Рецидивирующий хронический стоматит: Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (лекция) | Страхова С.Ю., Дроботько Л.Н. — Городская стоматологическая поликлиника №3

Апр 25, 2021 22 min read

Рецидивирующий хронический стоматит: Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (лекция) | Страхова С.Ю., Дроботько Л.Н.

Содержание

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (лекция) | Страхова С.Ю., Дроботько Л.Н.

Для цитирования: Страхова С.Ю., Дроботько Л.Н. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (лекция). РМЖ. 2006;29:2096.

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) – хроническое заболевание слизистой полости рта, характеризующееся периодическими ремиссиями и обострениями с высыпанием афт [А.И. Рыбаков, Т.Я. Банченко, 1978]; по данным ВОЗ, поражает до 20% населения.

Этиология и патогенез. Хотя этиология ХРАС остается до конца не выясненной, известно несколько важных предрасполагающих и приводящих к заболеванию факторов.
Уже в 1956 году И.Г. Лукомский и И.О. Новик смогли предположить аллергическую природу возникновения ХРАС. В качестве аллергена могут быть пищевые продукты, зубные пасты, пыль, глисты и продукты их жизнедеятельности, лекарственные вещества.

К причинам возникновения заболевания относят также нарушения функции желудочно–кишечного тракта, респираторные инфекции, функциональные расстройства центральной и вегетативной нервной системы, гиповитаминоз В1, В12, С, Fе, хронические воспалительные заболевания носоглотки (отиты, риниты, тонзиллиты).
И.М. Рабинович с соавт. (1998) считают, что в основе этиологии и патогенеза лежит аутоиммунная теория, позволяющая связать возникновение патологических элементов с нарушением клеточного и гуморального иммунитета, как местного, так и общего.
ХРАС наблюдается чаще у школьников и подростков, с возрастом частота заболевания нарастает.

Отмечена генетическая предрасположенность к заболеванию. Дети, у которых оба родителя страдают этой патологией, имеют на 20% больше шансов заболеть в сравнении с другими.

В патогенезе заболевания различают три периода:
• Продромальный
• Период высыпаний
• Угасания болезни
Наличие бактериальной сенсибилизации подтверждается методом кожных проб, реакцией лейкоцитоза с бактериальными аллергенами, повышенной кожной гистаминовой пробой.
Клиника. В продромальном периоде у детей отмечают чувство жжения, кратковременную болезненность. При осмотре слизистой оболочки полости рта видны участки гиперемии, незначительная отечность. Через несколько часов появляется морфологический элемент – афта. Она располагается на фоне гиперемированного пятна, округлой или овальной формы, покрыта фибринозным налетом. Афты заживают без рубца через 5–7 дней. У некоторых больных некротизируется верхний слой собственно слизистой оболочки и афты углубляются. Заживление происходит только через 2–3 недели, после чего остаются поверхностные рубцы (форма Сеттона).
Афты локализуются на различных участках слизистой оболочки, но чаще на слизистой губ, щек, переходных складок верхней и нижней челюстей, боковой поверхности и спинке языка.
Рецидивы высыпаний возникают через разные промежутки времени. При легком течении стоматита одиночные афты рецидивируют 1–2 раза в год, при более тяжелом течении – через 2–3 месяца и чаще, в тяжелых случаях – почти непрерывно. При этом увеличивается и количество элементов поражения, и их глубина.
Дифференциальная диагностика. ХРАС дифференцируют от хронической травмы слизистой оболочки полости рта, острого и рецидивирующего герпетического стоматита. Неоценимую помощь здесь оказывает метод иммунофлюоресценции и вирусологические исследования.
Лечение. Комплекс лечебных мероприятий при ХРАС должен строиться с учетом многообразия клинических симптомов, характера сопутствующих заболеваний, возрастных особенностей и лабораторных исследований. Неадекватная терапия, отсутствие дифференциального подхода к лечению больных с различной клинической картиной приводят к увеличению рецидивов заболевания, сокращению периода ремиссии, удлинению сроков эпителизации элементов при обострении.

Основные критерии оценки эффективности проводимого лечения – состав микробной флоры слюны, уровень секреторных Ig A, фагоцитарная активность лейкоцитов [Н.В. Терехова, В.В. Хазанова, 1980].
Успех лечения зависит от обследования ребенка с целью выявления и лечения сопутствующей патологии, устранения очагов одонтогенной инфекции ЛОР–органов и санации полости рта, соблюдения диеты, богатой витаминами.
В общее лечение включают десенсибилизирующую терапию, витаминотерапию, иммуномодулирующую терапию, средства, нормализирующие микрофлору кишечника. Хорошие результаты получены при применении гелий–неонового лазера.
К местной терапии следует отнести обезболивание слизистой оболочки полости рта, аппликации протеолитических ферментов, обработку антисептиками и противовоспалительными средствами, нанесение кератопластических средств.
Схема оказания лечебной помощи при ХРАС:
1. Санация хронических очагов инфекции. Устранение предрасполагающих факторов и лечение выявленной органной патологии.
2. Санация полости рта.
3. Обезболивание слизистой оболочки полости рта

• топик–анестетики
• 5% анестезиновая эмульсия
4. Аппликации протеолитических ферментов с целью удаления некротического налета (трипсин, химотрипсин, лидаза и др.).
5. Обработка антисептическими и противовоспалительными препаратами («Метрогил–Дента» и др.).
6. Нанесение кератопластических средств.
7. Десенсибилизирующая терапия.
8. Витаминотерапия.
9. Иммуномодулирующая терапия.
10. Средства, нормализующие микрофлору кишечника.
11. Физиотерапевтическое лечение (излучение гелий–неонового лазера, 5 сеансов).
Одним из наиболее эффективных антисептических и противовоспалительных средств является «Метрогил–Дента».
Показаниями к назначению препарата, помимо афтозного стоматита, являются гингивит острый (в т.ч. язвенный), хронический (отечный, гиперпластический, атрофический), пародонтит (хронический, юношеский), периодонтальный абсцесс, гангренозный пульпит, постэкстракционный альвеолит, зубная боль инфекционного происхождения.

Препарат одобрен Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России 10.12.98 г. Препарат обладает приятным освежающим мятным вкусом и наносится на пораженные участки 2 раза в сутки. После нанесения геля в течение 15 минут нельзя полоскать рот и принимать пищу. Курс лечения 7–10 дней.
Комбинация метронидазола (золотого стандарта анаэробицида) и хлоргексидина (признанного антисептика) эффективно подавляет аэробные и анаэробные микроорганизмы, вызывающие заболевания ротовой полости. Таким образом, включение в комплекс лечебных мероприятий у детей, страдающих хроническим рецидивирующим афтозным стоматитом, препарата «Метрогил–Дента» позволяет значительно сократить сроки выздоровления ребенка.
Прогноз заболевания благоприятный.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья

Следующая статья

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит — FDC Французская стоматологическая клиника

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС) — хроническое воспалительное заболевание полости рта, с высокой вероятностью рецидива и рецидивирующим высыпанием язв и афт. Проявляется у взрослых и детей старше 4-х лет и характеризуется длительным течением и периодически возникающими обострениями. По разным данным, заболеванию подвержены до 20% населения планеты. Лечение осложнено тем, что до конца не установлены причины, по которым хронический стоматит вообще возникает.

Рецидивирующий стоматит проявляется в виде небольших по размеру язв (афт) на слизистой оболочке полости рта. Известны случаи, когда без должного лечения заболевание сохранялось на протяжении нескольких лет. Афты являются основным признаком ХРАС. Как правило, одновременно появляется не более 1–2 язв. При разговоре и во время еды возникают болезненные ощущения.

Хронический афтозный стоматит проявляется периодически. Вначале осложнения наблюдаются преимущественно весной и осенью, но затем проявление обострений приобретает бессистемный характер. В периоды обострений слизистая оболочка бледнеет, отекает. На внутренних поверхностях щек, слизистых участках губ, под языком на небе или деснах появляются афты. Между двумя обострениями может пройти от нескольких дней до нескольких лет! Поэтому если Вы долго не видите афт, это еще не значит, что заболевание полностью прошло.

