированные сигнальные каскады, упомянутые выше, способствуют дифференцировке кератиноцитов путем стимуляции экспрессии кератина 10, инволюкрина и трансглутаминазы [221].Было обнаружено, что помимо индукции дифференцировки экстракт G. lutea (богатый источник амарогентина с горьким вкусом), агонист TAS2R, усиливает синтез липидов в кератиноцитах человека, что необходимо для создания интактного эпидермального барьера [224]. Кроме того, амарогентин оказывает иммуномодулирующее действие на кожу, взаимодействуя с кератиноцитами и тучными клетками [225]. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы однозначно продемонстрировать их зависимость от TAS2R.

Обычные горькие напитки

Полиморфизмы TAS2R могут влиять на ощущения, симпатию или потребление обычных и значимых с пищевой точки зрения напитков.Среди них несколько полиморфизмов в hTAS2R38 или рядом с ним, а также в hTAS2R13 и 16 были связаны с употреблением алкоголя [48, 226–230]. В 2015 году Рамос-Лопес и соавт. идентифицировали новый гаплотип AVV для hTAS2R38; человек, гомозиготных по AVV (что увеличивает порог восприятия горечи), потребляют значительно больше алкогольных напитков, чем гетерозиготные по AVV или гомозиготы по PAI в популяции мексиканцев-метисов [227]. Аналогичное перекрестное исследование, изучающее взаимосвязь между полиморфизмом hTAS2R43 и потреблением кофеина, подтверждает идею о том, что этот рецептор также может быть важен для любви к кофе [231] и восприятия горечи кофеина людьми [232].Однако hTAS2R43 отсутствует в геноме многих людей [212], что указывает на то, что за восприятие аромата кофеина отвечает какой-то другой сигнальный механизм горечи [233]. Это могут быть четыре SNP в hTAS2R3, R4, и R5 , образующие гаплотипический блок, который объясняет изменчивость вкусовых ощущений, вызываемых кофе, хотя эта ассоциация не влияла на любовь к кофе [48].

Курение

Хотя никотин-специфические TAS2R еще не идентифицированы у людей (в отличие от куриного ggTAS2R1) [234], Aoki et al.продемонстрировали значительно более низкую экспрессию нескольких генов TAS2R у курильщиков по сравнению с . у некурящих после поправки на ковариаты, такие как возраст и пол [235]. Это, несомненно, свидетельствует о том, что процесс прекращения курения может быть неудачным из-за документально подтвержденного нарушения горького вкуса у курильщиков, что связано с индуцированной табаком экспрессией TAS2R ниже нормы [235]. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалось влияние вариантов TAS2R38 на привычки курения, и были получены неоднозначные результаты [40, 236, 237].Таким образом, для проверки этой связи необходимы дополнительные комплексные анализы.

Новообразования

Рак молочной железы

Распределение транскриптов hTAS2R среди клеток неракового эпителия молочной железы человека (линия MCF-10A), а также в клетках, полученных из эстрогензависимых (линия MCF-7) и эстрогеннезависимых была исследована метастатическая (линия MDA-MB-231) аденокарцинома молочной железы, что выявило сильную гетерогенность в экспрессии hTAS2R (таблица 4) [238–240]. В частности, экспрессия hTAS2R4 как на уровне мРНК, так и на уровне белка, а также быстрая мобилизация внутриклеточного кальция в результате его активации были значительно ниже в клетках MDA-MB-231 и MCF-7, чем в клетках MCF-10A (). Р  < 0.001). Это предполагает существование механизма (механизмов) инвазии-метастазы, в котором уклонение от генов-супрессоров опухоли модулируется экспрессией ключевых генов, таких как hTAS2R4 при раке молочной железы [238]. Напротив, можно предположить, что TAS2R определяют физиологическую защитную реакцию организма на метастатические раковые клетки, что подтверждается наблюдениями Singh et al. [240]. Авторы показали, что активация TAS2R4 и 14 индуцирует апоптоз и ингибирует пролиферацию клеток и хемотаксическую миграцию из-за подавления секреции матриксной металлопротеиназы (ММР)-9 при метастатической аденокарциноме молочной железы MDA-MB-231.

Таблица 4 Уровень экспрессии мРНК, от самого высокого до самого низкого, выбранных hTAS2R при различных видах рака и их соответствующих контролей
Рак яичников и предстательной железы ткани матки; линия доброкачественной гиперплазии предстательной железы BPH-1) в биоптатах, наряду с экспрессией в клетках яичников человека (линии OVCAR4, OVCAR8, SKOV3 и IGROV1), эндометрии (линия HEC-1a) и раковых клетках простаты (PC3, LNCAP и DU145). линии) (табл. 4) [241].Низкая экспрессия hTAS2R14 и 38 почти во всех линиях рака яичников сопровождалась избыточной экспрессией hTAS2R4 и -10, подобной наблюдаемой в клетках аденокарциномы молочной железы. Напротив, клетки рака предстательной железы в основном характеризовались сниженной экспрессией специализированных рецепторов, за исключением экспрессии hTAS2R38 в линии PC3 [241]. Кроме того, 25 мкМ носкапина (NOS), горького изохинолинового алкалоида, индуцировали апоптоз опухолевых клеток зависимым от hTAS2R14 образом, и жизнеспособность клеток через 72 ч снижалась пропорционально увеличению концентрации используемого фитохимического вещества (0–100 мкМ).Хотя NOS обладает антимикротубулиновыми свойствами, сходными с паклитакселом, он ингибирует рост резистентных к паклитакселу раковых клеток [242], что указывает на различие в механизме действия этих двух соединений. Следовательно, hTAS2R14, по-видимому, является новой мишенью NOS, что может представлять собой новую и многообещающую противораковую стратегию для случаев, устойчивых к таксанам [241].

Новообразования ЖКТ

Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта часто развиваются бессимптомно, что приводит к диагностике на поздних стадиях заболевания.Кроме того, противораковая терапия часто малоэффективна и связана с различными побочными эффектами. Такой «статус-кво» указывает на необходимость проведения обширных научных исследований, которые могут выявить новые и более безопасные подходы к повышению эффективности онкотерапии. Важность TAS2R в патогенезе аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC) была признана относительно недавно, когда Gaida et al. наблюдали цитоплазматическую экспрессию функционального TAS2R38 в линиях SU8686, T3M4 и MiaPaCa-2, а также в опухолевых тканях, полученных от 88 пациентов.Активация вышеуказанного рецептора добросовестным лигандом, PTU, или молекулой обнаружения бактериального кворума, AHL-12, приводила к фосфорилированию митоген-активируемого белка p38 (p38MAPK) и киназ ERK1/2. За этим последовала сверхэкспрессия транскрипционного фактора — ядерного фактора активированных Т-клеток 1 и белка множественной лекарственной устойчивости ABCB1, трансмембранного переносчика, участвующего в переносе множества лекарств, таких как химиотерапевтические средства или антибиотики [243]. В другом обширном исследовании систематически изучалась функциональная роль TAS2R10, экспрессируемого на поверхности и в цитоплазме ткани PDAC, а также в клеточных линиях, полученных из опухоли (AsPC-1, BxPC-3, Capan-1, COLO-357, MiaPaCa-2, СУ.86,86, PANC-1 и T3M4) в контексте химиорезистентности (табл. 4) [244]. Это исследование показало, что кофеин, естественный лиганд этого рецептора, повышает чувствительность раковых клеток к двум стандартным химиотерапевтическим препаратам, гемцитабину и 5-фторурацилу. Нокаутирование T2R10 в клеточной линии BxPC-3 уменьшало эффект, вызванный кофеином. Возможно, кофеин запускает фосфорилирование Akt и впоследствии подавляет ABCG2 через T2R10, другой белок с множественной лекарственной устойчивостью, который участвует в придании клеткам устойчивости к различным химиотерапевтическим препаратам.

В настоящее время привлекает внимание связь между вариантами гена TAS2R и предрасположенностью к злокачественным опухолям ЖКТ. Исследование Choi et al. в корейской популяции показали, что гетерозиготный диплотип TAS2R38 (PAV/AVI) значительно увеличивает риск рака желудка (ОШ = 1,513; 95% ДИ = 1,148–1,994) [245]. Точно так же наличие комбинации AVI/AVI TAS2R38 было связано с повышенным риском развития колоректального рака (КРР) в двух разных европеоидных популяциях по сравнению с людьми с двумя гаплотипами PAV (OR = 1.15; 95% ДИ = 0,80–1,66 для населения Чехии и ОШ = 1,52; 95% ДИ = 1,05–2,21 для населения Германии) [246].

Баронтини и др. не наблюдалось сильного влияния выбранных SNP TAS2R16 на восприимчивость к CRC. Возможно, это связано с тем, что SNP в этом гене модулируются фактором образа жизни или диетическими привычками, которые не учитывались в цитируемом анализе. Однако после гистологической стратификации (толстая кишка или прямая кишка) было обнаружено, что rs1525489 связан с повышенным риском рака прямой кишки (тенденция P  = 0.0071) [247]. Несмотря на обилие результатов, роль полиморфных вариантов TAS2R в канцерогенезе не ясна. С одной стороны, различные фенотипы, такие как AVI/AVI (не тестер) TAS2R38 , отражают дифференциальную функцию рецепторов и неспособность обнаруживать горькие соединения, что также может быть маркером нарушения функции рецепторов в ЖКТ; люди без дегустации медленно выводят потенциально вредные/канцерогенные ксенобиотики из кишечника и, следовательно, подвергаются высокому риску развития злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [246].С другой стороны, другое исследование показало, что диплотип AVI/AVI является не просто функциональным маркером нарушенного вариантного белка TAS2R38, поскольку была обнаружена экспрессия гомозиготного транскрипта AVI, и субъекты с этим генотипом так же сильно реагировали на другие горькие вкусы. как лица с гомозиготным вариантом PAV [248]. Это наблюдение может указывать на то, что структурное нарушение варианта белка AVI может усилить чувствительность других неизвестных потенциально канцерогенных молекул с горьким вкусом, которые могут инициировать соответствующие противораковые механизмы [248].Этот защитный эффект диплотипа AVI/AVI был очевиден в исследовании Choi et al., в котором гаплотип AVI имел тенденцию к снижению риска CRC в корейской популяции (OR = 0,74; 95% CI = 0,56–0,99) [249]. ]. Это также может объяснить значительное разнообразие, наблюдаемое в генах TAS2R [250]. Однако это только гипотезы, которые необходимо подтвердить с помощью научных исследований.

Новообразования нервной системы

Khare et al. показали, что 6-минутное воздействие горьких веществ, таких как Q, DB и ранитидин, на клеточную линию NG108-15 (гибрид мыши NB × крысиная глиома) вызывало их внутриклеточный метаболизм, что отражалось в увеличении скорости внеклеточного закисления на 45%, 15% и 28% соответственно [251].Таким образом, было высказано предположение, что TAS2R в раковых клетках играют ключевую роль в развитии НБ. Это было подтверждено наблюдениями Seo et al. в клетках BE(2)C NB человека (таблица 4), которые показали, что активация эндогенных TAS2R8 и 10 подавляет стволовость рака, индуцируя дифференцировку нейронных клеток, а также ингибируя способность к самообновлению и онкогенность как in vitro, так и in vitro. виво. Эти изменения сопровождались существенным снижением миграционного и инвазивного потенциала клеток НБ за счет подавления ферментативной активности и экспрессии ММП-2, а также ингибирования транскрипционной активности гипоксически-индуцируемого фактора 1-α и его нижележащих мишеней, таких как фактор роста эндотелия сосудов и переносчик глюкозы 1 [199].В то же время полногеномные ассоциативные исследования выявили несинонимичный SNP rs619381 в TAS2R7 вместе с регуляторным SNP rs667128 в TAS2R8 , который может способствовать риску глиомы [252]. Однако точные пути и возможные физиологические функции TAS2Rs в глиомах еще предстоит выяснить.

Рак щитовидной железы

Любопытно, что несколько линий доказательств показали, что корейские женщины с гаплотипом TAS2R3/4 CC (rs2270009 и rs2234001 соответственно) подвергались более низкому риску развития папиллярной карциномы щитовидной железы, чем женщины с остальными гаплотипами (OR = 0.59; 95% ДИ = 0,36–0,97). Кроме того, общий уровень трийодтиронина был значительно ниже у носителей гаплотипа TAS2R3/4 CC , чем у носителей других гаплотипов ( P  = 0,005). В совокупности генетические вариации в TAS2R3/4 могут способствовать изменению созревания и/или функции тироцитов и риску развития папиллярной карциномы щитовидной железы [253]. Эта концепция была частично подтверждена другим исследованием, показывающим, что трийодтиронин индуцирует пролиферацию клеток папиллярной карциномы щитовидной железы посредством повышения экспрессии циклина D1 [254].Примечательно, что следует обсудить роль и применимость TAS2R при папиллярной карциноме щитовидной железы.

Острый миелоидный лейкоз

Salvestrini et al. пролить свет на роль TAS2R во внешней регуляции функций лейкемических клеток [255]. По их мнению, функциональные TAS2R в сочетании с каноническими сигнальными компонентами, такими как β-субъединица густдуцина и PLC-β2, обнаруживались в первичных лейкозных клетках пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) при постановке диагноза или в клеточных линиях лейкемии человека (OCI -AML3, THP-1) (табл. 4).Подтверждая потенциальную роль этих белков в ОМЛ, было обнаружено, что некоторые TAS2R значительно снижены в группах ОМЛ с плохим прогнозом, таких как пациенты с мутациями TP53 и TET2, что может быть стратегией, принятой клетками ОМЛ, чтобы избежать возможных факторы подавления роста, как показано в клетках рака молочной железы [238]. Кроме того, лечение DB изменило профиль экспрессии генов, участвующих в соответствующих клеточных процессах ОМЛ. В соответствии с результатами молекулярных исследований, ДБ оказывает антипролиферативное действие на клетки ОМЛ, индуцируя остановку клеточного цикла в фазе G0/G1 или способствуя апоптозу посредством активации каспазного каскада.Он также ослаблял миграцию лейкозных клеток, возможно, за счет ингибирования оси CXCR4-CXCL12, а также за счет ингибирования клеточного дыхания за счет снижения поглощения глюкозы и окислительного фосфорилирования. Это привело к гипотезе о том, что при воздействии ДБ непролиферирующие клетки ОМЛ демонстрируют снижение подвижности и миграции клеток из-за их закрепления в нише костного мозга, что может защитить их от эффектов химиотерапии. Также следует отметить, что TAS2R и горькие внутренние (такие как аминокислоты [14, 20]) или внешние (такие как лекарства [37, 39]) молекулы, встроенные в ниши костного мозга, могут регулировать функцию лейкозных клеток; однако необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [255].

Продолжительность жизни человека

Ожидаемая продолжительность жизни человека представляет собой сложный фенотип, на который влияет сочетание экологических и генетических факторов. Генетические факторы способствуют старению человека, модулируя биологические пути, и было показано, что генетическая изменчивость TAS2R влияет на продолжительность жизни человека [256, 257, 258]. Только в 2012 году Кампа и его коллеги продемонстрировали статистически значимую связь между SNP rs978739 в TAS2R16 и долголетием ( P  = 0.001) в популяции Калабрии (Южная Италия). В частности, частота генотипа A/A постепенно увеличивается с 35 % у лиц в возрасте 20–70 лет до 55 % у долгожителей [257]. Однако дальнейшее исследование долгоживущих субъектов (LLI, возрастной диапазон 90–109 лет) и молодых людей (возрастной диапазон 18–45 лет) из другого района южной Италии (Чиленто) не подтвердило эту корреляцию, что могло быть связано с различное демографическое давление [258]. Интересно, что еще одно независимое исследование Мелис и др. . с использованием генетически однородной когорты столетних (из центрально-восточной части Сардинии, известной как одна из горячих точек долголетия в мире) показало повышенную частоту субъектов, несущих гомозиготный генотип для функционального варианта TAS2R38  (PAV/PAV), наряду с снижение частоты лиц с гомозиготным генотипом нефункциональной формы (AVI/AVI) по сравнению с двумя контрольными когортами [256]. Тем не менее механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, требуют дальнейших исследований.