Причины афтозного стоматита

различные виды аллергии
антивирус и стафилококк
нарушения в работе иммунитета
нервно-трофические нарушения
наследственные факторы.

Учеными до конца не выяснены все причины афтозного стоматита. Так, если рассматривать хронический рецидивирующий афтозный стоматит как проявление аллергии, то его инициаторами могут стать различные химические соединения и продукты питания, на которые у пациента аллергия, пыль, зубная паста, продукты жизнедеятельности глистов, лекарственные препараты.

Причины обострения афтозного стоматита

у женщин — особенности менструального цикла
травмы слизистой оболочки
контакт с аллергенами.

Как лечить афтозный стоматит

Лечение афтозного стоматита — удел квалифицированного специалиста. Заниматься самолечением не стоит уже потому, что даже профессионалу не всегда просто установить истинную причину появления и обострения заболевания. В общем случае лечение проводится по следующей методике:

использование медикаментозных средств против самих язв и на продление ремиссий и предупреждение рецидивов
применение обезболивающих и некролитических средств (для удаления омертвевших пораженных тканей)
обработка антисептиком, противовоспалительными и заживляющими препаратами
направление на обследование с целью выявления сопутствующих и провоцирующих заболеваний
составление рациона диетического питания (обязательно с исключением острой, пряной и грубой пищи, а также аллергена).

Возникает афтозный стоматит не только у взрослых, но и у детей. Причем методика его лечения у детей не отличается от процедур у взрослых. Детский рацион питания дополнительно обогащается источниками витаминов группы B и C, назначаются иммуностимулирующие препараты.

Острый афтозный стоматит

Самая опасная и широко распространенная форма заболевания у детей — острый афтозный стоматит, который поражает детей всех возрастов. Выделяют три формы: легкую, среднюю и тяжелую. Отмечается повышение температуры вплоть до 39 градусов, образование множества очагов поражения в полости рта, язвы и афты. Очаги появляются даже вокруг рта!

При выявлении первых симптомов хронического рецидивирующего автозного стоматита необходимо обратиться к врачу. Только планомерное последовательное лечение в состояние справиться с проявлениями этого заболевания.

Здоровые зубы и крепкое здоровье

FDC станет для вас и вашей семьи приятной находкой на пути к безупречной эстетике и крепкому здоровью.

Хронический рецидивирующий афтозный стоматит | Малыш и Крлсон

Одним из распространенных заболеваний слизистой оболочки полости рта является хронический рецидивирующий афтозный стоматит (ХРАС), он составляет 90% всех нарушений целостности слизистой, встречающихся в стоматологической практике. ХРАС — это хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки полости рта, характеризующееся возникновением афт (язв) и протекающее с периодическими обострениями и ремиссиями.

Поражение слизистой оболочки рта в виде рецидивирующих афт упоминается ещё в работах Гиппократа. Первое описание язвенного процесса на слизистой оболочке рта в 1911 г. сделал доктор Сеттон. Несмотря на многообразие исследований, проводимых у нас в стране и за рубежом, этиология и патогенез заболевания остаются предметом многочисленных дискуссий. К причинам возникновения заболевания относят:

нарушения функций желудочно-кишечного тракта,
частые респираторные инфекции,
функциональные расстройства центральной и вегетативной нервной системы,
гиповитаминоз В1, В2, В6, В12, С, недостаток железа, цинка,
хронические воспалительные заболевания носоглотки (отиты, риниты, тонзиллиты),
эндокринные нарушения,
отягощенный аллергологический анамнез.

В основе современного взгляда на этиологию и патогенез развития данного заболевания лежит аутоиммунная теория. Широко обсуждается вопрос об аллергическом генезе рецидивирующих афт полости рта. В качестве аллергена могут быть пищевые продуты, зубные пасты, пыль, глистная инвазия, лекарственные вещества.

Значительную роль в патогенезе заболевания играют эндокринные нарушения. Кроме того, у пациентов, страдающих ХРАС более 5 лет, отмечается изменение лейкоцитарной формулы (снижение Т-лимфоцитов).

Изучение обще-стоматического статуса пациента — один из важных факторов, обеспечивающих успех лечения рецидивирующих афт полости рта. Проблема усложняется еще и тем, что до настоящего времени каких-либо мер профилактики болезней СОПР, в том числе и ХРАС, нет.

Несмотря на значительные достижения в диагностике и лечении пациентов с рецидивирующими афтами полости рта, в настоящее время остаются различные аспекты, требующие дальнейшего изучения, в том числе в детской стоматологической практике.

В диагностике заболеваний слизистой оболочки полости рта важное значение имеет оценка состояния слизистой оболочки. Эта информация позволяет врачу выбрать необходимую схему лечения.

Оценить характер процессов, происходящих в слизистой оболочке полости рта при ее воспалении очень сложно. Залогом успешного лечения является системный подход в терапии данного заболевания. Лечение должно проходить с учетом этиологии (причины появления хронических афт) с привлечением таких специалистов педиатрического звена, как:

педиатр,
гастроэнтеролог,
аллерголог-иммунолог,
эндокринолог и др.

Залогом успешного лечения является системный подход в терапии данного заболевания, обусловленный скоординированными действиями стоматолога и смежных специалистов.

12 сентября 2014

Издательский Дом «ТИРАЖ»

1. Анисимова, И. В. Анализ структуры заболеваний слизистой оболочки рта и красной каймы губ по обращениям пациентов в ГКСП № 1 г. Омск / И. В. Анисимова, М. О. Нагаева // Материалы симпозиума «Инновационные технологии в стоматологии». – Омск, 2017. – С. 51–54.

2. Блашкова, С. Л. Современные аспекты местной патогенетической терапии хронического рецидивирующего стоматита / С. Л. Блашкова, Ю. В. Фазылова, М. А. Ушакова // Пародонтология. – 2018. – № 24 (4). – С. 77–80.

3. Состояние микробиоценоза у пациентов при различных заболеваниях слизистой оболочки рта / О. В. Бондаренко, С. И. Токмакова, К. Б. Шестун, К. А. Киселева // Проблемы стоматологии. – 2014. – № 5. – С. 12–14.

4. Клинические рекомендации (протокол лечения) хронический рецидивирующий афтозный стоматит / Е. А. Волков, В. Г. Бутова, Т. И. Позднякова, И. И. Дзугаева // Российский стоматологический журнал. – 2014. – № 5. – С. 35–49.

5. Гажва, С. И. Взаимосвязь заболеваний внутренних органов и состояния полости рта / С. И. Гажва, Н. А. Иголкина // Терапевтический архив. – 2013. – Т. 85, № 10. – С. 116–118.

6. Гажва, С. И. Взаимосвязь структурных изменений полости рта с диффузными поражениями печени / С. И. Гажва, Н. С. Касумов // Пульс. – 2016. – № 18 (2). – С. 99–101.

7. Оценка стоматологических и общесоматических показателей качества жизни у пациентов с гастродуоденальной патологией / С. И. Гажва, А. С. Лесков, О. В. Шкаредная [и др.] // Обозрение. – 2012. – № 1(75). – С. 25–32.

8. Девликанова,  Л. И. Особенности пародонтологического статуса и нуждаемость в лечении пациентов с сопутствующей патологией желудочно-кишечного тракта / Л. И. Девликанова, В. Р. Шашмурина // Ученые записки Орловского госуниверситета. – 2014. – Т. 1, № 7. – С. 41–42.

9. Гажва, С. И. Комплексный подход к лечению заболеваний слизистой оболочки полости рта у пациентов с хроническими гастритами / С. И. Гажва, О. В. Шкаредная, Е. Д. Пятова // Стоматология. – 2013. – Т. 92, № 6. – С. 16–19.