Границы | Горький привкус в твоем сердце

Экстраоральная экспрессия горьких T2R

TAS2R /T2R ( ген и белок) были впервые обнаружены в клетках вкусовых рецепторов II типа на языке и действуют как стражи при защите от проглатывания потенциально токсичных веществ (Chandrashekar et al., 2000; Lu et al. , 2017). После этих новаторских исследований экспрессия T2R была обнаружена во множестве внеротовых тканей, включая кишечник, легкие, мозг и сердце (Shah et al., 2009; Фостер и др., 2013 г.; Garcia-Esparcia et al., 2013), но их полные функции в физиологии и патофизиологии еще предстоит определить. В таблице 1 мы суммировали расположение, профиль экспрессии и предполагаемую функцию семейства T2R в различных тканях и клетках человека. Что касается функции, мы хотели бы предупредить, что в ряде исследований (перечисленных в таблице 1) предложены функции, основанные на стимуляции различными горькими соединениями в диапазоне от микромолярного до миллимолярного, где селективность и специфичность в отношении T2R могут быть разумно поставлены под сомнение. .Несмотря на это, в последние годы значительный интерес вызывает экспрессия T2R в сердечно-сосудистой системе, особенно в сердце и сосудах. После нашего первоначального обнаружения TAS2R в сердце (Foster et al., 2013) ряд последующих исследований был сосредоточен на сосудистой сети (Lund et al., 2013; Manson et al., 2014; Upadhyaya et al., 2014; Чен и др., 2017). Однако однозначное определение их функции отстает от возможности продемонстрировать их выражение.

Таблица 1. Распределение, профиль экспрессии, предлагаемая функция и методика, использованная для обнаружения экстраоральной экспрессии TAS2R /T2R.

Экспрессия TAS2R s в различных тканях и клеточных линиях была исследована с использованием методов RT-PCR, qPCR, микрочипов, а также RNAseq (Flegel et al., 2013). Совсем недавно Jaggupilli et al. (2017) использовали анализ экспрессии генов nCounter, чтобы охарактеризовать экспрессию 29 человеческих TAS2Rs в различных клеточных линиях (таблица 1).Их результаты показали, что TAS2R14 и TAS2R20 были сильно экспрессированы; TAS2R3, -4, -5, -10, -13, -19 и -50 были умеренно выражены; TAS2R8, -9, -21 и -60 имели низкий уровень экспрессии; и TAS2R7, -16, -38, -39, -40, -41 и -42 были едва обнаружены. Метод nCounter основан на гибридизации комплементарных зондов (охватывающих 100 нуклеотидных оснований) для каждого гена, и, следовательно, TAS2R30, -31, -43, -45 и — 46 нельзя точно отличить друг от друга, поскольку они имеют> 92% гомологии.Тем не менее, эти данные ясно показывают, что некоторые T2R широко и дифференцированно экспрессируются, тогда как другие более ограничены в своем распределении в тканях.

Модельные системы для экспрессии T2R и определения их функции

Пытаясь определить функцию и идентифицировать лиганды для T2R, исследователи установили гетерологичные системы экспрессии в клетках человека (например, HEK293 или HEK293T) (Meyerhof et al., 2010). Однако использование этих клеток для понимания основных механизмов и сигнальных путей в сердечно-сосудистых тканях/клетках имеет очевидные ограничения.Во-первых, из-за недостаточного нацеливания T2R на клеточную поверхность в гетерологичных клетках (Chandrashekar et al., 2000) химерные T2R, охватывающие амино-конец крысиного рецептора соматостатина подтипа 3, часто используются для улучшения экспрессии и функциональности (Bufe et al., 2002; Беренс и др., 2006). Кроме того, химерный G-белок, состоящий из Gα 16 и 44 аминокислот густдуцина, присоединенных к карбоксильному концу, широко используется в анализах мобилизации кальция (Liu et al., 2003; Ueda et al., 2003). Gα 16 был назван «универсальным адаптером» из-за его способности взаимодействовать с многочисленными GPCR и обеспечивает надежное считывание активации рецепторов, в том числе T2R (Ueda et al., 2003). Хотя эти искусственные гетерологичные системы оказались полезными для идентификации лигандов для орфанных рецепторов (Meyerhof et al., 2010) и исследования структурно-функциональных аспектов T2R (Brockhoff et al., 2010), в настоящее время эта область движется к более актуальным клеточным моделям. с эндогенными рецепторами и сигнальными партнерами (Freund et al., 2018).

Исследования с использованием вышеупомянутой гетерологичной системы экспрессии показали, что большинство T2R образуют олигомеры, как гомодимеры, так и гетеродимеры (Kuhn et al., 2010). Однако, в отличие от умами/ощущения сладкого вкуса (требующего димеризации T1R1/T1R2 и T1R1/T1R3), гомодимеры T2R, по-видимому, не изменяют фармакологию рецепторов и не оказывают очевидного влияния на экспрессию белка или локализацию в мембране. Кун и др., 2010). Напротив, Ким и соавт.(2016) использовали иммунофлуоресцентную микроскопию, чтобы показать, что совместная экспрессия адренергического (ADRβ 2 ) рецептора с T2R14 приводит к примерно 3-кратному увеличению экспрессии T2R14 на клеточной поверхности. Эксперименты по совместной иммунопреципитации и комплементации биомолекулярной флуоресценции подтвердили, что увеличение экспрессии на клеточной поверхности связано с образованием гетеродимеров T2R14:ADRβ 2 . Эти комплексы могут быть особенно важны для сердца, где действие адренергических рецепторов хорошо описано.Интересно, что ко-иммунопреципитация и ко-интернализация ADRβ 2 :M71 OR (обонятельный рецептор мыши 71) наблюдались в ответ на их специфические лиганды (Hague et al., 2004). Эти основополагающие наблюдения в гетерологичных системах должны быть подтверждены и дополнены эндогенными моделями, чтобы прояснить наше понимание того, как функционируют T2R in vivo и определить их потенциальную модуляцию (или с помощью) установленных GPCR.

Другим важным вопросом при рассмотрении модельных систем экспрессии для изучения T2R является потребность в соответствующих дополнительных белках и правильном посттрансляционном процессинге.В настоящее время хорошо известно, что хемосенсорные рецепторы [например, одорантные (McClintock et al., 1997) и рецепторы феромонов (Loconto et al., 2003)] полагаются на эндогенные белки для того, чтобы нацеливаться на клеточную поверхность. Исследование Беренса и соавт. (2006) продемонстрировали, что некоторые члены семейств белков, транспортирующих рецепторы (RTP) и белков, усиливающих экспрессию рецепторов (REEP), усиливают локализацию и функциональность определенных TAS2Rs на клеточной поверхности , вероятно, посредством белок-белковых взаимодействий.Кроме того, было показано, что различные комбинации этих белков эндогенно экспрессируются в тканях (окружающие желобовидные сосочки и яички), которые экспрессируют генов TAS2R . Интересно, что человеческое сердце по-разному экспрессирует REEP 1, 2, 3, 5 и 6 в разных областях сердца (Doll et al., 2017), что указывает на то, что эффективная экспрессия TAS2R на клеточной поверхности также может быть специфичной для области. Тем не менее, эти транспортные белки не всегда способствуют функциональности T2R, например, T2R14 не показал увеличения способности мобилизовать кальций при совместной экспрессии с RTP или REEP (Behrens et al., 2006). Накапливаются доказательства того, что степень внедрения мембраны T2R зависит от конкретной ткани. Поскольку T2R обнаруживаются во множестве тканей, множественные эндогенные механизмы могут способствовать их соответствующей экспрессии и локализации. Как и для многих GPCR, N -гликозилирование T2R важно для локализации на клеточной поверхности – Reichling et al. (2008) сообщили, что гликозилирование второй внеклеточной петли необходимо для рекрутирования (посредством ассоциации с клеточным шапероном calnexin) и встраивания TAS2R s в клеточную мембрану; более того, функция негликозилированного TAS2R 16 может быть сохранена при совместной экспрессии с RTP3 и RTP4.

Репертуар сердечной Gpcr включает T2R

Сердце человека экспрессирует более 200 различных GPCR (Wang et al., 2018), некоторые из которых имеют решающее значение для регуляции морфологии и функции сердца (Capote et al., 2015). Интересно, что транскрипты гена для более чем половины семейства TAS2R были обнаружены как в левом желудочке, так и в правом предсердии (Foster et al., 2013), их количество варьируется между двумя классически важными сердечными GPCR — ангиотензином II типа 1. рецептор и β 1 -адренорецептор (ADRβ 1 ).Примечательно, что экспрессия TAS2R14 была эквивалентна экспрессии ADRβ 1 в левом желудочке. Эти результаты подтверждаются общедоступным набором данных RNA-seq проекта Illumina Human BodyMap 2.0 (Flegel et al., 2013), который показал широко распространенную экспрессию TAS2R в тканях человека и самую высокую экспрессию TAS2R14 в сердце. Однако важно отметить, что T2R не выявляются всеми методами одинаково: TAS2R9 , TAS2R39 и TAS2R45 не обнаруживаются в наборе данных Illumina RNA-seq, но обнаруживаются с помощью количественной ПЦР (Foster et al. ., 2013). Эти различия могут отражать индивидуальные вариации, учитывая, что карта тела взята у одного пациента или более специфический характер РНК-секвенирования по сравнению с КПЦР. Интересно, что экспрессия TAS2Rs по-разному регулируется с возрастом у мышей (Foster et al., 2013), но не с полом или сердечной недостаточностью (Foster et al., 2015a). Кроме того, анализ общедоступных наборов данных GTEx LDACC и BioGPS Human Cell Type and Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq подчеркивает экспрессию GNAT3 (специфический G-белок вкусового рецептора, Gα Gustducin ) в различных тканях человека, включая сердце.

Ранее мы исследовали факторы, способствующие экспрессии сердечного гена TAS2R in silico (Foster et al., 2015a). Как и в случае с грызуном Tas2rs , не было доказательств обогащения специфическими сайтами связывания факторов транскрипции в проксимальных областях промотора человеческих генов TAS2R . Тем не менее, мы заметили, что TAS2R14 (наиболее обильно экспрессирующийся) имеет самые сильные доказательства регуляторной активности в своей промоторной области, т.е.е., метки активного метилирования перекрываются с кластером гиперчувствительности к ДНКазе I. На этом основании, хотя мы не можем исключить присутствие специфических факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию гена TAS2R, мы считаем, что проксимальные регуляторные области для некоторых, но не для всех, генов TAS2R могут демонстрировать базовый уровень транскрипционной активности. Это, в сочетании с их профилями мультигенной кластерной экспрессии, может способствовать преимущественной транскрипции специфических TAS2Rs (Foster et al., 2015а).

Сердце состоит из 2–3 миллиардов кардиомиоцитов, однако эти клетки составляют менее трети всей сердечной ткани (Tirziu et al., 2010). Остальные, более двух третей сердца, состоят из гладких мышц, фибробластов, других клеток соединительной ткани, эндотелиальных клеток, синоатриальных клеток, атриовентрикулярных клеток, клеток Пуркинье, плюрипотентных сердечных стволовых клеток, тучных клеток и других клеток, связанных с иммунной системой. Тирзиу и др., 2010). Мы продемонстрировали, что некоторые Tas2rs (грызуны) экспрессировались как в кардиомиоцитах, так и в фибробластах, а также в их нижележащих сигнальных эффекторах ( Gnat3 , Plcβ2 , Trpm5 ) (Foster et al., 2013). Эти данные свидетельствуют о том, что определенные клетки в сердце могут экспрессировать различные популяции TAS2R , сходные с наблюдаемыми в других системах (таблица 1). По мере развития технологий, включая секвенирование отдельных клеток и протеомику (Uhlen et al., 2015), топография T2R в сердце даст представление о том, как эти рецепторы функционируют в этой системе.

Передача сигналов и функция T2R в сердечно-сосудистой системе

Связывание горьких лигандов с T2R приводит к изменению конформации рецептора, что позволяет ему взаимодействовать с Gα Густдуцином и Gβ 1/3 γ 13 (Huang et al., 1999), которые затем активируют последующие нижестоящие пути (Yan et al., 2001). Исследования с нокаутом (KO) предоставили убедительные доказательства, подтверждающие эти сигнальные пути. Мыши, у которых отсутствовали PLCβ2 или TRPM5, демонстрировали сниженную или исчезнувшую вкусовую реакцию на горькие соединения (Zhang et al., 2003). Кроме того, мыши Gα Gustducin KO имели повышенные уровни цАМФ по сравнению с мышами дикого типа, а также демонстрировали сильно нарушенные ответы на тестируемые соединения (Clapp et al., 2008).Как и Gαi-семейство G белков, Gα Gustducin может снижать уровни цАМФ посредством активации фосфодиэстераз, что наблюдалось в ответ на два горьких соединения, денатоний и стрихнин (Yan et al., 2001). Наконец, мыши, которые были генетически модифицированы для экспрессии новых человеческих T2R, продемонстрировали сильную аверсивную реакцию на лиганды, которая не была очевидна у мышей дикого типа (Mueller et al., 2005).

С открытием экспрессии TAS2R в сердечной ткани (Foster et al., 2013), определение пути передачи сигналов представляет особый интерес, однако имеется ограниченное количество доказательств присутствия всех классических компонентов передачи сигналов вкуса в сердце. Экспрессия Gα Gustducin была показана в ткани сердца человека и особенно обогащена кардиомиоцитами (наборы данных BioGPS Human Cell Type and Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq). Однако исследования не обнаружили Gγ 13 (Huang et al., 1999) или TRPM5 (Demir et al., 2014). TRPM4 присутствует в тканях сердца человека (Guinamar et al., 2004; Demir et al., 2014), однако и TRPM4, и TRMP5 считаются необходимыми для передачи вкусового сигнала (Dutta Banik et al., 2018). Следовательно, следует рассмотреть альтернативные пути передачи сигнала, которые могут опосредовать эффекты вкусовых рецепторов в сердечно-сосудистой системе.

Исследование Ueda et al. (2003) продемонстрировали, что T2R16 может соединяться с химерным G-белком, состоящим из N-конца Gα 16 и последних 44 аминокислот Gα Gustducin , Gα t2 или Gα i2 .Кроме того, экспрессия всех трех из этих субъединиц Gα была идентифицирована в клетках вкусовых рецепторов, причем частота Gα i2 была выше, чем у Gα Gustducin (Ueda et al., 2003). На рисунке 1 показано сравнение Gα Gustducin и Gα i2 с выделением высококонсервативных аминокислотных остатков и области, которая, как известно, взаимодействует с TAS2R s. Замена глицина 352 на пролин в Gα Gustducin нарушает взаимодействие T2R с Gα Gustducin , хотя его связь с Gβγ и эффекторными молекулами сохранилась (Ruiz-Avila et al., 2001). Это предполагает, что крайний С-конец как Gα Gustducin , так и Gα i2 способен и необходим для связывания и трансдукции белка T2R:G. Важно отметить, что в гладких мышцах дыхательных путей человека (HASM) зарегистрированная экспрессия экспрессии Gα i2 была в 100 раз выше, чем экспрессия Gα Gustducin , и было показано, что T2R14 связывается со всеми белками Gα i , в частности с Gα i2. (Ким и др., 2017). Использование коклюшного токсина было способно отменить релаксацию, опосредованную T2R, при HASM (Kim et al., 2017), что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых было показано, что T2R связаны с ингибиторными сигнальными путями (Ozeck et al., 2004). Действия T2R могут также включать другие процессы ингибирующего типа, такие как описанные Zhang et al. (2013) в гладкомышечных клетках дыхательных путей (Lu et al., 2017). Взятые вместе, эти наблюдения позволяют предположить, что в зависимости от уровня экспрессии G-белка и силы последующего сигнала, T2Rs, вероятно, связываются и передают сигнал специфическим для клеток/тканей способом, который может включать (или не включать) Gα Gustducin .