10. Лечение заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта с применением лазерного и магнито–лазерного излучений / А. А. Прохончуков, Н. А. Жижина, Л. А. Григорьянц, М. Л. Стебелькова [и др.] // Пародонтология. – 2008. – № 4. – С. 36–38.

11. Применение препарата «Холисал» в комплексном лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта и пародонта / В. Ф. Михальченко, Э. С. Темкин, Т. С. Чижикова, А. Г. Петрухин [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2004. – № 12. – С. 78–80.

12. Стоматологическое здоровье и полиморбидность: анализ современных подходов к лечению стоматологических заболеваний / Л. Ю. Орехова, В. Г. Атрушкевич, Д. В. Михальченко, И. А. Горбачева [и др.] // Пародонтология. – 2017. – Т. 22, № 3. – С. 15–17.

13. Применение фотофореза колегеля у больных хроническим афтозным стоматитом / Н. Б. Корчажкина, Л. А. Маркина, А. И. Щукин [и др.] // Физиотерапевт. – 2012. – № 8. – С. 28–33.

14. Аспекты этиологии и патогенеза рецидивирующего афтозного стоматита / О. Ф. Рабинович [и др.] // Клиническая стоматология. – 2015. – № 4. – С. 8–13.

15. Лечение больных с рецидивирующим афтозным стоматитом, осложненным дисбактериозом полости рта / О. Ф. Рабинович [и др.] // Клиническая стоматология. – 2014. – № 3. – С. 18–20.

16. Робакидзе, Н. С. Патогенетические аспекты поражения полости рта при воспалительных заболеваниях кишечника / Н. С. Робикидзе, О. Б. Щукина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2019. – № 29 (4). – С. 15–21.

17. Рецидивирующие и рубцующиеся афты при заболеваниях желудочнокишечного тракта : учебное пособие / под ред. К. Г. Каракова. – Ставрополь : СтГМУ, 2014. – 112 с.

18. Решение проблемы лечения нейтропенических афт слизистой оболочки полости рта / К. Г. Караков, Э. Э. Хачатурян, Т. Н. Власова, А. В. Оганян, Н. Б. Ванченко, Л. Х. Узденова, А. Э. Хачатурян // Проблемы стоматологии. – 2018. – Т. 14, № 4. – С. 19–23.

19. Современные аспекты патогенеза и комплексной терапии хронического рецидивирующего афтозного стоматита / Н. В. Булкина, Е. В. Токмакова, О. В. Мелешина, Д. О. Ломакина // Фундаментальные исследования. – 2012. – № 4-1. – С. 30–33.

20. Косюга, С. Ю. Современные аспекты этиопатогенеза рецидивирующего афтозного стоматита / С. Ю. Косюга, В. Ю. Кленина // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.

21. Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения хронического афтозного стоматита / Л. А. Житкова, Е. Б. Камлук, Е. В.ж Монина [и др.] // Здравоохранение Дальнего Востока. – 2018. – № 1 (75). – С. 44–46.

22. Современные методы изучения микрофлоры желудочно-кишечного тракта / Е. А. Полуэктова, О. С. Ляшенко, О. С. Шифрин, А. А. Шептулин, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2014. – № 2. – С. 85–91.

23. Силантьева, E. H. Комплексное лечение хронического рецидивирующего стоматита с использованием препаратов линейки «Асепта» / Е. Н. Силантьева, Н. В. Березина, С. М. Кривонос // Практическая медицина. – 2013. – № 4 (72). – С. 52–53.

24. Комплексное лечение хронического рецидивирующего афтозного стоматита / И. В. Старикова, Т. Н. Радышевская, Т. В. Пысларь, Т. С. Дибцева // Научный альманах. – 2017. – № 4-3 (30). – С. 268–271.

25. Токмакова, С. Способы оценки эффективности криообезболивания афт при лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита / С. Токмакова, Л. Ю. Старокожева // Cathedra. – 2008. – № 2. – С. 14–19.

26. Чернышева, H. Д. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе хронического рецидивирующего стоматита / Н. Д. Чернышева // Пародонтология. – 2011. – № 3 (60). – С. 10–11.

27. Шумский, А. В. Имудон в лечении инфекционно–воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта / А. В. Шумский // Стоматология. – 2000. – № 6. – С. 40–42.

28. Рабинович, С. А. Эффективность применения криотерапии при комплексном стоматологическом лечении / С. А. Рабинович, В. Ф. Прикулс, Е. И. Шлыкова // Стоматология. – 2013. – № 4. – С. 78–81.

29. Solomon, L. W. Autoimmunity to delta Np63alpha in chronic ulcerative stomatitis / L. W. Solomon, M. Neiders, M. G. Zwick // J. Dent. Res. – 2007. – № 9. – P. 826–831.

30. Clinical evaluation of fluid extract of Chamomilla recutita for oral aphthae / M. Ramose-Silva, A. F. Ferreira, R. Bibas [et al.] // J.Drugs Dermatol. – 2006. – № 7. – P. 612–617.

31. Chronic ulcerative stomatitis: clinical, histopathologic and immunopathologic findings / L. W. Solomon, A. Aguirre, M. Neiders [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol Oral Radiol. Endod. – 2003. – № 6. – P. 718–726.

32. Cullough, M. G. Recurrent aphthous stomatitis revisited; clinical features, associations, and new association with infant feeding practices / M. G. Cullough, S. Abdel-Hafeth, C. Scully // J. Oral. Pathol. Med. – 2007. – Vol. 36, № 10. – P. 615–620.

33. Detection of Helicobacter pylori in the saliva of patients with recurrent aphthous stomatitis / J. Richter, M. Grimmova, I. Stiborova [et al.] // Cas. Lek. Cesk. – 2003. – № 11. – P. 665–669.

34. Innate immune system is implicated in recurrent apthous ulcer pathogenesis / N. Lewkowicz, P. Lewkowicz, A. Kurnatowska [et al.] // J. Oral. Pathol. Med. – 2003. – № 8. – P. 475–481.

35. Use of solcoseril in aphthous stomatitis / Y. Kato, N. Takoda, K. Ivasaki, M. Sugimoto // Clin Dentist. – 2004. – Vol. 11. – P. 17.

36. TRecurrent aphthous stomatitis: investigation of possible etiologic factors / S. Koybasi, A. H. Parlak, E. Serin [et al.] // Am J Otolaryngol. – 2006. – Vol. 27, № 4. – P. 229–232.

37. Scully, C. Oral mucosal disease: recurrent aphthous stomatitis / C. Scully, S. Porter // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. – 2007. – № 10. – P. 72–75.

38. Recurrent oral ulcer: clinical characteristic and differential diagnosis / P. P. Toche, L. J. Salinas, M. Guzman [et al.] // Rev. Chilena Infectol. – 2007. – № 3. – P. 215–219.

39. Scully, C. Oral mucosal disease: recurrent aphthous stomatitis / C. Scully, S. Porter // Br. Oral. Maxillofac. Surg. – 2008. – Vol. 46. – P. 198–206.

Опыт применения препаратов на основе коллагена в комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита | Успенская

1. Борисова Э. Г. Особенности клинического течения хронического афтозного стоматита на фоне гальваноза / Э. Г. Борисова, Е. А. Никитина, А.А, Комова // Здоровье и образование в XXI веке. — 2018. — Т. 20, № 5. — С. 46–49.

2. Клинические рекомендации (протокол лечения) хронический рецидивирующий афтозный стоматит / Е. А. Волков [и др.] // Е.А., Бутова В. Г., Позднякова Т. И., Дзугаева И. И. // Российский стоматологический журнал. — 2014. — Т. 18, № 5. — С. 35–49.

3. Комплексное лечение хронического рецидивирующего афтозного стоматита / И. В. Старикова [и др.] // Научный альманах. — 2017. — № 4–3 (30). — С. 268–271.