Рисунок 1. Сравнение двумерных изображений змей Gα Gustducin и Gα i2 [построено с помощью GPCRdb (Isberg et al., 2016)]. Аминокислоты маркируются в соответствии с системой нумерации Баллестероса-Вайнштейна. Консервативные аминокислоты окрашены в зеленый цвет. Известно, что последние 44 аминокислоты необходимы для связывания и передачи сигналов T2R (Ueda et al., 2003) и выделены черным прямоугольником. Стрелка указывает на аминокислоту (Glycine 352 ) в Gα Gustducin , которая разрушает связывание T2R при мутации в пролин (Ruiz-Avila et al., 2001).

Действительно, передача сигналов T2R внутри сердечных клеток может разумно отражать описанные для дыхательной системы и сосудистой системы (резюмировано на рис. 2). Известно, что сердце экспрессирует специфические различные комбинации Gα (включая Gα i2 ), Gβγ и различные сигнальные эффекторные молекулы (Doll et al., 2017). В серии экспериментов на сердцах мышей, перфузированных по Лангендорфу, мы наблюдали дозозависимые отрицательные инотропные эффекты в ответ на горькие лиганды (Foster et al., 2014). Было показано, что примерно на 40% снижение давления в левом желудочке и повышение давления в аорте в ответ на тиоцинат натрия зависят от Gα и . Некоторые изменения в физиологии сердечно-сосудистой системы не были связаны с G-белками (не блокировались коклюшным токсином и галлеином), однако было показано, что грызуны экспрессируют GNAT3 (Gα Gustducin ) в своих кардиомиоцитах (Foster et al., 2013). Это еще раз подтверждает предположение, что T2Rs могут передавать сигналы через различные G-белки.Хотя нет однозначного мнения о точном механизме, существует согласие, что горькие лиганды опосредуют сократительные реакции в сосудистой сети. Одно исследование продемонстрировало временное падение артериального давления при внутривенном введении бензоата денатония крысам (Lund et al., 2013). Кроме того, Мэнсон и др. (2014) приписали эндотелийнезависимую релаксацию предварительно сокращенных легочных артерий человека применению горьких лигандов для T2R (3, 4, 10 и 14). Напротив, было показано, что денатония бензоат повышает тонус лишенных эндотелия колец аорты крыс, что объясняется специфической активацией Tas2r (Tas2r40, 108, 126, 135, 137, 143) посредством Gα Gustducin (Liu et al., 2020). Оказывают ли действия T2R в кардиомиоцитах прямое влияние на силу и силу сокращения отдельных миоцитов, еще предстоит определить. В равной степени существует вероятность того, что эти рецепторы могут экспрессироваться в других клеточных популяциях, включая специфические клетки проводящей системы (СА-узел, АВ-узел, волокна Пуркинье).

Рис. 2. Потенциальный сигнальный путь для T2R в кардиомиоцитах человека.

Природные полиморфизмы и заболевания

GPCR и их соответствующие лиганды оказывают глубокое гомеостатическое и регуляторное действие на сердечно-сосудистую систему.Неудивительно, что мутации и модификации сердечно-сосудистых GPCR, G-белков и их регуляторных белков связаны с дисфункцией и заболеванием (Foster et al., 2015b). T2R являются одним из наиболее гетерогенных и уникальных семейств GPCR и в настоящее время рассматриваются как отдельная группа рецепторов (Di Pizio, Niv, 2015). Согласно базе данных HGNC, существует 39 генетически разнообразных и высокополиморфных одноэкзонных генов TAS2R , которые кодируют 29 функциональных T2R (и 10 некодирующих псевдогенов) у человека (Devillier et al., 2015). Это контрастирует с большинством литературы, в которой упоминается о существовании только 25 функциональных T2R (Meyerhof et al., 2010; Lossow et al., 2016). В среднем генов TAS2R содержат четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP), из которых подавляющее большинство представляют собой несинонимичные мутации, кодирующие аминокислотные замены (Kim et al., 2005). В таблице 2 представлены все несинонимичные SNP, присутствующие в популяции, и их пенетрантность. Эти генов TAS2R расположены на хромосомах 5, 7 и 12 (Adler et al., 2000; Foster et al., 2015a) с плотным скоплением на хромосомах 7 и 12. Считается, что близкое соседство лежит в основе огромной изменчивости и диверсификации репертуара T2R у людей.

Таблица 2. Список полиморфизмов в клетках TAS2R , экспрессирующихся в сердце человека (пенетрантность > 1% в популяции), получен из баз данных UCSC Genome Browser и NCBI SNP.

Важность раскрытия основной функции T2R в сердце подтверждается критической ролью, которую они играют в дыхательной системе. TAS2R 38 экспрессируется во всех аспектах верхних и нижних дыхательных путей, включая эпителиальные клетки придаточных пазух носа, эпителиальные клетки бронхов, гладкие мышцы бронхов и гладкие мышцы легочных сосудов (Shah et al., 2009; Grassin-Delyle et al., 2013). ; Upadhyaya et al., 2014; Devillier et al., 2015). Было показано, что применение фенилтиокарбамида (PTC) или двух молекул, чувствительных к кворуму (C4HSL и C12HSL), секретируемых Pseudomonas aeruginosa , увеличивает мукоцилиарный клиренс, бронходилятацию и выработку оксида азота на бактерицидных уровнях в образцах эксплантированных тканей человека и первичных культурах поверхности раздела дыхательных путей и жидкости. (Ли и др., 2012). Это подтверждает недавнее открытие, что T2R играют роль во врожденном иммунитете, поскольку молекулы, чувствительные к кворуму, служат для связи между бактериальными популяциями, позволяя им закрепляться во время инфекции (Lee et al., 2014). Рецепторы горького вкуса, в частности TAS2R 38, представляют собой уникальное и разнообразное семейство GPCR из-за ряда встречающихся в природе генетических вариантов (Kim et al., 2005). Было показано, что по сравнению с функциональным (PAV) гаплотипом люди с нефункциональным (AVI) гаплотипом более восприимчивы к респираторным инфекциям, поскольку рецептор не может обнаруживать соединения и реагировать соответствующим образом (Lee et al., 2012). Аналогичный результат наблюдался в отношении врожденного орального иммунитета (Gil et al., 2015). TAS2R 38 мРНК PAV/PAV повышалась примерно в 4,3 раза в ответ на бактерии Streptococcus mutans (по сравнению с нестимулированным контролем), тогда как AVI/AVI повышалась лишь примерно в 1,2 раза. Кроме того, уровень индуцированного hBD-2 (антимикробный пептид) был самым высоким у лиц с генотипом PAV/PAV (Gil et al., 2015). На этом основании авторы пришли к выводу, что оральный врожденный иммунитет человека определяется генотипом T2R38.

Считается, что природные полиморфизмы больше не объясняют только различия в восприятии горького вкуса во рту (Roudnitzky et al., 2016). В настоящее время признано, что эти полиморфизмы также влияют на другие важные аспекты нашей физиологии, включая алкогольную зависимость, пищевое поведение, продолжительность жизни, гомеостаз глюкозы и регуляцию гормонов щитовидной железы (Dotson, 2008; Hayes et al., 2011; Campa et al., 2012; Кларк и др., 2015). Существует 132 встречающихся в природе несинонимичных полиморфизма для сердечных экспрессируемых T2R, и ясно, что большинство из них остаются неохарактеризованными (таблица 3).Особый интерес представляет полиморфизм T2R50-rs1376251, поскольку в литературе продолжаются споры о его потенциальной связи с инфарктом миокарда и ишемической болезнью сердца (Shiffman et al., 2008; Tepper et al., 2008; Yan et al., 2009). ; Koch et al., 2011; Иванова и др., 2017; Цыганкова и др., 2017). Существуют также полиморфизмы за пределами региона, кодирующего вкусовые рецепторы, или те, которые приводят к синонимичным мутациям, связанным с изменениями в физиологии. Следует отметить, что T2R14 rs3741843 был связан со снижением подвижности сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Лица, которые были гомозиготными носителями аллеля (G), кодирующего аргинин (R-AG G ), показали снижение прогрессивной подвижности сперматозоидов по сравнению с гетерозиготами и гомозиготами по аллелю (A), кодирующему аргинин (R — AG A). ). Используя анализ in silico , авторы пришли к выводу, что T2R14 регулирует экспрессию T2R43. Более того, восходящая мутация TAS2R 3 rs11763979 может регулировать экспрессию антисмысловой РНК-1 WEE2 (WEE2-AS1), которая увеличивает экспрессию WEE2 в семенниках.WEE2 представляет собой протеинтирозинкиназу, участвующую в регуляции прогрессирования клеточного цикла (Nakanishi et al., 2000). Было высказано предположение, что избыточная экспрессия WEE2 в яичках увеличивает количество аномальных сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Несмотря на недавний прогресс, неясно, в какой степени полиморфизмы могут влиять на физиологию T2R, хотя ясно, что исследование их эффектов оправдано.

Таблица 3. Список лигандов, которые, как известно, активируют специфические для сердца T2R, и их классификация, количество активированных T2R [жирным шрифтом выделен рецептор, соответствующий самому низкому порогу (TC) или эффективной концентрации (EC50) in vitro концентрация], сообщается воздействия на сердечно-сосудистую систему и соответствующую дозу/сыворотку (* = на основе 5.5 л крови в организме человека или без эффекта первого прохождения через печень).

Потенциальные сердечно-сосудистые лиганды T2R

T2R уникальны, поскольку в них отсутствует большинство консервативных мотивов семейства GPCR класса A (Lagerstrom and Schioth, 2008). Было показано, что внутриклеточные петли — области, необходимые для передачи сигнала и модуляции обратной связи (Moreira, 2014), более консервативны в T2R, чем внеклеточные петли, которые обычно участвуют в связывании с рецептором (Meyerhof, 2005).Используя T2R14 в качестве примера, Nowak et al. (2018) продемонстрировали, что мутагенеза in vitro 19 мутантов рецептора (все в кармане связывания) сохранили способность связывать по крайней мере один из 7 протестированных агонистов, при этом несколько улучшили передачу сигналов по сравнению с диким типом. Эти результаты согласуются с предыдущей литературой о том, что лиганды связываются в областях трансмембранного и внеклеточного домена (Brockhoff et al., 2010; Upadhyaya et al., 2015). Интересно, что из высокоэкспрессированных сердечных T2R, T2R10, T2R14 и T2R46, как было показано, связывают широкий спектр лигандов, что считается непропорциональным по сравнению с другими (Meyerhof et al., 2010). Было показано, что более 75% списка лигандов в таблице 3 активируют эти три широко настроенных T2R.

Во всем мире исследователи использовали химические вещества с «горьким вкусом» для проверки потенциальных лигандов. Однако, если сердечная ткань экспрессирует более половины семейства T2R, возникает главный вопрос — каков источник лигандов для этих T2R в сердечно-сосудистой системе? Мы утверждаем, что существует четыре основных источника: (1) горькие соединения в пище, (2) эндогенно продуцируемые факторы, (3) побочные продукты метаболизма и токсины бактерий и (4) химические вещества/лекарства (обозначены в таблице 3).

Постпрандиальная концентрация горьких соединений в крови увеличивается. Одним, возможно, распространенным примером этого является кофеин, который, как сообщается, модулирует передачу сигналов кальция посредством взаимодействия с рианодиновым рецептором (Kong et al., 2008). Интересно, что кофеин также активирует T2R10, -14 и -46 (Meyerhof et al., 2010; Cappelletti et al., 2018) в концентрациях, которые появляются в крови после приема пищи и которые эквивалентны уровням, которые модулируют рианодиновый рецептор (Kong и др., 2008).В кишечнике активация T2R кофеином была связана с желудочной секрецией (Liszt et al., 2017). Кофеин может также стимулировать центральную нервную систему посредством антагонизма аденозиновых рецепторов (Fisone et al., 2004). Следовательно, при рассмотрении гомеостатических последствий горьких соединений (таких как кофеин) необходимо также признать, что при высоких концентрациях они взаимодействуют с несколькими системами рецепторов. Мы ожидаем, что многие горькие соединения в пище будут воздействовать как на T2R, так и на другие мишени.

Другая интересная возможность заключается в том, что организм вырабатывает эндогенные факторы, которые могут активировать T2R. В настоящее время аланин, пантотеновая кислота (витамин B5), стероиды (андростерон и прогестерон) и таурохолевая кислота (первичная желчная кислота) идентифицированы как лиганды для специфических рецепторов (Ji et al., 2014; Lossow et al., 2016). Потенциально кардиотонические стероиды могут быть лигандами для экспрессируемых в сердце T2R, хотя уже было показано, что уабаин не является агонистом in vitro (Meyerhof et al., 2010), несмотря на то, что он способен усиливать переходные процессы кальция в гладких мышцах артерий (Arnon et al., 2000). Другие члены этого семейства также могут быть исследованы как потенциальные лиганды для сердечных T2R. Могут ли гормоны/факторы, продуцируемые другими тканями, или действительно паракринные факторы, высвобождаемые из сердечных клеток, связываться и активировать сердечные T2R, еще предстоит определить, но эта область представляет большой интерес.

Более провокационная идея заключается в том, что бактерии, колонизирующие сложные организмы, могут производить горькие соединения, в том числе побочные продукты метаболизма и другие сигнальные молекулы, которые изменяют нашу физиологию через T2R.Недавнее исследование показало, что комменсальные бактерии способны синтезировать лиганды GPCR, которые имитируют сигнальные молекулы человека (Cohen et al., 2017). Широкий скрининг бактериальных метаболитов, активирующих GPCR (Chen et al., 2019; Colosimo et al., 2019), выявил множество кандидатов, но, к сожалению, эти скрининги не включали вкусовые рецепторы. Интересно, что обонятельный рецептор (Olfr78), как сообщается, реагирует на короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые кишечными бактериями (Pluznick et al., 2013).Мыши Olfr78 KO имели повышенное кровяное давление при лечении антибиотиками. Что касается T2R, то было показано, что T2R38, хотя его экспрессия в сердце низка, широко настроен для семи бактериальных метаболитов (Verbeurgt et al., 2017). Также стоит отметить, что во время инфекций бактериальные токсины могут быть «горькими» и взаимодействовать с T2R, как только они достигают определенной концентрации в крови. Одним из примеров являются молекулы, чувствующие кворум: когда они достигают определенной концентрации, бактерии образуют биопленку, чтобы уклониться от системы иммунной защиты хозяина и выжить (Davies et al., 1998). Следовательно, вполне вероятно, что T2R могут изменять физиологию сердечно-сосудистой системы в ответ на системные инфекции, такие как сепсис, когда наблюдаются серьезные сердечно-сосудистые изменения, например, снижение сократительной способности миокарда, вазодилатация, повреждение эндотелия и увеличение частоты сердечных сокращений (Singer et al., 2016).

Наконец, важно рассмотреть возможность того, что внецелевая активация T2R может играть роль, выходящую за рамки нормальной физиологии, и опосредовать неожиданные ответы на терапевтические препараты, многие из которых являются горькими.Действительно, ранее обсуждалась возможность того, что T2R действуют как медиаторы нецелевых эффектов лекарств из-за преобладания их экспрессии по всему телу (Clark et al., 2012). Существует множество лекарств/химических веществ, которые оказывают специфическое вредное воздействие на сердечно-сосудистую систему, и, кроме того, было показано, что эти химические вещества активируют специфические T2R в концентрациях, которые вызывают эти побочные эффекты.

Будущие направления

Непрерывное правильное функционирование сердца является основой жизни.Открытие T2R, экспрессируемых в сердечных клетках, предсказывает важную (но еще не оцененную) роль в физиологии сердца, а также его реакцию на внешние воздействия (например, диету, метаболические изменения, инфекции и лекарства). Исследования и знания о физиологии T2R в сердце человека сложны, в первую очередь из-за ограничений, связанных с быстрым получением подходящих образцов ткани сердца человека. Кроме того, отсутствие гомологии между Tas2rs грызунов и T2R человека (Foster et al., 2013) ограничивает полезность генетически модифицированных моделей животных для непосредственного информирования физиологии человека.Кроме того, 29 T2R (и их многочисленные варианты) исторически трудно гетерологически экспрессировать на клеточной мембране модельных клеток, и это препятствует дальнейшему исследованию их сигнальных свойств.

Важно отметить, что исследователи эктопически экспрессировали T2R человека у мышей, и это дало убедительное подтверждение того, что данный лиганд (тастанты) может активировать специфический человеческий T2R (Mueller et al., 2005). Возможно, будущие эксперименты могут расширить этот подход для разработки трансгенных мышей, экспрессирующих человеческие T2R в клеточно-специфическом контексте.Стимуляция этих рецепторов лигандами, которые избирательно связывают и активируют только T2R человека, может дать важную информацию о физиологической роли (ролях) T2R в тканях человека.

Другой важной задачей будет разработка подходящих моделей сердца, которые экспрессируют эндогенные рецепторы и резюмируют сердечную физиологию. Одним из крупных достижений в исследованиях сердечно-сосудистой системы стала разработка кардиомиоцитов человека, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (Hudson et al., 2012; Soong et al., 2012) и сердечных органоидов человека (Nugraha et al., 2019). Эти модели предоставят уникальную возможность модулировать экспрессию T2R в кардиомиоцитах и, таким образом, исследовать изменения в транскрипции генов сердца, вызванные горьким лигандом, а также определять изменения сократительной способности и функции сердца.

Наконец, конечной целью будет приписать T2R-опосредованную экспрессию, активацию и передачу сигналов окончательным изменениям сердечно-сосудистой функции человека in vivo . Чтобы это удалось, необходимо решить следующие проблемы: неразборчивость взаимодействий горького рецептора и лиганда, выяснение тканеспецифической передачи сигналов T2R, а также отсутствие точных инструментов исследования (например,g., селективные антитела к T2R и антагонисты специфических рецепторов). Мы ожидаем, что исследования, сфокусированные на изучении функциональности (или ее отсутствия) различных полиморфизмов T2R с высокой пенетрантностью, экспрессирующихся в сердце, могут предоставить средства для однозначной привязки активации T2R к определенному физиологическому исходу. По аналогии с достижениями, достигнутыми с нефункциональными вариантами T2R38 (T2R38AVI) в легких, мы прогнозируем, что нефункциональные, экспрессирующиеся в сердце T2R могут быть идентифицированы, и они окажутся критически важными для обеспечения необходимого контроля для исследования эксплантированных сердечных тканей.

Вклад авторов

CB, SF и WT разработали объем и структуру обзора. Сопоставленные данные ЦБ. CB, SF и WT написали и отредактировали окончательный вариант рукописи. CB подготовил рисунки и таблицы в консультации с SF и WT.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Абернати, А., Альсина Л., Грир Дж. и Эгерман Р. (2017). Транзиторная тахикардия плода после внутривенного введения дифенгидрамина. Акушерство. Гинекол. 130, 374–376. doi: 10.1097/AOG.0000000000002147

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Адамс, Х. Р., Паркер, Дж. Л., и Мэтью, Б. П. (1979). Кардиоваскулярные проявления острой антибиотикотоксичности при эндотоксиновом шоке E coli у собак под наркозом. Обр. Шок 6, 391–404.

Академия Google

Адлер, Э., Hoon, M.A., Mueller, K.L., Chandrashekar, J., Ryba, N.J., and Zuker, C.S. (2000). Новое семейство вкусовых рецепторов млекопитающих. Сотовый 100, 693–702. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80705-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ансолеага Б., Гарсия-Эспарсия П., Пиначо Р., Аро Дж. М., Рамос Б. и Феррер И. (2015). Снижение экспрессии обонятельных и вкусовых рецепторов в дорсолатеральной префронтальной коре при хронической шизофрении. J. Psychiatr. Рез. 60, 109–116. doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.09.012

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Арнон А., Хэмлин Дж. М. и Блауштайн М. П. (2000). Уабаин увеличивает переходы Ca(2+) в гладкие мышцы артерий без повышения цитозольного Na(+). утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 279, H679–H691. doi: 10.1152/ajpheart.2000.279.2.H679

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Барбагалло, М., Домингес, Л. Дж., Ликата, Г., Шан, Дж., Бинг, Л., Карпински, Э., и соавт. (2001). Сосудистые эффекты прогестерона: роль клеточной регуляции кальция. Гипертония 37, 142–147. doi: 10.1161/01.hyp.37.1.142

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Барбер, М., Нгуен, Л.С., Вассерманн, Дж., Спано, Дж.П., Фанк-Брентано, К., и Салем, Дж.Э. (2019). Гормональная терапия рака при сердечной аритмии. Кардиоваскл. Рез. 115, 878–894. doi: 10.1093/cvr/cvz020

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бархам, Х.P., Cooper, S.E., Anderson, C.B., Tizzano, M., Kingdom, T.T., Finger, T.E., et al. (2013). Одиночные хемосенсорные клетки и сигнальные рецепторы горького вкуса в слизистой оболочке придаточных пазух носа человека. Междунар. Форум. Аллергия Ринол. 3, 450–457. doi: 10.1002/alr.21149

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Басийгит И., Кахраман Г., Ильгазли А., Йылдыз Ф. и Боячи Х. (2005). Влияние левофлоксацина на параметры ЭКГ и поздние потенциалы. утра. .J Тер. 12, 407–410.дои: 10.1097/01.mjt.0000127358.38755.c5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Беренс, М., Бартельт, Дж., Райхлинг, К., Винниг, М., Кун, К., и Мейерхоф, В. (2006). Члены семейств генов RTP и REEP влияют на экспрессию функциональных рецепторов горького вкуса. Дж. Биол. хим. 281, 20650–20659. doi: 10.1074/jbc.M513637200

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бьянканьелло Т., Мейер Р. А. и Каплан С. (1981). Хлорамфеникол и кардиотоксичность. J. Педиатр. 98, 828–830.

Академия Google

Брокхофф, А., Беренс, М., Нив, М.Ю., и Мейерхоф, В. (2010). Структурные требования активации рецепторов горького вкуса. Проц. Натл. акад. науч. США 107, 11110–11115. дои: 10.1021/jf403387p

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Браун, А. Л., Лейн, Дж., Коверли, Дж., Стокс, Дж., Джексон, С., Стивен, А., и др. (2009). Влияние пищевых добавок с полифенолом эпигаллокатехин-3-галлата зеленого чая на инсулинорезистентность и связанные с ней метаболические факторы риска: рандомизированное контролируемое исследование. руб. Дж. Нутр. 101, 886–894. дои: 10.1017/S0007114508047727

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Браун Г., Болдт К., Уэбб Дж. Г. и Гальперин Л. (1997). Азатиоприн-индуцированная полиорганная недостаточность и кардиогенный шок. Фармакотерапия 17, 815–818.

Академия Google

Bufe, B., Hofmann, T., Krautwurst, D., Raguse, J.-D., and Meyerhof, W. (2002). Рецептор TAS2R16 человека опосредует горький вкус в ответ на β-глюкопиранозиды. Нац. Жене. 32, 397–401. дои: 10.1038/ng1014

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Бустаманте, Д., Моралес, М., Пелисье, Т., Сааведра, Х., Миранда, Х.Ф., и Пейле, К. (1989). Экспериментальные кардиодепрессивные эффекты клониксина. Ген. Фармакол. 20, 605–608. дои: 10.1016/0306-3623(89)-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кампа, Д., Де Ранго, Ф., Карраи, М., Крокко, П., Монтесанто, А., Канзиан, Ф., и другие.(2012). Полиморфизмы рецепторов горького вкуса и старение человека. PLoS One 7:e45232. doi: 10.1371/journal.pone.0045232

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Campbell, M.C., Ranciaro, A., Zinshteyn, D., Rawlings-Goss, R., Hirbo, J., Thompson, S., et al. (2014). Происхождение и дифференциальный отбор аллельной вариации TAS2R16, связанной с чувствительностью к горькому вкусу салицина в Африке. Мол. биол. Эвол. 31, 288–302. doi: 10.1093/molbev/mst211

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кантоне, Э., Negri, R., Roscetto, E., Grassia, R., Catania, M.R., Capasso, P., et al. (2018). Формирование биопленки in vivo, грамотрицательные инфекции и полиморфизмы TAS2R38 у пациентов с CRSw NP. Ларингоскоп 128, E339–E345. doi: 10.1002/лари.27175

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Капоте, Л. А., Мендес Перес, Р., и Лимперопулос, А. (2015). Передача сигналов GPCR и функция сердца. евро. Дж. Фармакол. 763, 143–148.

Академия Google

Каппеллетти, С., Пьячентино Д., Финески В., Фрати П., Чиполлони Л. и Ароматарио М. (2018). Смерти, связанные с кофеином: способ смерти и категории риска. Питательные вещества 10:611. дои: 10.3390/nu10050611

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кареага Г., Салазар Д., Теллез С., Санчес О., Боррайо Г. и Аргуэро Р. (2001). Клиническое влияние кардиоплегического раствора гистидин-кетоглутарат-триптофана (ГТК) на периоперационный период у пациентов, перенесших операции на открытом сердце. Арх. Мед. Рез. 32, 296–299. doi: 10.1016/s0188-4409(01)00296-x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чандрашекар, Дж., Мюллер, К.Л., Хун, М.А., Адлер, Э., Фэн, Л., Го, В., и соавт. (2000). T2R функционируют как рецепторы горького вкуса. Сотовый 100, 703–711. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80706-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Chen, J.G., Ping, N.N., Liang, D., Li, M.Y., Mi, Y.N., Li, S., et al. (2017). Экспрессия рецепторов горького вкуса в брыжеечных, мозговых и сальниковых артериях. Науки о жизни. 170, 16–24. doi: 10.1016/j.lfs.2016.11.010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Chen, H., Nwe, P.K., Yang, Y., Rosen, C.E., Bielecka, A.A., Kuchroo, M., et al. (2019). Прямой химический генетический скрининг выявляет метаболиты кишечной микробиоты, которые модулируют физиологию хозяина. Сотовый 177, 1217.e18–1231.e18. doi: 10.1016/j.cell.2019.03.036

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чу, Д. С., Резазаде, С., и Миллер, Р.Дж. (2017). Рецидивирующие обмороки в отделении неотложной помощи: смертельная причина не для слабонервных. Стажер JAMA. Мед. 177, 874–876. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.0580

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чой, Дж. Х., Ли, Дж., Ян, С., и Ким, Дж. (2017). Генетические вариации восприятия вкуса изменяют поведение корейцев в отношении употребления алкоголя. Аппетит 113, 178–186. doi: 10.1016/j.appet.2017.02.022

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Клапп, Т.R., Trubey, K.R., Vandenbeuch, A., Stone, L.M., Margolskee, R.F., Chaudhari, N., et al. (2008). Тонизирующая активность гальфа-густдуцина регулирует реакцию вкусовых клеток. ФЭБС Письмо. 582, 3783–3787. doi: 10.1016/j.febslet.2008.10.007

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кларк, А. А., Дотсон, С. Д., Элсон, А. Е., Фойгт, А., Бём, У., Мейерхоф, В., и соавт. (2015). Рецепторы горького вкуса TAS2R регулируют функцию щитовидной железы. Фасеб Дж. 29, 164–172. дои: 10.1096/fj.14-262246

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кларк А.А., Лиггетт С.Б. и Мангер С.Д. (2012). Внеротовые рецепторы горького вкуса как медиаторы нецелевого действия лекарств. FASEB J. 26, 4827–4831. doi: 10.1096/fj.12-215087

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Cohen, L.J., Esterhazy, D., Kim, S.-H., Lemetre, C., Aguilar, R.R., Gordon, E.A., et al. (2017). Комменсальные бактерии производят лиганды GPCR, которые имитируют сигнальные молекулы человека. Природа 549, 48–53. doi: 10.1038/nature25997

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Cohen, S.P., Buckley, B.K., Kosloff, M., Garland, A.L., Bosch, D.E., Cheng, G., et al. (2012). Регулятор передачи сигналов G-белка-21 (RGS21) представляет собой ингибитор передачи горьких вкусовых сигналов, обнаруживаемый в эпителии языка и дыхательных путей. Дж. Биол. хим. 287, 41706–41719. doi: 10.1074/jbc.M112.423806

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Колозимо, Д.A., Kohn, J.A., Luo, P.M., Piscotta, F.J., Han, S.M., Pickard, A.J., et al. (2019). Картирование взаимодействий микробных метаболитов с человеческими рецепторами, связанными с g-белком. Микроб-хозяин клетки 26, 273.e7–282.e7. doi: 10.1016/j.chom.2019.07.002

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Данопулос, Э., Ангелопулос, Б., Мулопулос, С.Д., и Романос, А. (1954). [Электрокардиографические исследования кардиотоксического действия хинина у собак]. Z. Kreislaufforsch 43, 856–861.

Академия Google

Данце, Л.К., и Лангдорф, М.И. (1991). Купирование орфенадрин-индуцированной желудочковой тахикардии с помощью физостигмина. J. Аварийный. Мед. 9, 453–457. дои: 10.1016/0736-4679(91)

-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Davies, D.G., Parsek, M.R., Pearson, J.P., Iglewski, B.H., Costerton, J.W., and Greenberg, E.P. (1998). Участие межклеточных сигналов в развитии бактериальной биопленки. Наука 280, 295–298.doi: 10.1126/наука.280.5361.295

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Демир Т., Юмрутас О., Дженгиз Б., Демирюрек С., Унверди Х., Каплан Д. С. и соавт. (2014). Оценка экспрессии генов TRPM (транзиентный рецепторный потенциал меластатина) при ишемии и реперфузии миокарда. Мол. биол. Респ. 41, 2845–2849. doi: 10.1007/s11033-014-3139-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Десаи, М.С., и Пенни, Д.Дж. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмии: старый метаболит, новые уловки. Сердце 99, 1629–1630. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304546

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дешпанде, Д. А., Ван, В. С. Х., Макилмойл, Э. Л., Робинетт, К. С., Шиллингер, Р. М., Ан, С. С., и соавт. (2010). Рецепторы горького вкуса на гладких мышцах дыхательных путей расширяются за счет локализованного оттока кальция и обратной обструкции. Нац. Мед. 16, 1299–1304. дои: 10.1038/nm.2237

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Девилье, П., Налин, Э., и Грассен-Делиль, С. (2015). Фармакология рецепторов горького вкуса и их роль в дыхательных путях человека. Фармакол. тер. 155, 11–21. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.08.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ди Пицио, А., и Нив, М.Ю. (2015). Неразборчивость и избирательность горьких молекул и их рецепторов. Биоорг. Мед. хим. 23, 4082–4091. doi: 10.1016/j.bmc.2015.04.025

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Додд, Х.Дж., Татналл Ф.М. и Саркани И. (1985). Быстрая фибрилляция предсердий, вызванная лечением псориаза азатиоприном. руб. Мед. Дж. 291:706. doi: 10.1136/bmj.291.6497.706

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Doll, S., Dressen, M., Geyer, P.E., Itzhak, D.N., Braun, C., Doppler, S.A., et al. (2017). Количественная протеомная карта сердца человека с разрешением области и типа клеток. Нац. коммун. 8:1469. doi: 10.1038/s41467-017-01747-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дотсон, К.Д., Уоллес М.Р., Бартошук Л.М. и Логан Х.Л. (2012). Вариация гена TAS2R13 связана с различиями в потреблении алкоголя у пациентов с раком головы и шеи. Хим. Сен. 37, 737–744. doi: 10.1093/chemse/bjs063

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дотсон, CDCD (2008). Рецепторы горького вкуса влияют на гомеостаз глюкозы. PloS One 3:e3974. doi: 10.1371/journal.pone.0003974

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дутта Баник, Д., Мартин, Л. Э., Фрейхель, М., Торрегросса, А. М., и Медлер, К. Ф. (2018). И TRPM4, и TRPM5 необходимы для нормальной передачи сигналов в клетках вкусовых рецепторов. Проц. Натл. акад. науч. США 115, E772–E781. doi: 10.1073/pnas.1718802115

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Эдвардс, А.С., Мередит, Т.Дж., и Соутон, Э. (1978). Полная блокада сердца из-за хронической токсичности хлорохина лечится постоянным кардиостимулятором. руб. Мед. Дж. 1, 1109–1110. дои: 10.1136/BMJ.1.6120.1109