4. Косюга С. Ю. Комплексное лечение рецидивирующего афтозного стоматита / С. Ю. Косюга, В. Ю. Кленина // Dental Forum. — 2014. — № 4. — С. 55–56.

5. Луцкая И. А. Заболевания слизистой оболочки полости рта / И. А. Луцкая И. А. — 2017. — С. 126–127.

6. Малтабарова Б. А. Хронический рецидивирующий афтозный стоматит / Б. А. Малтабарова // Вестник хирургии Казахстана. — 2011. — № 3. — С. 106.

7. Опыт лечения воспалительных заболеваний тканей пародонта препаратами на основе коллагена и дигестазы / А. В. Тимошин [и др.] // Медицинский алфавит — 2018. — Т. 1. —№ 2 (339). — С. 6–10.

8. Успенская О. А. Применение атаракса и эплана в комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита // О. А. Успенская // Universum: медицина и фармакология. — 2015. — № 2 (15). — С. 4.

9. Шевченко Е. А. Разработка новой схемы патогенетической терапии хронического рецидивирующего афтозного стоматита / Е. А. Шевченко, М. В. Решетина // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 4.

10. Sunday O. Akintoye. Recurrent Aphthous Stomatitis / Sunday O. Akintoye, Martin S. Greenberg // Dent. Clin. North Am. — 2014. — Vol. 58, N 2. — P. 281–297.

Современные аспекты местной патогенетической терапии хронического рецидивирующего стоматита | Блашкова

1. Волков Е. А., Бутова В. Г., Позднякова Т. И., Дзугаева И. И. Клинические рекомендации (протокол лечения) хронический рецидивирующий афтозный стоматит // Российский стоматологический журнал. 2014. №5. С. 35-49.

2. Горбачева И. А., Орехова Л. Ю., Шестакова Л. А., Михайлова О. В. Связь заболеваний внутренних органов с воспалительными поражениями полости рта // Пародонтология. 2009. №3. С. 3-7.

3. Кабирова М. Ф., Усманова И. H., Хафизова А. X., Азнабаева Г. М. Применение экстракта жидкого «Стоматофит» в комплексном лечении рецидивирующего афтозного стоматита у лиц молодого возраста // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2015. №3. С. 41-42.

4. Леонова Л. Е., Павлова Г. А., Таболина Е. Н., Коломейцев В. Ф. Местная медикаментозная терапия у больных пародонтитом с использованием препарата «Холисал» // Пародонтология. 2006. №2. С. 70-76.

5. Михальченко В. Ф., Темкин Э. С., Чижикова Т. С., Петрухин А. Г. и др. Применение препарата «Холисал» в комплексном лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта и пародонта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2004. — № 12. С. — 78-80.

6. Орехова Л. Ю., Атрушкевич В. Г., Михальченко Д. В., Горбачева И. А. и др. Стоматологическое здоровье и полиморбидность: анализ современных подходов к лечению стоматологических заболеваний // Пародонтология. 2017. Т 22. №3. С. 15-17.

7. Силантьева E. H., Березина H. В., Кривонос С. М. Комплексное лечение хронического рецидивирующего стоматита с использованием препаратов линейки «Асепта» // Практическая медицина. 2013. №4 (72). С. 52-53.

8. Севбитов А. В., Невдах А. С., Платонова В. В. Новый подход к лечению травматогенных эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки полости рта у ортодонтических пациентов // Пародонтология. 2016. Т 21. №3 (80). С. 12-14.

9. Старикова И. В., Радышевская Т Н., Пысларь Т В., Дибцева Т С. Комплексное лечение хронического рецидивирующего афтозного стоматита // Научный альманах. 2017. №4-3 (30). С. 268-271.

10. Чернышева H. Д. Роль гамма-интерферона в иммунопатогенезе хронического рецидивирующего стоматита // Пародонтология. 2011. №3 (60). С. 10-11.

11. Cullough M. G., Abdel-Hafeth S., Scully C. Recurrent aphthous stomatitis revisited; clinical features, associations, and new association with infant feeding practices // J. Oral. Pathol. Med. 2007. Vol. 36. №10. P 615-620.

12. Kato Y, Takoda N., Ivasaki K., Sugimoto M. Use of solcoseril in aphthous stomatitis // Clin Dentist. 2004. Vol. 11. P 17.

13. Koybasi S., Parlak A. H., Serin E. et alTRecurrent aphthous stomatitis: investigation of possible etiologic factors // Am J Otolaryngol. 2006. Vol. 27. №4. P 229-232.

14. Reenen J. F. Microbiologic studies on denture stomatitus // J. Prosthet. Dent. 2013. Vol. 30. №4. P 493-505.

15. Scully C., Porter S. Oral mucosal disease: recurrent aphthous stomatitis // Br. Oral. Maxillofac. Surg. 2008. Vol. 46. P 198-206.

Современные аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения хронического афтозного стоматита

1. Борисенко Л.Г. Особенности распространённости болезней слизистой оболочки рта среди населения старших возрастных групп// Стоматологический журнал, 2003. — №3. – С. 9-11.

2. Современные аспекты патогенеза и комплексной терапии хронического рецидивирующего афтозного стоматита/ Н.В. Булкина, Е.В. Токмакова, О.В. Мелешина, Д.О. Ломакина// Фундаментальные исследования, 2012. — № 4-1. — С. 30-33.

3. Применение фотофореза колегеля у больных хроническим афтозным стоматитом/ Н.Б. Корчажкина, Л.А. Маркина, А.И. Щукин и соавт.// Физиотерапевт, 2012. — № 8. — С. 28-33.

4. Пособие по освоению Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр)/ И. А.Красильников, И.В. Машкова, Ю.И. Мусийчук, Ж.М. Солдатенкова. — СПб: из-во Первого мед.института им. И.П. Павлова. — 1998. — 123 с.

5. Кузьмина Э.М. Профилактика стоматологических заболеваний. — М.: «Поли-Медиа-Пресс». 2001. – С. 98–107.

6. Стоматологический гель с хлоргексидином и дибунолом для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта/ В.А. Лиходед, А.И. Булгакова, Ю.В. Шикова и соавт. — Патент на изобретение RUS 2420257 09.06.2010.

7. Лукашева В.И. Специфическая диагностика и десенсибилизирующая терапия хронического рецидивирующего афтозного стоматита: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 1972. – 44 с.

8. Максимовская Л.Н. Механизмы патогенеза рецидивирующего афтозного стоматита и обоснование комплексного лечения: Автореф. дис. докт. мед. наук. – М., 1992. – 44 с.

9. Комплексное лечение хронического катарального гингивита с применением низкоинтенсивного лазерного света/ Л.А. Мозговая, Н.Б. Фокина// Стоматология. – 2001. — №1. – С. 43-45.

10. Алгоритм обследования больных с заболеваниями слизистой оболочки полости рта/ В.Б. Недосеко, И.В. Анисимова// Институт стоматологии. – 2003. — №2. – С. 32-34.

11. Курякина Н.В. Терапевтическая стоматология детского возраста. — М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Издательство НГМА, 2004. — 744 с.

12. Показатели клеточной сенсибилизации при воспалительных заболеваниях пародонта/ Л.Ю. Орехова, М.Я. Левин// Новое в стоматологии. – 1998. — №7. – С. 71-74.

13. Лечение заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта с применением лазерного и магнито–лазерного излучений/ А.А. Прохончуков, Н.А. Жижина, Л.А. Григорьянц, М.Л. Стебелькова и соавт.// Пародонтология. — 2008. — № 4. — С. 36-38.

14. Опыт клинического применения солкосерил дентальной адгезивной пасты при лечении афтозного и дентального стоматитов/ И.М. Рабинович, Г.В. Банченко, О.Ф. Рабинович// Клиническая стоматология. – 1998. — №4. – С. 49 – 52.