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Экофф М., Чой Дж.-Х., Джеймс А., Дален Б., Нильссон Г. и Дален С.-Э. (2014). Агонисты рецептора горького вкуса (TAS2R) ингибируют IgE-зависимую активацию тучных клеток. J. Аллергия Cli. Иммунол. 134, 475–478. doi: 10.1016/j.jaci.2014.02.029

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фернандес, Ф. М., Сильва, Э. П., Мартинс, Р. Р., и Оливейра, А. Г. (2018). Удлинение интервала QTc у пациентов в критическом состоянии: распространенность, факторы риска и сопутствующие лекарства. PLoS One 13:e0199028. doi: 10.1371/journal.pone.0199028

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Физоне Г., Боргквист А. и Усиелло А. (2004). Кофеин как психомоторный стимулятор: механизм действия. Клеточная мол. Жизнь наук. 61, 857–872. doi: 10.1007/s00018-003-3269-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Флегель К., Мантениотис С., Остхольд С., Хатт Х. и Гиссельманн Г. (2013). Профиль экспрессии эктопических обонятельных рецепторов определяется путем глубокого секвенирования. PloS One 8:e55368. doi: 10.1371/journal.pone.0055368

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Foster, S.R., Blank, K., Hoe, L.E.S., Behrens, M., Meyerhof, W., Peart, J.N., et al. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса вызывают зависимую от G-белка отрицательную инотропию в сердце мыши. Фасеб Дж. 28, 4497–4508. doi: 10.1096/fj.14-256305

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Пердью, Б., Чан, Х.-W., Voigt, A., Frenzel, S., et al. (2013). Экспрессия, регуляция и предполагаемая сенсорная функция вкусовых GPCR в сердце. PLoS One 8:e64579. doi: 10.1371/journal.pone.0064579

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Стефани, М., Смит, Н. Дж., Моленаар, П., Дос Ремедиос, К. Г., и др. (2015а). Данные об экспрессии генов сердца и анализ in silico обеспечивают новое понимание регуляции генов вкусовых рецепторов человека и мыши. Арка Наунина Шмидеберга. Фармакол. 388, 1009–1027. doi: 10.1007/s00210-015-1118-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фостер, С. Р., Роура, Э., Моленаар, П., и Томас, В. Г. (2015b). Рецепторы, связанные с G-белком, в биологии сердца: старые и новые рецепторы. Биофиз. Ред. 7, 77–89. doi: 10.1007/s12551-014-0154-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фройнд, Дж. Р., Мэнсфилд, С. Дж., Дограмджи, Л. Дж., Адаппа, Н.Д., Палмер, Дж. Н., Кеннеди, Д. В., и соавт. (2018). Активация рецепторов горького вкуса эпителия дыхательных путей хинолонами Pseudomonas aeruginosa модулирует передачу сигналов кальция, циклического АМФ и оксида азота. Дж. Биол. хим. 293, 9824–9840. doi: 10.1074/jbc.RA117.001005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гайда М.М., Дапунт У. и Ханш Г.М. (2016a). Обнаружение развивающихся биопленок: горький рецептор T2R38 на миелоидных клетках. Патог Дис. 74:ftw004. DOI: 10.1093/femspd/ftw004

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Gaida, M.M., Mayer, C., Dapunt, U., Stegmaier, S., Schirmacher, P., Wabnitz, G.H., et al. (2016б). Экспрессия горького рецептора T2R38 при раке поджелудочной железы: локализация в липидных каплях и активация бактериальной молекулой, чувствительной к кворуму. Онкотарджет 7, 12623–12632. doi: 10.18632/oncotarget.7206

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гарсия-Эспарсия, П., Шлютер А., Кармона М., Морено Дж., Ансолеага Б., Торрехон-Эскрибано Б. и др. (2013). Функциональная геномика выявляет нарушение регуляции корковых обонятельных рецепторов при болезни Паркинсона: новые предполагаемые хеморецепторы в человеческом мозгу. J. Neuropathol.Exp. Нейрол. 72, 524–539. doi: 10.1097/NEN.0b013e318294fd76

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гардинер, С.М., Чабра, С.Р., Харти, К., Уильямс, П., Причард, Д.И., Байкрофт, Б.В., и соавт. (2001).Гемодинамические эффекты сигнальной молекулы бактериального кворума, N-(3-оксододеканоил)-L-гомосерин лактона, у находящихся в сознании, нормальных и эндотоксемических крыс. руб. Дж. Фармакол. 133, 1047–1054. doi: 10.1038/sj.bjp.0704174

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джентилуомо, М., Крифаси, Л., Лудди, А., Лоччи, Д., Барале, Р., Пиомбони, П., и др. (2017). Полиморфизм вкусовых рецепторов и мужское бесплодие. Гул. Воспр. 32, 2324–2331. doi: 10.1093/humrep/dex305

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гил, С., Coldwell, S., Drury, J.L., Arroyo, F., Phi, T., Saadat, S., et al. (2015). Генотип-специфическая регуляция орального врожденного иммунитета вкусовым рецептором T2R38. Мол. Иммунол. 68, 663–670. doi: 10.1016/j.molimm.2015.10.012

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джудичесси, Дж. Р., Акерман, М. Дж., и Камиллери, М. (2018). Сердечно-сосудистая безопасность прокинетиков: внимание к лекарственным аритмиям. Нейрогастроэнтерол. Мотиль. 30:e13302. doi: 10.1111/nmo.13302

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Grassin Delyle, S., Abrial, C., Brollo, M., Fayad-Kobeissi, S., Naline, E., и Devillier, P. (2014). «Характеристика экспрессии и роли рецепторов горького вкуса в паренхиме легких человека и макрофагах», в D36. Сепсис, острый респираторный дистресс-синдром и острая травма легких (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Американское торакальное общество), A5749–A5749.

Академия Google

Грассен-Делиль, С., Abrial, C., Fayad-Kobeissi, S., Brollo, M., Faisy, C., Alvarez, J.-C., et al. (2013). Экспрессия и релаксирующее действие рецепторов горького вкуса в бронхах человека. Респир. Рез. 14, 134–134. дои: 10.1186/1465-9921-14-134

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гинамар Р., Шателье А., Демион М., Потро Д., Патри С., Рахмати М. и др. (2004). Функциональная характеристика Ca(2+)-активируемого неселективного катионного канала в предсердных кардиомиоцитах человека. J. Physiol. 558, 75–83. doi: 10.1113/jphysiol.2004.063974

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гулери А., Кумар А., Морган Р. Дж., Хартли М. и Робертс Д. Х. (2012). Анафилаксия на покрытые хлоргексидином центральные венозные катетеры: серия случаев и обзор литературы. Хирург. Заразить. 13, 171–174. doi: 10.1089/sur.2011.011

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хейг, К., Уберти, М.А., Чен, З., Буш, К.Ф., Jones, S.V., Ressler, K.J., et al. (2004). Поверхностная экспрессия обонятельных рецепторов управляется связью с β&ltsub&gt2&lt/sub&gt-адренергическим рецептором. Проц. Натл.акад. науч. США 101:13672. doi: 10.1073/pnas.0403854101

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хейс, Дж. Э., Уоллес, М. Р., Кнопик, В. С., Хербстман, Д. М., Бартошук, Л. М., и Даффи, В. Б. (2011). Аллельные вариации в генах рецептора горького вкуса TAS2R связаны с вариациями в ощущениях и пищевом поведении по отношению к обычным горьким напиткам у взрослых. Хим. сен. 36, 311–319. doi: 10.1093/chemse/bjq132

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Heiser, J.M., Daya, M.R., Magnussen, A.R., Norton, R.L., Spyker, D.A., Allen, D.W., et al. (1992). Массивная интоксикация стрихнином: серийные уровни в крови в смертельном случае. J. Токсикол. клин. Токсикол. 30, 269–283. дои: 10.3109/155636592038

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хинрикс, А. Л., Ван, Дж. К., Буфе, Б., Квон, Дж.М., Бадде Дж., Аллен Р. и соавт. (2006). Функциональный вариант рецептора горького вкуса (hTAS2R16) влияет на риск алкогольной зависимости. утра. Дж. Хам. Жене. 78, 103–111. дои: 10.1086/499253

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хуанг, Л., Шанкер, Ю. Г., Дубаускайте, Дж., Чжэн, Дж. З., Ян, В., Розенцвейг, С., и соавт. (1999). Ggamma13 совместно локализуется с гастдуцином в клетках вкусовых рецепторов и опосредует ответы IP3 на горький денатониум. Нац. Неврологи. 2, 1055–1062.дои: 10.1038/15981

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хадсон Дж., Титмарш Д., Идальго А., Волветанг Э. и Купер-Уайт Дж. (2012). Примитивные сердечные клетки из эмбриональных стволовых клеток человека. Разработка стволовых клеток. 21, 1513–1523. doi: 10.1089/scd.2011.0254

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ихама Ю., Агеда С., Фуке К. и Миядзаки Т. (2007). Вскрытие при интоксикации аспирином: распределение салициловой и салицилуровой кислот в жидкостях организма и органах. Чудоку Кенкю 20, 375–380.

Академия Google

Isberg, V., Mordalski, S., Munk, C., Rataj, K., Harpsoe, K., Hauser, A.S., et al. (2016). GPCRdb: информационная система для рецепторов, связанных с G-белком. Рез. нуклеиновых кислот. 44, Д356–Д364. дои: 10.1093/нар/gkw1218

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Иванова А.А., Максимов В.Н., Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Савченко С.В., Воевода М.И. (2017). Ассоциация генетических маркеров инфаркта миокарда с внезапной сердечной смертью. Indian Heart J. 69 (Приложение 1), S8–S11. doi: 10.1016/j.ihj.2016.07.016

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джаггупилли А., Ховард Р., Упадхьяя Дж. Д., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2016). Рецепторы горького вкуса: новое понимание биохимии и фармакологии. Междунар. Дж. Биохим. Клеточная биол. 77, 184–196. doi: 10.1016/j.biocel.2016.03.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джаггупилли А., Сингх Н., Упадхьяя Дж., Sikarwar, A.S., Arakawa, M., Dakshinamurti, S., et al. (2017). Анализ экспрессии рецепторов горького вкуса человека во внеротовых тканях. Мол. Клеточная биохимия. 426, 137–147. doi: 10.1007/s11010-016-2902-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чон, Т.-И., Сео, Ю.-К., и Осборн, Т.Ф. (2011). Передача сигналов рецептора горького вкуса кишечника индуцирует ABCB1 посредством механизма, включающего CCK. Биохим. Дж. 438, 33–37. дои: 10.1042/BJ20110009

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Джи, М., Su, X., Su, X., Chen, Y., Huang, W., Zhang, J., et al. (2014). Идентификация новых соединений для рецепторов горького вкуса человека. Хим. биол. Препарат Дез. 84, 63–74. doi: 10.1111/cbdd.12293

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кадзи И., Караки С., Фуками Ю., Терасаки М. и Кувахара А. (2009). Секреторные эффекты люминального горького вкуса и экспрессия рецепторов горького вкуса, T2R, в толстой кишке человека и крысы. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест.Физиол печени. 296, G971–G981. doi: 10.1152/ajpgi..2008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кан, К.С., Ким, Х.И., Ким, О.Х., Ча, К.С., Ким, Х., Ли, К.Х., и др. (2016). Клинические исходы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым отравлением дапсоном. клин. Эксп. Эмердж. Мед. 3, 41–45. doi: 10.15441/ceem.15.088

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Каплан, Б., Бьюкенен, Дж., и Кранц, М.Дж. (2011).Удлинение интервала QTc из-за декстрометорфана. Междунар. Дж. Кардиол. 148, 363–364.

Академия Google

Ким, Д., Пауэр, С. Х., Йонг, Х. М., Ан, С. С., и Лиггетт, С. Б. (2016). Шаперон бета2-адренергических рецепторов улавливает рецептор горького вкуса 14 на поверхности клетки в виде гетеродимера и вызывает однонаправленную десенсибилизацию функции вкусового рецептора. Дж. Биол. хим. 291, 17616–17628. doi: 10.1074/jbc.M116.722736

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ким, Д., Ву, Дж. А., Геффкен, Э., Ан, С. С., и Лиггетт, С. Б. (2017). Связывание рецепторов горького вкуса гладкой мускулатуры дыхательных путей с внутриклеточной передачей сигналов и релаксацией осуществляется посредством galphai1,2,3. утра. Дж. Дыхание. Ячейка Мол. биол. 56, 762–771. doi: 10.1165/rcmb.2016-0373OC

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ким, У., Вудинг, С., Риччи, Д., Джорде, Л.Б., и Драйна, Д. (2005). Разнообразие гаплотипов во всем мире и изменчивость кодирующей последовательности в локусах рецепторов горького вкуса человека. Гул. Мутат 26, 199–204. doi: 10.1002/humu.20203

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кирч В., Халаби А., Линде М., Сантос С. Р. и Онхаус Э. Э. (1989). Негативное влияние фамотидина на работу сердца оценивали с помощью неинвазивных гемодинамических измерений. Гастроэнтерология 96, 1388–1392. дои: 10.1016/0016-5085(89)-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кох В., Хоппманн П., Шомиг А. и Кастрати А.(2011). Вариации специфических генов, не являющихся кандидатами, и риск инфаркта миокарда: исследование репликации. Междунар. Дж. Кардиол. 147, 38–41. doi: 10.1016/j.ijcard.2009.07.028

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Конг Х., Джонс П.П., Куп А., Чжан Л., Дафф Х.Дж. и Чен С.Р. (2008). Кофеин индуцирует высвобождение Са2+, снижая порог активации Са2+ в просвете рианодинового рецептора. Биохим. Дж. 414, 441–452. дои: 10.1042/BJ20080489

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кун, К., Буфе, Б., Батрам, К., и Мейерхоф, В. (2010). Олигомеризация рецепторов горького вкуса TAS2R. Хим. Чувства 35, 395–406. doi: 10.1093/chemse/bjq027

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лабаринас, С., Мелместер, К., Грин, С., Томас, Дж., Вирк, М., и Эрконен, Г. (2018). Экстракорпоральная сердечно-легочная реанимация после приема дифенгидрамина. J. Med. Токсикол. 14, 253–256. doi: 10.1007/s13181-018-0672-6

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лагерстрем, М.C. и Schioth, HB (2008). Структурное разнообразие рецепторов, связанных с G-белком, и значение для открытия лекарств. Нац. Преподобный Друг Дисков. 7, 339–357. doi: 10.1038/nrd2518

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лау, Г. (1995). Летальный случай медикаментозного полиорганного поражения у больного с болезнью Хансена: синдром дапсона или интоксикация рифампицином? Судебная экспертиза. науч. Междунар. 73, 109–115. дои: 10.1016/0379-0738(95)01719-у

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ли, К.В., Кайзер С.Р., Хонго Р.Х., Ценг З.Х. и Шейнман М.М. (2004). Фамотидин и синдром удлиненного интервала QT. утра. Дж. Кардиол. 93, 1325–1327. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.02.025

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ли, Р. Дж., Чен, Б., Реддинг, К. М., Марголски, Р. Ф., и Коэн, Н. А. (2014). Врожденный иммунный ответ эпителия носа мыши на Pseudomonas aeruginosa молекул, чувствительных к кворуму, требует компонентов вкусовой сигнализации. Врожденный иммунитет. 20, 606–617. дои: 10.1177/1753425

3386

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Lee, R.J., Xiong, G., Kofonow, J.M., Chen, B., Lysenko, A., Jiang, P., et al. (2012). Полиморфизм вкусовых рецепторов T2R38 лежит в основе восприимчивости к инфекциям верхних дыхательных путей. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 122, 4145–4159. дои: 10.1172/JCI64240

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Lee, T.M., Li, R.C., and Chai, C.Y. (1974). Влияние дифенилгидантоина на сердечные аритмии, вызванные пикротоксином. Подбородок. Дж. Физиол. 21, 219–229.

Академия Google

Lee, T.M., Yang, K.L., Kuo, J.S., and Chai, C.Y. (1972). Значение симпатического механизма при сердечных аритмиях, вызванных пикротоксином. Экспл. Нейрол. 36, 389–398.

Академия Google

Лэй, Ю., Чжэн, М. Х., Хуанг, В., Чжан, Дж., и Лу, Ю. (2018). Влажная бери-бери с полиорганной недостаточностью, заметно купированная введением тиамина: отчет о клиническом случае и обзор литературы. Медицина 97:e0010. doi: 10.1097/MD.0000000000010010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лин, С. Дж., Чен, Ю. Т., Куо, Дж. С., и Ли, А. Ю. (1992). Антиаритмическое действие налоксона. Подавление вызванных пикротоксином сердечных аритмий у крыс. Япония. Сердце. J. 33, 365–372. doi: 10.1536/ihj.33.365

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лист, К.И., Лей, Дж.П., Лидер, Б., Беренс, М., Штёгер, В., Райнер, А., и соавт.(2017). Кофеин индуцирует секрецию желудочного сока через сигнализацию горького вкуса в париетальных клетках желудка. Проц. Натл. акад. науч. США 114:E6260. doi: 10.1073/pnas.1703728114

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лю, А. М., Хо, М. К., Вонг, К. С., Чан, Дж. Х., Пау, А. Х., и Вонг, Ю. Х. (2003). Химеры Galpha(16/z) эффективно связывают широкий спектр рецепторов, связанных с G-белком, с мобилизацией кальция. Дж. Биомол. Экран 8, 39–49. дои: 10.1177/1087057102239665

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лю, М., Цянь В., Субраманиям С., Лю С. и Синь В. (2020). Денатоний повышал тонус оголенной аорты крыс за счет активации рецептора горького вкуса и фосфодиэстеразы. евро. Дж. Фармакол. 872:172951. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.172951

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Loconto, J., Papes, F., Chang, E., Stowers, L., Jones, E.P., Takada, T., et al. (2003). Функциональная экспрессия мышиных феромонных рецепторов V2R включает селективную ассоциацию с семействами M10 и M1 молекул MHC класса Ib. Сотовый 112, 607–618. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00153-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Локе, В. М., Ходжсон, Дж. М., Праудфут, Дж. М., Маккинли, А. Дж., Падди, И. Б., и Крофт, К. Д. (2008). Чистые пищевые флавоноиды кверцетин и (-)-эпикатехин увеличивают продукцию оксида азота и резко снижают уровень эндотелина-1 у здоровых мужчин. утра. Дж. Клин. Нутр. 88, 1018–1025. doi: 10.1093/ajcn/88.4.1018

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лоссоу, К., Hubner, S., Roudnitzky, N., Slack, J.P., Pollastro, F., Behrens, M., et al. (2016). Всесторонний анализ рецепторов горького вкуса у мышей выявил различные диапазоны молекулярной чувствительности к ортологичным рецепторам у мышей и людей. Дж. Биол. хим. 291, 15358–15377. doi: 10.1074/jbc.M116.718544

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лу, П., Чжан, К.-Х., Лифшиц, Л.М., и Чжугэ, Р. (2017). Внеротовые рецепторы горького вкуса в норме и при патологии. 149, 181–119.doi: 10.1085/jgp.201611637

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лу, З.К., Юань, Дж., Ли, М., Саттон, С.С., Рао, Г.А., Джейкоб, С., и др. (2015). Кардиологические риски, связанные с антибиотиками: азитромицином и левофлоксацином. Эксперт. мнение Препарат, средство, медикамент. Саф. 14, 295–303. дои: 10.1517/14740338.2015.989210

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Лунд Т.С., Кобс А.Дж., Крамер А., Найквист М., Куроки М.Т., Осборн Дж. и соавт. (2013). Стромальные клетки костного мозга и гладкомышечные клетки сосудов обладают хемосенсорной способностью посредством экспрессии рецепторов горького вкуса. PLoS One 8:e58945. doi: 10.1371/journal.pone.0058945

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Луцца Ф., Раффа С., Сапорито Ф. и Орето Г. (2006). Torsades de pointes при врожденном синдроме удлиненного интервала QT после приема низких доз орфенадрина. Междунар. Дж. Клин. Практика. 60, 606–608. doi: 10.1111/j.1368-5031.2006.00764.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Маклеод, Дж. Г., и Филлипс, Л. (1947). Повышенная чувствительность к колхицину. Энн.Реум. Дис. 6, 224–229.

Академия Google

Мализия, Э., Сарчинелли, Л., Паскарелла, М., Амброзини, М., Смерильо, М., и Руссо, А. (1980). Кардиотоксичность от интоксикации орфенадрином у людей. Арх. Токсикол. Доп. 4, 425–427. дои: 10.1007/978-3-642-67729-8_98

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Mannaerts, D., Faes, E., Goovaerts, I., Stoop, T., Cornette, J., Gyselaers, W., et al. (2017). Опосредованная потоком дилатация и тонометрия периферических артерий нарушаются при преэклампсии и отражают различные аспекты эндотелиальной функции. утра. Дж. Физиол. Регул. интегр. Комп. Физиол. 313, Р518–Р525. doi: 10.1152/ajpregu.00514.2016

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мэнсон, М.Л., Сефхольм, Дж., Аль-Амери, М., Бергман, П., Орре, А.-К., Свэрд, К., и др. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса опосредуют расслабление гладкой мускулатуры сосудов человека и грызунов. евро. Дж. Фармакол. 740, 302–311. doi: 10.1016/j.ejphar.2014.07.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мартин, Л.Т.П., Нахтигал М.В., Селман Т., Нгуен Э., Салсман Дж., Деллер Г. и др. (2018). Рецепторы горького вкуса экспрессируются в эпителиальных клетках рака яичников и предстательной железы человека, а стимуляция носкапином влияет на выживаемость клеток. Мол. Клетка. Биохим. 454, 203–214. doi: 10.1007/s11010-018-3464-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мартин-Фернандес Б., Де Лас Эрас Н., Валеро-Муньос М., Бальестерос С., Яо Ю. З., Стэнтон П. Г. и др. (2014). Благоприятные эффекты проантоцианидинов при сердечных изменениях, вызванных альдостероном в сердце крысы посредством блокады минералокортикоидных рецепторов. PLoS One 9:e111104. doi: 10.1371/journal.pone.0111104

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

McClintock, T.S., Landers, T.M., Gimelbrant, A.A., Fuller, L.Z., Jackson, B.A., Jayawickreme, C.K., et al. (1997). Функциональная экспрессия химер обонятельно-адренергических рецепторов и внутриклеточная ретенция гетерологически экспрессируемых обонятельных рецепторов. Мозг Res. Мол. Мозг Res. 48, 270–278. doi: 10.1016/s0169-328x(97)00099-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мейерхоф, В.(2005). Выяснение горького вкуса млекопитающих. Ред. Физиол. Биохим. Фармакол. 154, 37–72.

Академия Google

Meyerhof, W., Batram, C., Kuhn, C., Brockhoff, A., Chudoba, E., Bufe, B., et al. (2010). Диапазоны молекулярной чувствительности рецепторов горького вкуса TAS2R человека. Хим. Сен. 35, 157–170.

Академия Google

Мейер-Массетти, К., Ченг, К.М., Шарп, Б.А., Мейер, Ч.Р., и Гульельмо, Б.Дж. (2010). Расширенное предупреждение FDA о внутривенном введении галоперидола и желудочковой тахикардии типа «пируэт»: как должны реагировать учреждения? Дж.Хосп. Мед,. 5, Е8–Е16.

Академия Google

Мфуна Эндам, Л., Филали-Моухим, А., Буаверт, П., Буле, Л.-П., Боссе, Ю., и Дерозье, М. (2014). Генетические вариации вкусовых рецепторов связаны с хроническим риносинуситом: исследование репликации. Междунар. Форум Аллергия Ринол. 4, 200–206.

Академия Google

Миколайчик Т.П., Носальский Р., Скиба Д.С., Козиол Дж., Мазур М., Хусто-Юниор А.С. и соавт. (2019). 1,2,3,4,6-пента-O-галлоил-бета-d-глюкоза модулирует периваскулярное воспаление и предотвращает сосудистую дисфункцию при гипертензии, вызванной ангиотензином II. руб. Дж. Фармакол. 176, 1951–1965.

Академия Google

Мина Ю., Ринкевич-Шоп С., Конен Э., Гойтейн О., Кушнир Т., Эпштейн Ф. Х. и соавт. (2013). Ингибирование тучных клеток ослабляет повреждение миокарда, неблагоприятное ремоделирование и дисфункцию во время фульминантного миокардита у крыс. J. Кардиовасц. Фармакол. тер. 18, 152–161.

Академия Google

Миямори И., Сакаи Т., Ито Т., Сугихара Н., Икеда М., Такеда Ю. и др.(1985). Обратимая гиперкалиемия, индуцированная флуфенамовой кислотой у пациента с бессимптомной гипоренинемией. Япония. Дж. Мед. 24, 269–272.

Академия Google

Моралес, М. А., Сильва, А., Брито, Г., Бустаманте, С., Понсе, Х., и Пейле, К. (1995). Вазорелаксантный эффект анальгетика клониксина на аорту крыс. Ген. Фармакол. 26, 425–430.

Академия Google

Моралес-Сото, Н., Данэм, С.Дж.Б., Бейг, Н.Ф., Эллис, Дж.Ф., Мадукома, К.С., Бон, П.В. и др. (2018). Пространственно зависимые алкилхинолоновые сигнальные реакции на антибиотики в роях Pseudomonas aeruginosa . Дж. Биол. хим. 293, 9544—9552. doi: 10.1074/jbc.RA118.002605

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Морейра, И.С. (2014). Структурные особенности взаимодействий G-белок/GPCR. Биохим. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1840, 16–33.

Академия Google

Мюллер, К. Л., Хун, М. А., Эрленбах, И., Chandrashekar, J., Zuker, C.S., and Ryba, N.J. (2005). Рецепторы и логика кодирования горького вкуса. Природа 434, 225–229.

Академия Google

Mukerji, V., Alpert, M.A., Flaker, G.C., Beach, C.L., and Weber, R.D. (1986). Нарушения сердечной проводимости и предсердные аритмии, связанные с токсичностью салицилатов. Фармакотерапия 6, 41–43.

Академия Google

Наканиси М., Андо Х., Ватанабэ Н., Китамура К., Ито К., Okayama, H., et al. (2000). Идентификация и характеристика человеческого Wee1B, нового члена семейства Wee1 Cdk-ингибирующих киназ. Гены Клетки 5, 839–847.

Академия Google

Ниа А.М., Фур У., Гассанов Н., Эрдманн Э. и Эр Ф. (2010). Тахикардия Torsades de pointes, вызванная лекарствами от простуды, содержащими хлорфенирамин. евро. Дж. Клин. Фармакол. 66, 1173–1175.

Академия Google

Нишино, Т., Вакаи С., Аоки Х. и Инокути С. (2018). Остановка сердца, вызванная передозировкой дифенгидрамина. Острая медицина. Surg. 5, 380–383.

Академия Google

Новак С., Ди Пицио А., Левит А., Нив М.Ю., Мейерхоф В. и Беренс М. (2018). Реинжиниринг чувствительности к лиганду широко настроенного человеческого рецептора горького вкуса TAS2R14. Биохим. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1862, 2162–2173.

Академия Google

Нуграха, Б., Буоно, М. Ф., Фон Бемер, Л., Хёрструп, С.П., и Эммерт, М.Ю. (2019). Органоиды сердца человека для моделирования заболеваний. клин. Фармакол. тер. 105, 79–85.

Академия Google

Океахиалам, Б.Н. (2015). Сердечная аритмия в результате злоупотребления антибиотиками. Нигер. Мед. Дж. 56, 429–432.

Академия Google

Orsmark-Pietras, C., James, A., Konradsen, J.R., Nordlund, B., Soderhall, C., Pulkkinen, V., et al. (2013). Анализ транскриптома показывает усиление регуляции рецепторов горького вкуса у тяжелых астматиков. евро. Дыхание Дж. 42, 65–78.

Академия Google

Ортис, М., Мартин, А., Аррибас, Ф., Колл-Винент, Б., Дель Арко, К., Пейнадо, Р., и другие. (2017). Рандомизированное сравнение внутривенного введения новокаинамида и внутривенного введения амиодарона для неотложного лечения переносимой тахикардии с широким комплексом QRS: исследование PROCAMIO. евро. Харт Дж. 38, 1329–1335.

Академия Google

Осадчий, О. Э. (2018). Влияние антиаритмических средств и гипокалиемии на скорость адаптации сердечной реполяризации. Скан. Кардиовас. J. 52, 218–226.

Академия Google

Озек М., Браст П., Сюй Х. и Слуга Г. (2004). Рецепторы горького, сладкого вкуса и вкуса умами соединяются с ингибирующими сигнальными путями G-белка. евро. Дж. Фармакол. 489, 139–149.

Академия Google

Папагеоргиу, Н., Бриасулис, А., Лазарос, Г., Имацио, М., и Тусулис, Д. (2017). Колхицин для профилактики и лечения сердечных заболеваний: метаанализ. Кардиоваскл.тер. 35, 10–18.

Академия Google

Педретти Р.Ф., Коломбо Э., Сарзи Брага С., Баллардини Л. и Кару Б. (1995). Влияние перорального пирензепина на вариабельность сердечного ритма и чувствительность барорецепторного рефлекса после острого инфаркта миокарда. Дж. Ам. Колл Кардиол. 25, 915–921.

Академия Google

Перера, Р.К., Фишер, Т.Х., Вагнер, М., Девентер, М., Феттель, К., Борк, Н.И., и соавт. (2017). Атропин увеличивает сократительную способность сердца, ингибируя цАМФ-специфическую фосфодиэстеразу 4 типа. наук. Респ. 7:15222.

Академия Google

Перкинс, А., и Мэрил, К. (2012). Ускорение AV-узловой проводимости при применении прокаинамида при мерцательной аритмии. J. Аварийный. Мед. 42, е47–е50.

Академия Google

Пинто-Сконьямильо, В. (1968). Влияние туйона на спонтанную активность и условное поведение крыс. Болл. Чим. Ферма. 107, 780–791.

Академия Google

Плузник, Дж. Л., Процко, Р.Дж., Геворкян Х., Петерлин З., Сипос А., Хан Дж. и др. (2013). Обонятельный рецептор, реагирующий на сигналы кишечной микробиоты, играет роль в секреции ренина и регуляции артериального давления. Проц. Натл.акад. науч. 110:4410.

Академия Google

Понрадж, Л., Мишра, А.К., Коши, М., и Кэри, Р.А.Б. (2017). Редкий случай отравления Strychnos nux-vomica с брадикардией. Дж. Сем. Мед. Прим. Уход 6, 663–665.

Академия Google

Постма, Д.Ф., Спитони, К., Ван Верховен, С. Х., Ван Элден, Л. Дж. Р., Остерхерт, Дж. Дж., и Бонтен, М. Дж. М. (2019). Сердечные события после макролидов или фторхинолонов у пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии: постфактум анализ кластерного рандомизированного исследования. BMC Заражение. Дис. 19:17.

Академия Google

Райнер П.П., Праймсниг У., Харенкамп С., Долешал Б., Валлнер М., Фаулер Г. и соавт. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмии в предсердном миокарде человека – значение изменения состава желчных кислот в сыворотке крови у пациентов с мерцательной аритмией. Сердце 99, 1685–1692.

Академия Google

Reed, D.R., Zhu, G., Breslin, P.A.S., Duke, F.F., Henders, A.K., Campbell, M.J., et al. (2010). Восприятие интенсивности вкуса хинина связано с распространенными генетическими вариантами кластера горьких рецепторов на хромосоме 12. Hum. Мол. Жене. 19, 4278–4285.

Академия Google

Райхлинг, К., Мейерхоф, В., и Беренс, М. (2008). Функции рецепторов горького вкуса человека зависят от N-гликозилирования. Дж. Нейрохим. 106, 1138–1148.

Академия Google

Риссо Д., Морини Г., Пагани Л., Квальариелло А., Джулиани К., Де Фанти С. и др. (2014). Генетическая подпись дифференциальной чувствительности к стевиозиду в итальянской популяции. Гены Нутр. 9:401.