15. Клиническое изучение солкосерил дентальной адгезивной пасты и мундизал–геля при лечении хронического рецидивирующего афтозного и герпетического стоматитов/ И. М. Рабинович, Г.В. Банченко, О.Ф. Рабинович// Стоматология. – 1999. — №6. – С. 20-22.

16. Рабинович О.Ф., Рабинович И.М., Банченко Г.В., Разживина Н.В. Коррекция дисбиотических изменений при заболеваниях слизистой оболочки рта: Пособие для врачей. — М.: ЦНИИ стоматологии, 2004, 16 с.

17. Влияние иммуномодулирующей терапии на иммунный статус и течение заболевания у больных с рецидивирующим герпетическим стоматитом/ О.Ф. Рабинович, И.М. Рабинович, Б.В. Пинегин, Н.В. Разживина// Стоматология. – 2004. — №5. – С. 10-15.

18. Сочетанное применение Лейкинферона с Полиоксидонием при лечении рецидивирующего герпетического стоматита/ О.Ф. Рабинович, И.М. Рабинович, Н.В. Разживина// Клиническая стоматология. – 2003. — №4. – С. 54-58.

19. Новый фармакотерапевтический подход в лечении хронических стоматитов/ Н.О. Савичук, А.В. Савичук, А.В. Пьянкова// Украинский медицинский журнал. – 2003. — №3. – С. 34-36.

20. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. — М., 2004. – 1488 с.

21. Сулейманова Д.М. Особенности течения хронического рецидивирующего афтозного стоматита у жителей Семипалатинского региона// Проблемы стоматологии РФ. – 2002. — №3. – С. 45-47.

22. Микрофлора полости рта и её значение в развитии стоматологических заболеваний/ Р.В. Ушаков, В.Н. Царёв// Стоматология для всех. – 1998. — №3. – С. 22-26.

23. Оптическая коррегентная томография в оценке состояния слизистой оболочки полости рта/ Ю.В. Фомина, М.Н. Урутина, В.К. Леонтьева и соавт.// Стоматология. – 2004. — №4. – С. 3-5.

24. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. — М.: «ВНИРО», 1995, с. 89-95.

25. Харитоненко Л.К. Лечение хронического афтозного стоматита// Стоматология детского возраста и профилактика. 2005. Т. 4. № 3-4. С. 45-46.

26. Состояние слизистой оболочки рта у лиц, профессионально контактирующих с хлорфеноксигербицидами/ Т.С. Чемикосова, О.А. Камалова, З.Н. Ибрагимова// Стоматология. – 2004. — №1. – С. 3-5.

27. Шумский А.В. Имудон в лечении инфекционно–воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта// Стоматология. – 2000. — №6. – С. 40-42.

28. Использование немедикаментозных методов лечения при коррекции гемодинамики в патологической области полости рта при воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта/ Н.С. Яночкина, В.В. Кравченко, М.М. Косова, С.И. Афанасьев// В кн. «Новые диагностические и оздоровительно–реабилитационные технологии восстановительной медицины – 2005». — М., 2005. – С. 30.

29. Aminabadi N.A. Recurrent aphtous stomatitis may be initiated by traumatic epithelial implantation and sustained by localized pathergic status// Med. Hypotheses – 2007. – S.1. – P. 19-20.

30. Ulcerative uremic stomatitis associated with untreated chronic renal failure: report of a case and review of the literature/ D.Z. Antoniades, A.K. Markopoulos, D. Andreadis et al.// Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. – 2007. — №5. – P. 608-613.

31. Axell T. Hypersensitivity of the oral mucosa: clinics and pathology// Acta Odontol Scand. – 2001. — №5. – P. 315-319.

32. Serum antibody reactivity against recombinant PrtC of Porphyromonas gingivalis following periodontal therapy/ T. Beikler, B. Ehmke, M. Wittstock et al.// J. periodontal. Res. – 2003. — №3. – P. 276-281.

33. The antibody to the 70-kd antigen in chronic ulcerative stomatitis and lichen planus/ M. Cacciapuoti, E. Di Marco E. Cozzani et al.// J. Am. Acad. Dermatol. – 2004. — №3/ — P. 486.

34. Oral pathology in untreated coelic disease/ G. Campisi, C. Di Libero, G. Iacono et al.// Aliment. Pharmacol. Ther. – 2007. — №11. – P. 26.

35. Association lichen planus and ulcerative colitis. A case report/ S. Chemli, D. Rym, A. Jebali// Tunis Med. – 2006. — №1. P. 65-67.

36. Chronic oral mucosal ulceration in a 54-year-old female/ H. Chiang, D.A. Sirois, L. Bielory// Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2000. — №4. – P. 391-395.

37. Treatment of severe chronic oral erosive lesions with clobetasol propionate in aqueous solution/ M.A. Gonzales–Moles, P. Morales, A. Rodriguez-Archilla et al.// Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol Oral Radiol. Endod. – 2002.-№3. –P. 264-270.

38. A combined treatment regimen for desquamative gingivitis in patients with oral lichen planus/ R. Guiglia, C. Di Liberto, G. Pizzo et al.// J. Oral Pathol. Med. – 2007. — №2. – P. 110-116.

39. Raised anti-endothelial cell autoantibodies (AECA), but not anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA), in recurrent oral ulceration: modulation of AECA binding by tumournecrosis factor-alpha (TNF-alpha) and interferon-gamma (IFN-gamma)/ C.M. Healy, D. Carvalho, J.D. Pearson et al.// Clin. Exp. Immunol. – 1996. — №3. –P. 523-528.

40. Detection and analysis of Helicobacter pylori in oral cavity and stomach from chronic gastritis patients/ W. Hu, C. Cao, H. Meng et al.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2002. — №15. – P. 1037-1041.

41. Chronic ulcerative stovatitis:diagnostic and management challenges-four new cases and review of literature/ M.N. Islam, D.M. Cohen, J. Ojha et al.// Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol Oral Radiol. Endod.- 2007. –№2. — P. 194-203.

42. Innate immune system is implicated in recurrent apthous ulcer pathogenesis/ N. Lewkowicz, P. Lewkowicz, A. Kurnatowska et al.// J. Oral. Pathol. Med. – 2003.- №8.-P. 475-481.

43. Lichon J.F. Treatment of recurrent oral apthous and herpetic ulcerations// Dent. Today. – 1994. – V.13. — №10.-P. 88-89.

44. Efficacy of rebamipide as adjunctive therapy in the treatment of recurrent oral aphthous ulcers in patients with Behcets disease:a randomized, double-blind, placebo-controlled study/ T. Matsuda, S. Oho, S. Hirohata et al.// Drugs R. D. – 2003.-№1-P. 19-28.

45. Recurrent aphthous stomatitis revisited; clinical features, associations and new association with infant feeding practices/ M.J. McCullough, S. Abdel-Hafeth, C. Scully// J. Oral. Pathol. Med. – 2007.-№10. – P. 615-620.

46. Oral manifestations of systemic disease/ R.A. Mulliken, M.J.Casner// Emerg.Med.Clin.North.Am.-2000.-№3.-P. 565-575.

47. Clinical evaluation of fluid extract of Chamomilla recutita for oral aphthae/ M. Ramose-Silva, A.F. Ferreira, R. Bibas et al.// J.Drugs Dermatol. – 2006.- №7. — P. 612 — 617.

48. Detection of Helicobacter pylori in the saliva of patients with recurrent aphthous stomatitis/ J. Richter, M. Grimmova, I. Stiborova et al.// Cas. Lek. Cesk. – 2003. — №11. – P. 665-669.

49. Detection of Helicobacter pylori DNA in recurrent aphthous stomatitis tissue by PCR/ M.P. Riggio, A. Lennon, D. Wray// J. Oral. Pathol. Med. – 2000. — №10. – P. 507 – 513.

50. Predictors of oral mucositis in patients receiving hematopoietic cell transplants for chronic myelogenous leukemia/ K. Robien, M.M. Schubert, B. Bruemmer et al.// J.Clin.Oncol. – 2004. — №7. – P. 1268 – 1275.

51. Oral shedding of herpes simplex virus type 1:a review/ D.A. Schott, W.A. Coulter, P.J. Lamey// J. Oral. Pathol. Med. – 1997. – V.26. – 310. – P. 441-447.

52. Oral mucosal disease: recurrent aphthous stomatitis/ C. Scully, S. Porter// Br. J. Oral. Maxillofac. Surg. – 2007. — №10. – P. 72–75.

53. Salivary IgA and IgG subclasses in oral mucosal diseases/ S. Sisting, V. Vucicevic – Boras, J. Lukas et al.// Oral Dis. – 2002. — №6. – P. 282–286.

54. Role of endothelin-1 and interleukin-4 in buccal mucosas ulcer healing: effect of chronic alcohol ingestion/ B.L. Slomiany, J. Piotrowski, A. Slomiany et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. — №2. – P. 373–377.

55. Chronic ulcerative stomatitis: clinical, histopathologic and immunopathologic findings/ L.W. Solomon, A. Aguirre, M. Neiders et al.// Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol Oral Radiol. Endod. – 2003. — №6. – P. 718–726.

56. Autoimmunity to delta Np63alpha in chronic ulcerative stomatitis/ L.W. Solomon, M. Neiders, M.G. Zwick// J. Dent. Res. – 2007. — №9. – P. 826–831.

57. Oral mucosa alterations in chronic hepatitis and cirrhosis due to HBV or HCV infection/ A. Sulka, K. Simon, P. Piszko et al.// Bull. Group Int. Rech.Sci.Stomatol. Odontol. – 2006. — №1. – P. 6–10.

58. Replication – competent recombinant vesicular stomatitis virus encoding hepatitis C virus envelope proteins/ H. Tani, Y. Komoda, E. Matsuo et al.// J. Virol. – 2007. — №6. – P. 8601–8612.

59. Antigen presentation by nonhemopoietic cell amplifies clonal expansion of effector CD8 T-cell in a pathogen – specific manner/ S. Thomas, G.A. Koluman, K. Murali-Krishna //J. Immunol. – 2007. — №9. – P. 5802–5811.

60. Recurrent oral ulcer: clinical characteristic and differential diagnosis/ P.P. Toche, L.J. Salinas, M. Guzman et al.// Rev. Chilena Infectol. – 2007. — №3. – P. 215 – 219.

61. Contact allergy in oral disease/ R.R. Torgerson, M.D. Davis, A.J. Bruce et al.// J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. — №2. – P. 315 – 321.

границ | Рецидивирующий, тяжелый афтозный стоматит и язвы слизистой оболочки как первичные проявления новой мутации увеличения функции STAT1

Введение

Было описано, что нарушение Т-клеточного иммунитета, опосредованного интерлейкином (IL) -17, связано с хроническим кожно-слизистым кандидозом (CMC) (1–3). Считается, что наиболее распространенной генетической причиной CMC является мутация с усилением функции (GOF) в сигнальном преобразователе и активаторе транскрипции 1 ( STAT1 ), влияющая преимущественно на домен спиральной спирали (CCD) и реже на связывание ДНК. домен (DBD) (4–6).Важно отметить, что бактериальные и вирусные заболевания также распространены у пациентов с STAT1 -GOF, встречающимися у 74 и 38% соответственно, и вирусные инфекции, в частности герпесвирусы, предпочтительно вызывают заболевания на поверхностном барьере (6, 7).

видов Candida, особенно C. albicans , обитают на поверхности тела здоровых людей как невинные комменсалы. Этот бессимптомный комменсализм, также называемый колонизацией, может перейти в симптоматический кандидоз, особенно у пациентов с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, а также у тех, кто имеет генетически нарушенный иммунитет CD4 + CD17 + Т-клеток (7).Кандидоз слизистой оболочки обычно наблюдается у пациентов с афтозным стоматитом и язвой слизистой оболочки, но сложно определить, вызвано ли повреждение эпителия в основном Candida или, альтернативно, грибковая суперинфекция является следствием нарушения структуры и функции барьера (8, 9).

Мы сообщаем здесь о пациентке, которая с младенчества страдала главным образом тяжелым, рецидивирующим и стойким афтозным стоматитом. Только в возрасте 25 лет был проведен генетический анализ и выявлена новая мутация STAT1 GOF (c.1219C> G; L407V). Также было обнаружено нарушение дифференцировки и функции CD4 + IL17 + Т-клеток. Пациенту был поставлен диагноз аутоиммунный мукозит, и КМЦ не рассматривался как первичная болезнь, вызывающая существенную задержку в молекулярной диагностике. Мы предполагаем, что пациенты с необъяснимым хроническим афтозным стоматитом и эзофагитом могут иметь мутацию STAT1 GOF. Мы также предполагаем, что мутация STAT1 GOF является более точным термином заболевания, чем CMC из-за широких и гетерогенных клинических проявлений, включая негрибковые инфекции, аутоиммунные заболевания, эндокринопатии и, в редких случаях, церебральные аневризмы (6).