Академия Google

Риссо, Д. С., Джулиани, К., Антинуччи, М., Морини, Г., Гараньяни, П., Тофанелли, С., и др. (2017). Биокультурный подход к изучению выбора продуктов питания: вклад генетики вкуса, населения и культуры. Аппетит 114, 240–247.

Академия Google

Рохатги Г., Рисмиллер Д. Дж. и Горман Дж. М. (2005). Лечение зависимости от каризопродола: клинический случай. J. Psychiatr. Практика. 11, 347–352.

Академия Google

Рудницкий Н., Риссо Д., Драйна Д., Беренс М., Мейерхоф В. и Вудинг С. П. (2016). Изменение числа копий в генах рецептора горького вкуса TAS2R: структура. происхождения и популяционной генетики. Хим. Сен. 41, 649–659.

Академия Google

Розенгурт, Н., Ву, С.В., Чен, М.С., Хуанг, К., Стернини, К., и Розенгурт, Э. (2006). Колокализация альфа-субъединицы густдуцина с PYY и GLP-1 в L-клетках толстой кишки человека. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест Физиол печени. 291, G792–G802.

Академия Google

Руиз-Авила, Л., Вонг, Г.Т., Дамак, С., и Марголски, Р.Ф. (2001). Доминирующая потеря чувствительности к сладким и горьким соединениям, вызванная единственной мутацией в α-густдуцине. Проц. Натл. акад. науч. США 98:8868.

Академия Google

Руссо, В., Пуцио, Г. и Синискальки, Н. (2006). Азитромицин-индуцированное удлинение интервала QT у пожилых пациентов. Акта Биомед. 77, 30–32.

Академия Google

Салем, Дж. Э., Александр, Дж., Бачело, А., и Фанк-Брентано, К. (2016). Влияние стероидных гормонов на реполяризацию желудочков. Фармакол. тер. 167, 38–47.

Академия Google

Сантоне, Д.Дж., Шахани Р., Рубин Б.Б., Ромащин А.Д. и Линдси Т.Ф. (2008). Стабилизация тучных клеток улучшает сократительную функцию сердца после геморрагического шока и реанимации. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 294, h3456–h3464.

Академия Google

Schoenwald, P.K., Sprung, J., Abdelmalak, B., Mraovic, B., Tetzlaff, J.E., и Gurm, H.S. (1999). Полная атриовентрикулярная блокада и остановка сердца после внутривенного введения фамотидина. Анестезиология 90, 623–626.

Академия Google

Schroeter, H., Heiss, C., Balzer, J., Kleinbongard, P., Keen, C.L., Hollenberg, N.K., et al. (2006). (-)-Эпикатехин опосредует благотворное влияние богатого флаванолами какао на сосудистую функцию человека. Проц. Натл. акад. науч. США. 103, 1024–1029.

Академия Google

Сербан, М.С., Сахебкар, А., Занкетти, А., Михайлидис, Д.П., Ховард, Г., Антал, Д., и соавт. (2016). Влияние кверцетина на артериальное давление: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Ам. Сердечный доц. 5:e002713.

Академия Google

Шах А.С., Бен-Шахар Ю., Монингер Т.О., Клайн Дж.Н. и Уэлш М.Дж. (2009). Подвижные реснички эпителия дыхательных путей человека являются хемосенсорными. Наука 325, 1131–1134.

Академия Google

Shaw, L., Mansfield, C., Colquitt, L., Lin, C., Ferreira, J., Emmetsberger, J., et al. (2018). Персонализированное выражение рецепторов горького «вкуса» в коже человека. PLoS One 13:e0205322.doi: 10.1371/journal.pone.0205322

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Шиффман, Д., Эллис, С.Г., Роуленд, К.М., Маллой, М.Дж., Люк, М.М., Якубова, О.А., и соавт. (2005). Идентификация четырех вариантов генов, связанных с инфарктом миокарда. утра. Дж. Хам. Жене. 77, 596–605.

Академия Google

Шиффман, Д., О’Мира, Э. С., Баре, Л. А., Роуленд, К. М., Луи, Дж. З., Арельяно, А. Р., и соавт. (2008). Ассоциация вариантов генов с инфарктом миокарда в исследовании здоровья сердечно-сосудистой системы. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 28, 173–179.

Академия Google

Симамура М., Хазато Т., Ашино Х., Ямамото Ю., Ивасаки Э., Тобе Х. и др. (2001). Ингибирование ангиогенеза гумулоном, горькой кислотой пивного хмеля. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 289, 220–224.

Академия Google

Сингер, М., Дойчман, К.С., Сеймур, К.В., Шанкар-Хари, М., Аннан, Д., Бауэр, М., и соавт. (2016). Третье международное консенсусное определение сепсиса и септического шока (Сепсис-3). Джама 315, 801–810.

Академия Google

Сингх Н., Чакраборти Р., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2014). Дифференциальная экспрессия рецепторов горького вкуса в доброкачественных эпителиальных клетках молочной железы и клетках рака молочной железы. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 446, 499–503.

Академия Google

Сун П.Л., Тибурси М. и Циммерманн В.Х. (2012). Сердечная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека и их сборка в искусственную сердечную мышцу. Курс. протокол Клеточная биол. Глава 23: Блок 23.28.

Академия Google

Соранцо, Н., Буфе, Б., Сабети, П.С., Уилсон, Дж.Ф., Уил, М.Е., Маргери, Р., и соавт. (2005). Положительный отбор по высокочувствительному аллелю человеческого рецептора горького вкуса TAS2R16. Курс. биол. 15, 1257–1265.

Академия Google

Стас, П., Фаес, Д., и Нойенс, П. (2008). Нарушение проводимости и удлинение интервала QT на фоне длительного лечения хлорохином. Междунар. Дж. Кардиол. 127, е80–е82.

Академия Google

Стерн, Л., Гизе, Н., Хакерт, Т., Стробель, О., Ширмахер, П., Феликс, К., и соавт. (2018). Преодоление химиорезистентности раковых клеток поджелудочной железы: роль рецептора горького вкуса T2R10. Дж. Рак 9, 711–725.

Академия Google

Суарес, Ч.Р., и Оу, Е.П. (1992). Токсичность хлорамфеникола связана с тяжелой сердечной дисфункцией. Педиатр. Кардиол. 13, 48–51.

Академия Google

Сазерленд, Дж. М. (1959). Смертельный сердечно-сосудистый коллапс у младенцев, получавших большие дозы хлорамфеникола. JAMA Педиатр. 97, 761–767.

Академия Google

Teloh, J.K., Dohle, D.S., Petersen, M., Verhaegh, R., Waack, I.N., Roehrborn, F., et al. (2016). Гистидин и другие аминокислоты в крови и моче после введения раствора Бретшнайдера (HTK) при кардиоплегической остановке у пациентов: влияние на N-метаболизм. Аминокислоты 48, 1423–1432.

Академия Google

Теппер, Б. Дж., Келликер, Ю., Чжао, Л., Ульрих, Н. В., Ланзара, К., Д’Адамо, П., и др. (2008). Вариация гена рецептора горького вкуса TAS2R38 и ожирение в генетически изолированной популяции в Южной Италии. Ожирение 16, 2289–2295.

Академия Google

Томпсон, П.Л. (2019). Колхицин при сердечно-сосудистых заболеваниях: перепрофилирование древнего лекарства от подагры. клин. тер. 41, 8–10.

Академия Google

Тирциу, Д., Джордано, Ф.Дж., и Саймонс, М. (2010). Сотовая связь в сердце. Тираж 122, 928–937.

Академия Google

Тоннесманн, Э., Кандольф, Р., и Левальтер, Т. (2013). Хлорохиновая кардиомиопатия — обзор литературы. Иммунофармакол. Иммунотоксикол. 35, 434–442.

Академия Google

Tran, H.T.T., Herz, C., Ruf, P., Stetter, R. и Lamy, E.(2018). Экспрессия рецептора горького вкуса t2r38 человека в покоящихся и активированных лимфоцитах. Фронт. Иммунол. 9:2949. doi: 10.3389/fimmu.2018.02949

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Trifiro, G., De Ridder, M., Sultana, J., Oteri, A., Rijnbeek, P., Pecchioli, S., et al. (2017). Применение азитромицина и риск желудочковой аритмии. Cmaj 189, E560–E568.

Академия Google

Цыганкова В.О., Ложкина Г.Н., Хасанова Х.М., Куимов Д.А., Рагино И.Ю., Максимов Н.В. и др. (2017). Многофакторное прогнозирование отдаленных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология 57, 28–33.

Академия Google

Уэда Т., Угава С., Ямамура Х., Имаидзуми Ю. и Шимада С. (2003). Функциональное взаимодействие между вкусовыми рецепторами T2R и альфа-субъединицами G-белка, экспрессируемыми в клетках вкусовых рецепторов. J. Neurosci. 23, 7376–7380.

Академия Google

Улен, М., Fagerberg, L., Hallstrom, B.M., Lindskog, C., Oksvold, P., Mardinoglu, A., et al. (2015). Протеомика. Тканевая карта протеома человека. Наука 347:1260419.

Академия Google

Упадхьяя Дж., Сингх Н., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2015). Структурно-функциональная роль С-конца в передаче сигналов рецептора горького вкуса T2R4 человека. Биохим. Биофиз. Акта Биомембр. 1848, 1502–1508.

Академия Google

Упадхьяя, Дж.D., Singh, N., Sikarwar, A.S., Chakraborty, R., Pydi, S.P., Bhullar, R.P., et al. (2014). Опосредованная декстрометорфаном активация рецепторов горького вкуса в легочном контуре вызывает вазоконстрикцию. PLoS One 9:e110373. doi: 10.1371/journal.pone.0110373

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Vanherweghem, JL (1997). Ассоциация клапанной болезни сердца с китайской травяной нефропатией. Ланцет 350:1858.

Академия Google

Вербёргт, К., Veithen, A., Carlot, S., Tarabichi, M., Dumont, J.E., Hassid, S., et al. (2017). Рецептор горького вкуса человека T2R38 широко настроен на бактериальные соединения. PLoS One 12:e0181302. doi: 10.1371/journal.pone.0181302

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Веселый П., Страчина Т., Главакова М., Халамек Дж., Коларова Дж., Олейникова В. и соавт. (2019). Галоперидол влияет на связь между интервалами QT и RR в изолированном сердце морской свинки. Дж. Фармакол.науч. 139, 23–28.

Академия Google

Во, К.Т., Хорнг, Х., Смоллин, К.Г., и Беновиц, Н.Л. (2017). Тяжелая абстиненция каризопродола После 14-летней зависимости и острой передозировки. J. Аварийный. Мед. 52, 680–683.

Академия Google

Вукайлович, Д. Д., Геттлер, Н., Мирич, М., и Питшнер, Х. Ф. (2006). Влияние атропина и пирензепина на турбулентность сердечного ритма. Энн. Неинвазивная электрокардиол. 11, 34–37.

Академия Google

Ван, Дж., Гарери, К., и Рокман Ховард, А. (2018). Рецепторы, связанные с G-белком, при заболеваниях сердца. Обр. Рез. 123, 716–735.

Академия Google

Wang, Y., Yu, X., Wang, F., Wang, Y., Wang, Y., Li, H., et al. (2013). Йохимбин способствует высвобождению норадреналина сердца и предотвращает сердечную дисфункцию, вызванную липополисахаридами, посредством блокады пресинаптических альфа2А-адренорецепторов. PLoS One 8:e63622. doi: 10.1371/journal.pone.0063622

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вассерман, А.Дж., Хорган, Дж. Х., Уль-Хассан, З., и Проктор, Дж. Д. (1975). Дифенидол для лечения аритмий. Сундук 67, 422–424.

Академия Google

Weaver, L.C., Alexander, W.M., Abreu, B.E., Richards, A.B., Jones, W.R., and Begley, R.W. (1958). Механизм гипотензивного действия наркотина гидрохлорида. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 123, 287–295.

Академия Google

Вольфле У., Эльсхольц Ф. А., Керстен А., Хаархаус Б., Шумахер У.и Шемпп, К.М. (2016). Экспрессия и функциональная активность человеческого рецептора горького вкуса TAS2R38 в тканях плаценты человека и клетках JEG-3. Молекулы 21:306.

Академия Google

Вольфле, У., Хаархаус, Б., Керстен, А., Фибих, Б., Хуг, М.Дж., и Шемпп, К.М. (2015). Салицин из коры ивы может модулировать рост нейритов в клетках нейробластомы SH-SY5Y человека. Фитотерм. Рез. 29, 1494–1500. doi: 10.1002/ptr.5400

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вуд, Д., Вебстер Э., Мартинес Д., Дарган П. и Джонс А. (2002). Отчет о клиническом случае: выживание после преднамеренного самоотравления стрихнином с токсикокинетическими данными. Крит. Уход 6, 456–459.

Академия Google

Вудинг С.П., Атанасова С., Ганн Х.К., Станева Р., Димова И. и Тончева Д. (2012). Ассоциация мутации рецептора горького вкуса с балканской эндемической нефропатией (БЭН). БМС Мед. Генетика.икс 13:96.

Академия Google

Ву, Т.C., Чао, С.Ю., Лин, С.Дж., и Чен, Дж.В. (2012). Низкие дозы декстрометорфана, ингибитора НАДФН-оксидазы, снижают кровяное давление и усиливают сосудистую защиту при экспериментальной гипертензии. PLoS One 7:e46067. doi: 10.1371/journal.pone.0046067

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ян В., Сунавала Г., Розенцвейг С., Дассо М., Бранд Дж. Г. и Спилман А. И. (2001). Горький вкус, обусловленный PLC-бета (2)-зависимым повышением IP (3) и альфа-густдуцин-зависимым падением циклических нуклеотидов. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 280, C742–C751.

Академия Google

Ян, Ю., Ху, Ю., Норт, К. Э., Франческини, Н., и Лин, Д. (2009). Оценка воздействия полиморфизмов-кандидатов на ишемическую болезнь сердца на популяцию в когорте потомства Framingham Heart Study. BMC Proc. 3(Приложение 7):S118.

Академия Google

Ян, К.С., и Дэн, Дж.Ф. (1998). Клинический опыт острой передозировки дифенидола. J. Токсикол.клин. Токсикол. 36, 33–39.

Академия Google

Ян, П. К., Курокава, Дж., Фурукава, Т., и Клэнси, К. Э. (2010). Острые эффекты половых стероидных гормонов на предрасположенность к сердечным аритмиям: имитационное исследование. Вычисление PLoS. биол. 6:e1000658. doi: 10.1371/journal.pcbi.1000658

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ю, Дж. Х., Чен, Д. Ю., Чен, Х. Ю., и Ли, К. Х. (2016). Внутривенная липидно-эмульсионная терапия у больного с остановкой сердца после передозировки дифенгидрамина. Дж. Формос. Мед. доц. 115, 1017–1018.

Академия Google

Юсел А., Озялчин С., Талу Г.К., Юсел Э.К. и Эрдине С. (1999). Внутривенное введение кофеина бензоата натрия при постпункционной головной боли. Рег. Анест. Боль Мед. 24, 51–54.

Академия Google

Цзэн М., Цзян В., Тянь Ю., Хао Дж., Цао З., Лю З. и др. (2017). Андрографолид ингибирует аритмии и оказывает кардиозащитное действие на кроликов. Онкотарджет 8, 61226–61238.

Академия Google

Чжан, К.-Х., Лифшиц, Л.М., Уй, К.Ф., Икебе, М., Фогарти, К.Е., и Чжуге, Р. (2013). Клеточная и молекулярная основа бронходилатации, вызванной горьким вкусом. PLoS Биол. 11:e1001501. doi: 10.1371/journal.pbio.1001501

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжан Л., Ма Дж., Ли С., Сюэ Р., Цзинь М. и Чжоу Ю. (2015). Смертельное отравление дифенидолом: история болезни и ретроспективное исследование 16 случаев. Судебная экспертиза.науч. Мед. Патол. 11, 570–576.