Отчеты о случаях

Пациент 1

Эта 31-летняя пациентка из Венгрии родилась в срок с массой тела при рождении 2380 г и длиной 47 см. В то время, когда Венгрия была загрязнена из воздуха радиацией, исходящей из Чернобыля в мае 1986 года, ее мать провела целый день на открытом воздухе и заболела недиагностированной болезнью с усталостью, головокружением и диареей, которая длилась неделю. В остальном беременность протекала без осложнений, и пациентка родилась без осложнений. У отца пациента в 41 год развился рак мочевого пузыря, который успешно вылечили хирургическим вмешательством и химиотерапией. Пуповина у пациента отслоилась через 13 дней после рождения, и была диагностирована местная инфекция заглушки Candida, и было успешно вылечено местными препаратами. Она была иммунизирована вакциной Bacille-Calmette-Guérin через 3 дня после рождения, и в течение нескольких дней у нее были серозно-гнойные выделения из места инъекции в возрасте 6 и 9 месяцев соответственно. Она прошла другие детские прививки, включая дифтерию, коклюш, столбняк, полиомиелит (вакцину Сэбина) и одну прививку вакциной против кори, паротита и краснухи без осложнений.Примечательно, что после каждой прививки у нее поднималась температура до 39–40 ° C. В возрасте 7 месяцев у нее развился афтозный стоматит, который рецидивировал ежемесячно вначале и чаще позже, но кандидоз полости рта не был виден. Второй эпизод афтозного стоматита в возрасте 3 лет потребовал госпитализации, на этот раз также был диагностирован кандидоз полости рта, и ей назначили местное лечение нистатином и метронидазолом. Посевы из глотки и кала дали C. albicans . Скорость оседания 9 мм / ч, число тромбоцитов 122.5 гига / л, уровни сывороточного железа и цинка составляли 5,5 и 7,43 мкМ соответственно. Туберкулиновая кожная проба выявила эритематозный узел размером 8 × 8 мм, серологический анализ на ВИЧ, прямые и непрямые тесты Кумбса были отрицательными. Количество Т-клеток, оцененное с помощью розетта-теста, составляло 55% лимфоцитов (нормальное, 75-80%), анализ пролиферации Т-клеток показал 35% бластов (нормальный, 40-45%), сывороточный IgM, 1,15 г / л, IgA, 1,12 г / л, IgG, 12,3 г / л), гемолитическая активность комплемента и активация респираторного выброса гранулоцитов (восстановление нитросинего тетразолия и образование супероксид-аниона) были нормальными.Она была выписана с клиническим диагнозом «Иммунодефицит» неопределенного происхождения. В 5 лет у нее развилась ветряная оспа, она получала гипериммунный глобулин и ацикловир перорально, у нее развилось всего около 20 пузырьков и легкое течение болезни. Позже, однако, у нее ежегодно развивался простой герпес в течение 4–5 лет, обычно в августе, а с 24 лет у нее рецидивы простого герпеса возникали каждые два года 3 раза в основном в спине и один раз в нижней части живота с поражениями 8 раз. Размер –10 см. В 7 лет она была госпитализирована с высокой температурой и кашлем.WBC составлял 19,3 гига / л, скорость оседания, 98 мм / ч, число тромбоцитов, 224 гига / л, гемоглобин, 122 г / л, сывороточные IgM, A и G составляли 0,87, 1,14 и 20,8 г / л, соответственно. Рентген грудной клетки показал признаки бактериальной пневмонии и не указывал на грибковую этиологию. Посев мочи, стула, скраба для горла, скраба для носа, мокроты и стула не выявил бактериальных возбудителей или возбудителей кандиды. Серологические исследования и посев мокроты на Mycoplasma, Chlamydia, Legionella и P. jiroveci дали отрицательные результаты. Лечение различными комбинациями ванкомицина, цефтазидима, бруламицина, клиндамицина и монобактамных антибиотиков и дифлюкана, последний из которых назначали из-за длительного противомикробного лечения, привело к выздоровлению после тяжелой инфекции нижних дыхательных путей.В 13 лет она попала в аварию на велосипеде и получила множественные переломы левой большеберцовой и малоберцовой костей. Даже после нормального заживления кости левая нижняя конечность осталась на 2 см короче правой. С момента первой госпитализации она была назначена на ежегодный иммунологический осмотр, и было обнаружено снижение соотношения CD3 + и CD4 + Т-лимфоцитов, а иногда и увеличение В-лимфоцитов. Серологические тесты на аутоиммунные и аллергические реакции дали отрицательные результаты, только ASCA IgA и IgG были несколько повышены (26–67 Ед / л) с течением времени.В школьном возрасте она была не более восприимчива к респираторным вирусным или желудочно-кишечным инфекциям, чем ее одноклассники. По сравнению со своими одноклассниками она была несколько даже более устойчивой к инфекциям в обществе, включая грипп. Примечательно, однако, что при эпизодических инфекциях у нее всегда была высокая температура, а при лечении антибиотиками у нее всегда развивался оральный стоматит. Несмотря на отсутствие или рецидивы инфекций, ее процентиль веса оставался ниже 3, и она постоянно страдала микроцитарной анемией. Со школьного возраста у нее была стойкая и рецидивирующая экзема в области сгиба руки, окорока, шеи и век. В 17 лет она была госпитализирована с высокой температурой, двусторонней шейной лимфаденопатией, тяжелым стоматитом с глубокими язвами и затрудненным приемом пищи и глотанием. Серологический анализ вируса Эпштейна-Барра выявил прошлую инфекцию с отрицательными сывороточными анти-VCA IgM и положительными анти-EBV ядерными антигенами. Серология на аденовирус и цитомегаловирус дала отрицательные результаты. Повышенные ферменты печени были впервые обнаружены в возрасте 18 лет и впоследствии оставались немного повышенными.В 18 лет у нее развился гастроэнтерит и высокая температура, что было связано с инфекцией вида Campylobacter. В возрасте 21 года была проведена рентгенография грудной клетки из-за кашля и хрипов с обеих сторон и выявила очаговые альвеолярные инфильтрации вокруг обоих ворот и мелкие интерстициальные инфильтраты в обеих нижних долях. В верхних долях обнаружены неактивные однородные инфильтраты размером 5–6 мм. Лечение амоксициллин-клавулановой кислотой, кларитромицином и метилпреднизолоном привело к частичному облегчению кашля, и пневмония, наконец, разрешилась после приема левофлоксацина и амоксиклава.Бронхоскопия и посев на микобактерии дали отрицательные результаты. Кальцификация ранее обнаруженных высыпаний на верхней доле была обнаружена с помощью рентгена. Множество серологических тестов на аутоиммунные и аллергические реакции дали отрицательные результаты, и этиология заболевания легких оставалась неустановленной. Campylobacter coli Инфекция была снова диагностирована в возрасте 22 лет. В возрасте от 19 до 25 лет, когда она была студенткой-медиком, язвы ротоглотки и пищевода развивались все чаще и чаще, и в возрасте 25 лет у нее не исчезли симптомы, и у нее ежедневно возникала температура без определения температуры. инфекционное заболевание.За это время она прошла 9 раз эзофагастродуоденоскопию и дважды колоно-илеоскопию. Эти обследования выявили серьезные язвенные поражения по всей длине пищевода один раз с участками Candida, шрамами и сужениями в нескольких местах. В желудке и двенадцатиперстной кишке обнаружен лимфатический застой. Колоно-илеоскопия исключила воспалительные заболевания кишечника; однако гистология пищевода на пике симптомов соответствовала проявлению болезни Крона в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, и гистология не смогла обнаружить никаких признаков грибковой инфекции.В 25 лет перенесла операцию по поводу ягодичного абсцесса и эмпирически пролечила амоксиклавом и ципрофлоксацином.

Мы впервые увидели пациента в возрасте 25 лет во время эпизода, который пациент определил как наиболее тяжелый приступ язвы ротоглотки (рис. 1). Ее вес составлял 37 кг, а рост — 167 см. Было обнаружено несколько глубоких язв размером 5–14 мм на слизистой оболочке щеки, и пациент мог глотать только жидкость. Кожа лица была покрыта папулопустулезными поражениями при розацеа в основном в носогубной и верхнечелюстной областях.КТ грудной клетки выявила милиарные поражения в верхушечном и заднем сегментах слева. Культура крови показала альфа-гемолитические стрептококки, а культура буккального мазка была положительной на S. aureus . Бронхофибероскопия показала атрофическую хрупкую слизистую оболочку бронхов, но посев мазка со слизистой оболочки дал отрицательный результат. Серологический анализ на Coccidioides при поступлении и через 8 месяцев выявил в сыворотке крови антитела «TP». Предполагалось, что CMC и нацелено на STAT1 секвенирование, которое выявило новый вариант последовательности, влияющий на DBD.Функциональный анализ предположил мутацию GOF (см. Результаты). Было начато парентеральное лечение ацикловиром, клиндамицином и флуконазолом, но ее состояние не улучшилось. Ее лечение было переключено на комбинацию каспофунгина и преднизона в низких дозах (30 мг / день) с местными агентами, включая нистатин, амфотерицин B, ксантофлавин, лидокаин и аскорбиновую кислоту. Ее состояние улучшилось через неделю, и можно было начать полноценный прием пищи и калоризацию. У пациентки улучшилось общее состояние, улучшился аппетит, стала набирать вес. После того, как у нее исчезла язва, поддерживающая терапия флуконазолом в дозе 150 мг / неделя и преднизолоном в поддерживающей дозе 5 мг была продолжена в течение нескольких недель. Она не проходила терапию и оставалась стабильной в течение 1 года. В 27 лет она забеременела, а во втором семестре у нее развилось заболевание верхних дыхательных путей, и она принимала амоксиклав в течение 7 дней, что привело к развитию стоматита и язв. Преднизон в дозе 10 мг был эффективен при язвах, но в третьем семестре соор появился на слизистой оболочке полости рта и C.glabrata был обнаружен в вагинальном скрабе. В этом возрасте она заболела онихомикозом большого пальца правой руки, который оказался невосприимчивым к местной терапии. Она снова начала принимать флуконазол в дозе 2 × 150 мг в неделю. Мукозит хорошо контролировался лечением местными противогрибковыми препаратами и 10 мг, а затем 5 мг в день преднизолоном. В остальном беременность протекала без осложнений, и в январе 2016 года она родила девочку 2740 г и 47 см (пациентка 2, см. Ниже). Она перестала принимать лекарства и больше года чувствовала себя хорошо.В 29 лет у нее снова появились язвы ротоглотки и пищевода, которые лечили стероидами и флуконазолом, что привело к быстрому улучшению. За последние годы у нее были преходящие и легкие пероральные афты и эзофагит, реагирующие на короткие курсы преднизолона (максимум 30 мг в день) и флуконазола (максимум 2 × 150 мг в неделю). Она получала поддерживающую терапию преднизолоном 5 мг в день и флуконазолом 150 мг в неделю.