Академия Google

Чжан, X., Бедигиан, А.В., Ван, В., и Эггерт, США (2012). Рецепторы, связанные с G-белком, участвуют в цитокинезе. Цитоскелет (Хобокен) 69, 810–818. дои: 10.1002/см.21055

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Zhang, Y., Hoon, M.A., Chandrashekar, J., Mueller, K.L., Cook, B., Wu, D., et al. (2003). Кодирование сладкого, горького вкуса и вкуса умами: разные рецепторные клетки имеют сходные сигнальные пути. Сотовый 112, 293–301.

Академия Google

Чжэн, К., Лу, П., Дельпапа, Э., Бельве, К., Дэн, Р., Кондон, Дж. К., и соавт. (2017). Рецепторы горького вкуса как мишени для токолитиков в терапии преждевременных родов. FASEB J. 31, 4037–4052. doi: 10.1096/fj.201601323RR

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжэн М., Саймон Р., Мирлахер М., Маурер Р., Гассер Т., Форстер Т. и соавт. (2004). Амплификация TRIO и обильная экспрессия мРНК связаны с инвазивным ростом опухоли и быстрой пролиферацией опухолевых клеток при раке мочевого пузыря. утра. Дж. Патол. 165, 63–69.

Академия Google

Чжоу, Э., Парих, П.С., Канчугер, М.С., и Бальзам, Л.Б. (2019). Интраоперационная анафилаксия на хлоргексидин во время операции LVAD и трансплантации. Дж. Кардиоторак. Васк. Анест. 33, 169–172.

Академия Google

Zhu, K.J., He, F.T., Jin, N., Lou, J.X., and Cheng, H. (2009). Полная атриовентрикулярная блокада, связанная с терапией дапсоном: редкое осложнение синдрома гиперчувствительности, индуцированного дапсоном. Дж. Клин. фарм. тер. 34, 489–492.

Академия Google

Прием пищи при изменении вкуса или обоняния

Химиотерапия может вызвать изменение вкуса и обоняния. Пища может быть горькой или прогорклой, и у вас может развиться неприязнь к определенным продуктам. Многие люди сообщают, что их еда имеет металлический привкус. Это происходит потому, что химиотерапия изменяет рецепторные клетки во рту, которые сообщают мозгу, какой вкус вы ощущаете или какой запах чувствуете.Эти симптомы могут продолжаться до тех пор, пока вы проходите курс лечения. Ваши чувства вкуса и запаха обычно возвращаются к норме через несколько недель или месяцев после прекращения лечения. Узнайте больше о причинах изменений вашего вкуса или обоняния и о том, как с ними справиться.

  • Попробуйте новые продукты. Если вы обнаружите, что вам не нравятся ваши любимые продукты, попробуйте те, которые отличаются от того, что вы обычно едите. Обязательно пробуйте новые продукты, когда вы чувствуете себя хорошо, чтобы у вас не развилась неприязнь к еде.

  • Слегка поешьте за несколько часов до химиотерапии. Это помогает предотвратить отвращение к еде, вызванное тошнотой или рвотой после химиотерапии.

  • Попросите кого-нибудь приготовить для вас или положитесь на готовые продукты из магазина , если вы не переносите запах еды. Вы также можете заказать еду на вынос.

  • Старайтесь есть больше холодных продуктов , таких как йогурт, творог или бутерброд, потому что холодные продукты обычно не имеют сильного запаха.

  • Попробуйте есть пластиковой посудой , если ваша еда на вкус металлическая.

  • Полоскайте рот чаем, имбирным элем, соленой водой или пищевой содой, растворенной в воде, перед едой, чтобы очистить вкусовые рецепторы. Некоторые женщины говорят, что сосание кусочков льда между приемами пищи помогает притупить их вкусовые рецепторы, чтобы они могли есть.

  • Не заставляйте себя есть продукты, которые вам кажутся неприятными.Найдите заменители, которые вы можете терпеть.

  • Ешьте часто и небольшими порциями. Так будет проще съесть больше.

  • Не ждите, пока почувствуете голод, чтобы поесть. Если у вас нет аппетита, подумайте о еде как о необходимой части вашего лечения. Старайтесь есть хотя бы понемногу в определенное время в течение дня.

  • Ешьте другие источники белка, если красное мясо не имеет нужного вкуса. Попробуйте курицу, индейку, рыбу или соевые продукты. Вы также можете есть яйца, чтобы получить белок. Они могут вам по-прежнему нравиться, даже если мясо не имеет хорошего вкуса.

  • Ешьте свежие овощи. Они могут быть более привлекательными для вас, чем консервированные или замороженные. Консервированные супы и овощи могут иметь металлический привкус.

  • Попробуйте фруктовые коктейли и замороженные десерты. У них нет резкого запаха, и они могут показаться вам привлекательными.

  • Попробуйте очищенную, сладкую морковь для младенцев вместо большой неочищенной моркови, которая часто бывает очень горькой для женщин, проходящих химиотерапию.

  • Имейте под рукой портативные закуски , если вам трудно есть достаточно из-за потери аппетита. Держите под рукой закуски с высоким содержанием белка, чтобы вы могли есть, когда вам захочется. Попробуйте сыр и крекеры, кексы, арахисовое масло, батончики мюсли, нарезанную нежирную индейку или куриную грудку и фрукты. И берите с собой закуски, когда выходите на улицу.

  • Актуальные новости: при лихорадке во рту становится горько, избавьтесь от этих домашних средств

    Советы для здоровья на хинди: В смену сезона проблемы лихорадки-простуды, кашля и т.д.часто наблюдается у людей. При этом у человека пропадает вкус во рту. Существует также проблема боли в теле. Иногда из-за лихорадки, а затем даже после излечения лихорадки вкус во рту проходит. При этом человек начинает ощущать горечь воды или других вещей. Сегодня мы расскажем вам о таких домашних средствах, которые помогут вам избавиться от таких проблем.

    Предупреждение Omicron Variant: эти домашние средства помогут повысить иммунитет во время Covid-19, а также облегчат кашель

    томатный суп

    В томатах много витаминов, они очень полезны для здоровья.Томатный суп убирает горечь и терпкость во рту, поэтому после выздоровления от лихорадки выпивайте около 1 чашки супа в день.

    Куркума

    Куркума считается истребителем многих болезней. Обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. В такой ситуации сделайте пасту, смешав куркуму с лимонным соком, а затем почистите ею зубы. Это улучшит вкус во рту.

    Выполняйте эти асаны ежедневно, чтобы сохранить здоровье легких во время Covid-19, узнайте, как это сделать

    солевые полоскания

    По мнению экспертов в области здравоохранения, антисептические свойства соли уничтожают бактерии во рту.Поэтому ежедневное добавление соли в горячую воду и полоскание ею горла улучшит вкус во рту. Вы можете делать этот процесс два раза в день.

    сок алоэ вера

    Алоэ вера обладает антиоксидантными, противовоспалительными и антимикробными свойствами. Которые оказываются очень эффективными в устранении горечи и терпкости во рту. Вы можете вернуть себе вкус во рту, выпив сок алоэ вера.

    Отказ от ответственности: Новости ABP не подтверждают методы, методы и утверждения, упомянутые в этой статье.Воспринимайте это только как предложения. Прежде чем следовать любому такому лечению/лекарству/диете, проконсультируйтесь с врачом.

    См. ниже Health Tools-
    Расчет индекса массы тела (ИМТ)

    Расчет возраста с помощью калькулятора возраста

    Не устранять горечь; сбалансируйте его жиром и солью

    Фото: useng / iStock / Thinkstock

    «Существует более 1000 различных химических веществ, которые вызывают реакцию горечи», — говорит Дженнифер МакЛаган, автор книги «Горький: вкус самого опасного вкуса в мире». с рецептами .МакЛаган говорит, что горечь, которую можно найти в продуктах питания, от листьев сельдерея до шоколада, мы можем почувствовать «нашими пальцами, губами, зубами и языком».


    Линн Россетто Каспер : «Самый опасный ароматизатор в мире» — о чем мы говорим?

    Дженнифер Маклаган

    Дженнифер МакЛаган : Горькое может быть опасным; горький может сигнализировать о яде или токсине. У нас есть врожденная реакция негатива на горечь. Причина, по которой я написал книгу, состоит в том, чтобы попытаться помочь людям преодолеть негативную реакцию на горечь и попытаться увидеть в ней положительный вкус.Теперь мы не беспокоимся о том, что съедим что-нибудь ядовитое, купленное в супермаркете или продуктовом магазине.

    LRK : Основные вкусы — соленый, сладкий, кислый, я бы добавил острый, как в чили — их довольно легко уловить. Но горький более неуловим. Почему это?

    JML : Это интересно, потому что я думал, что знаю, что такое горечь. Я попросил друзей дать мне несколько советов, чтобы включить их в книгу. Они вернулись с тем, что я ожидал, такими вещами, как рапини, пиво, кофе и цедра цитрусовых.

    Но некоторые предлагали ревень, маринованный лук или щавель, которые для меня совсем не горчат; они на самом деле кислые. Тогда я подумал: «Мне действительно придется подумать о том, что означает горечь».

    Я разговаривал с парой ученых-пищевиков, которые специализируются на вкусах. Говорили, что горькое и кислое часто путают. В больших количествах у нас возникает негативная реакция на них обоих, поэтому люди путаются в голове. Но только кислоты вызывают кислый отклик, тогда как существует более 1000 различных химических веществ, вызывающих горький отклик.Я думаю, что горький гораздо сложнее, чем все остальные ароматы. Он варьируется от легкой горечи, как листья сельдерея, до чего-то вроде горькой тыквы, которая очень горькая.

    LRK : Это должно означать, что он регистрируется в мозгу разными способами.

    JML : Наш мозг создает вкус, и все остальные чувства вступают в игру — наши вкусовые рецепторы, наше обоняние. Я бы сказал, что вы можете чувствовать запах горечи.Подумайте о том, когда вы чувствуете запах одуванчиков, может быть, подгоревших тостов или жареного кофе, это создаст в вашем мозгу ощущение горечи.

    Мы видим вкус. Я не осознавал этого до работы над книгой о том, что на самом деле самое большое влияние на наш вкус оказывает то, что мы видим. Люди всегда говорят, что вы едите глазами. Обычно они имеют в виду красивые фотографии в поваренных книгах. Но на самом деле мы едим глазами. Половина нашего мозга посвящена обработке визуальной информации, поэтому он использует все эти ярлыки, чтобы сделать это быстро.Цвет — это один из способов.

    Такое бывает с едой. Если мы видим что-то красное, мы предполагаем, особенно в западной культуре, что это будет сладко. Он как Кампари — он горький, но я думаю, что мы воспринимаем его менее горьким или более сладким, потому что он красный.

    Хестон Блюменталь, молекулярный шеф-повар, имел в своем меню свекольно-апельсиновое желе, которое, конечно же, было оранжевым и темно-фиолетовым. Но только когда люди закрыли глаза, они поняли, что темно-фиолетовый — это кроваво-оранжевый, а оранжевая сторона — это свекла, оранжевая свекла.Потому что их мозг просто сказал: «Хорошо, это апельсиновая сторона, она на вкус как апельсин…» Но все совершенно наоборот. Их глаза обманывали их, заставляя это понять.

    Рецепт Маклагана: пивное желе

    LRK : Горький звучит так, как будто он сложнее, чем другие вкусы.

    JML : Думаю, да. Я думаю, потому что у него больший радиус действия. Мы можем чувствовать горечь пальцами, губами, зубами и языком. Есть нерв, который проходит по краю вашего языка, тройничный нерв, и именно он отвечает за замирание мозга, когда вы едите очень холодное мороженое.

    Но то же самое и с мятой — она холодная, хотя и не холодная. Коньяк кажется теплым, даже если он комнатной температуры. Это также дает нам остроту и танины, поэтому вы чувствуете горечь в рукколе из-за ее остроты, или в хрене, или в терпкости в сельдерее, или в танинах в чае. Вареные абрикосы — еще один для меня; Я думаю, что они горькие в дубильном смысле.

    LRK : Что нужно знать об использовании биттера при приготовлении пищи?

    Горький

    JML : Я думаю, что одна из самых важных вещей — не пытаться ее устранить.Люди говорят: «О, это горько», — и кладут туда немного сахара. Попробуйте сбалансировать горечь чем-то другим. Что-то соленое — соль часто убирает горечь — но также и что-то жирное. Я должен был знать это сразу, жирное и горькое — идеальные партнеры. Если у вас есть что-то богатое и вы сочетаете его с чем-то горьким, они подыгрывают друг другу и делают вкус друг друга еще лучше.

    LRK : Значит, хрен во взбитых сливках в качестве соуса?

    JML : Точно.Утка magret de canard со стороной rapini.

    LRK : Утиная грудка почти сладкая, такая насыщенная.

    JML : Да. Я думаю, интересно использовать горечь в чем-то вроде трюфеля. Если взять трюфель и обвалять его в какао-порошке вместо сахарной пудры, получится гораздо более интересный и сложный вкус. Вы получаете эту горечь на языке с какао, а потом вы получаете шоколад. Это уравновешивает.Это не просто сладкий, сладкий, сладкий, один тон, это много разных вещей во рту. Вы получаете все эти разные виды сложных, интригующих ароматов вместе.

    Или салат — то же самое. Может быть, вы не хотите всю горькую зелень, но если вы смешаете обычный салат и добавите немного листьев сельдерея, эскарол, бельгийского эндивия и радиккио для цвета, вы получите действительно интересный салат.

    ЛРК : Звучит замечательно .

    JML : Принять горечь.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Как исправить горькую лебеду

    Киноа стала популярным продуктом питания и не зря. Киноа имеет высокое содержание белка, сладкий ореховый вкус и отчетливую текстуру. Это также хорошая замена более крахмалистым макаронам и рису во многих блюдах. Распространенная проблема при приготовлении киноа заключается в том, что после приготовления она может стать очень горькой. Тем не менее, есть простое решение, чтобы предотвратить горький вкус.

    Почему лебеда может иметь горький вкус

    Киноа можно приготовить как зерно, но на самом деле это семена.И угадайте, кто любит семечки? Птицы. В качестве эволюционной защиты от поедания птицами киноа растет с естественным покрытием из вещества, называемого сапонином. Сапонин имеет горький привкус, который отпугивает птиц от его поедания. К сожалению, это также будет препятствовать вам есть его, если вы не сделаете что-нибудь с этим.

    Выращивание и сбор квиноа

    Киноа — это высокая трава, которая цветет, дает семена, а затем, когда листья меняют цвет с зеленого на желтый, ее собирают.Комбайн-молотилка собирает лебеду, срезая верхушки растения, разрыхляя и затем отделяя семена от мякины или шелухи.

    Целые семена киноа все еще заключены в шелуху или оболочку. На внешней стороне этих шелух находится сапонин. (Технически эта шелуха на самом деле представляет собой высушенную мякоть плода, из которого образуются семена.) Эту шелуху удаляют перед тем, как киноа упаковывают и продают. Учитывая этот процесс, на коммерчески упакованной киноа не должно оставаться шелухи.

    Если ваша киноа все еще имеет горький вкус, вероятно, в киноа все еще осталось некоторое количество сапонина. Небольшое количество сапонина произведет достаточную горечь, чтобы воздействовать на весь пакетик.

    Как предотвратить горькую лебеду

    К счастью, решение проблемы горькой киноа очень простое. Все, что вам нужно сделать, это промыть сырую киноа в холодной проточной воде в течение минуты или около того, пока вода не станет прозрачной. Учитывая небольшой размер киноа, сетчатый фильтр работает намного лучше, чем дуршлаг, потому что киноа не вымывается из отверстий.

    Промывая киноа, вы можете как бы просеять киноа пальцами, чтобы убедиться, что она полностью промыта. Как только вода станет прозрачной, вытряхните лишнюю воду, а затем приготовьте ее, как обычно.

    Большинство производителей киноа промывают киноа перед упаковкой, но если ваша киноа горькая на вкус, они либо не очень хорошо справились с этой задачей, либо по какой-то причине не сделали этого вообще. В любом случае, быстрое полоскание — это все, что нужно, чтобы киноа не стала горькой на вкус.

    Также обратите внимание, что в последние годы новые штаммы киноа, содержащие меньшее количество сапонина, разрабатываются путем селекции, учитывая популярность зерна.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    Copyright © 2022 Новокузнецк. 654041, Новокузнецк, Кутузова 25