Рисунок 1 . Болезненная глубокая язва на слизистой оболочке левой щеки в 26 лет.

Пациент 2

Ребенок пациентки 1 находился на грудном вскармливании в течение 6 месяцев, и после рождения у нее был только легкий кандидоз ягодиц и полости рта (рис. 2А). Она прошла плановую иммунизацию и, кроме того, вакцины против ветряной оспы, менингококка С и клещевого энцефалита без осложнений. У нее был чувствительный к флуконазолу кандидоз полости рта, который лечился в течение 2 месяцев в возрасте 1 года. Она пошла в детский сад в возрасте 112 лет, и у нее больше не было инфекции Candida, но за последний год у нее было 16 последовательных эпизодов гнойного среднего отита, и она лечилась несколькими антибиотиками.Она также перенесла рецидивирующие вирусные инфекции верхних дыхательных путей и перенесла аденэктомию в возрасте 212 лет. Несмотря на рецидивирующие инфекции, ее рост и развитие соответствовали возрасту. Генетический анализ выявил ту же мутацию STAT1 GOF, что и у ее матери (см. Результаты).

Рисунок 2. (A) Родословная пациента 1 и пациента 2 (черные стрелки). (B) Новая гетерозиготная мутация, затрагивающая ДНК-связывающий домен STAT1 , была обнаружена у пациентки и ее дочери.

Методы

Генетический анализ

Геномная ДНК

пациента и ее родственников была выделена с помощью набора Gen Elute Blood Genomic DNA (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США). Мутации анализировали путем амплификации экзонов и фланкирующих интронных областей STAT1 с помощью ПЦР. Праймеры для ПЦР и праймеры для секвенирования доступны по запросу. Ампликоны секвенировали с помощью набора для циклического секвенирования Big Dye Terminator (Applied Biosystems, Foster City, California, USA).Целевые области были проанализированы с помощью капиллярного секвенатора ABI 3130 (Applied Biosystems). Варианты последовательности определяли по сравнению с эталонной последовательностью, номер доступа в GenBank. ENST00000361099 кДНК STAT1 для определения положения мутаций. Мутации назначаются по Даннену и Антонаракису (9). Патогенность идентифицированного миссенс-варианта исследовали с помощью анализа in silico с использованием программного обеспечения SIFT и PolyPhen2. Согласно оценке PolyPhen2, аминокислотная замена считается «вероятно разрушительной», если оценка> 0.908. Согласно оценке SIFT, аминокислотная замена считается «вредной», если оценка <0,05.

Изоляция клеток

Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) были выделены градиентным центрифугированием (Ficoll-Paque PLUS, GE Healthcare Bio-Science AB, Упсала, Швеция) и ресуспендированы в DMEM (Sigma-Aldrich Inc. , Сент-Луис, Миссури, США) с добавлением 10% инактивированного нагреванием FBS (Gibco) и 1% Pen / Strep (Sigma-Aldrich). Прилипшие моноциты удаляли инкубацией в течение 3–4 ч при 37 ° C.

Вестерн-блот

Генерацию лимфобластов, трансформированных EBV, проводили, как описано ранее (10). Клетки EBV-B стимулировали инкубацией с IFN-γ (PeproTech, London, UK, Eu). Мы оценивали дефосфорилирование путем стимуляции IFN-γ, а затем инкубацию со стауроспорином (Sigma-Aldrich) и ядерные белки экстрагировали с помощью набора для фракционирования белков (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA) и подвергали иммуноблот-анализу. Мы использовали антитела против фосфорилированного STAT1 (pY701, BD, Сан-Хосе, Калифорния, США), STAT1 (C-24, Санта-Крус, Даллас, Техас, США) и ламина B1 (Санта-Крус, Даллас, Техас, США).

Получение Т-клеток, продуцирующих IL-17

Неприкрепленные клетки крови культивировали в планшетах, покрытых антителами к CD3 (Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Германия, Eu) в присутствии интерлейкина (IL) -23, IL-6, IL-1β и трансформирующего фактора роста. (TGF) -β1 (Pepro Tech). Через 2 дня клетки рестимулировали IL-2 (PeproTech) вместе с IL-1β, IL-23, IL-6 и TGF-β1. Через 5 дней клетки стимулировали форбол 12-миристат 13-ацетат (PMA; Sigma-Aldrich) и иономицином (IMC; Sigma-Aldrich) в присутствии GolgiPlug (Sigma-Aldrich) для анализа проточной цитометрии и для ELISA без GolgiPlug.Подробный протокол был описан ранее (10).

Проточная цитометрия

Для анализа проточной цитометрии клетки инкубировали для поверхностного мечения с аллофикоцианином (APC) -конъюгированным анти-hCD4 IgG ₁ моноклональными антителами (mAb) (BD, Сан-Хосе, Калифорния, США) и хлорофиллом перидинина (PerCP) — конъюгированные моноклональные антитела против hCD3 IgG ₁ (BD). После фиксации клетки окрашивали конъюгированным с фикоэритрином (РЕ) мышиным IgG против человеческого IL-17A ₁ mAb (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США) и флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) -конъюгированным антителом против человеческого IL-22 IgG. ₁ mAb (R&D Systems) антитела.Клетки анализировали с помощью проточного цитометра Accuri C6 (BD).

Элиза

C. albicans (ATCC 10231) поддерживали и инактивировали нагреванием, как описано ранее (10). Кандида-индуцированная секреция IL-17A и IL-22 определялась с помощью ELISA. Супернатанты собирали после стимуляции клеток ФМА и иономицином и после стимуляции in vitro C. albicans . Набор для ELISA для определения человеческого IL-17 Quantikine и набор для ELISA для человеческого IL-22 Quantikine (R&D Systems) использовали в соответствии с инструкциями производителя.

Репортерный анализ люциферазы

мутаций STAT1 были созданы с помощью сайт-направленного мутагенеза (набор QuikChange Site-Directed Mutagenesis kit, Stratagene, La Jolla, CA, USA). Мы трансфицировали STAT1-дефицитные клетки фибросаркомы U3C с помощью 100 нг / лунку репортерных плазмид (Cignal GAS Reporter Assay, SA Biosciencies) и плазмидами, несущими c.1219C> G (L407V), c.821G> A (R274Q), c.2117T. > C (L706S), и аллель дикого типа STAT1 или ложный вектор в присутствии липофектамина LTX (Invitrogen).Затем трансфицированные клетки стимулировали IFN-γ (10 и 1000 Ед / мл) и анализировали с помощью системы анализа двойной люциферазы (Promega).

Результаты

Мутационный анализ

STAT1

Мы обнаружили новую гетерозиготную мутацию c.1219C> G STAT1 , локализованную в экзоне 14 пациентки и ее дочери (рис. 2В). Эта мутация не была обнаружена в образцах матери и отца. У родителей не было рецидивов и стойких заболеваний слизистой оболочки. In silico предсказания (SIFT и PolyPhen2) нового варианта STAT1 показали, что эта мутация была предсказана как «вредная» и «вероятно повреждающая» с оценкой 0.00 (SIFT), оценка 0,999 (HumDiv, PolyPhen2; чувствительность: 0,14; специфичность: 0,99) и оценка 0,980 (HumVar, PolyPhen2; чувствительность: 0,57; специфичность: 0,94) соответственно. Эта мутация не была обнаружена у 50 здоровых людей из контрольной группы с помощью двунаправленного секвенирования ДНК.

Увеличение фосфорилирования мутанта STAT1

Мы приготовили лимфобласты EBV-B от пациента и здорового контроля. После инкубации с IFN-γ мы обнаружили повышенное фосфорилирование STAT1 в ядерных экстрактах клеток EBV-B пациента по сравнению с контрольными клетками (рис. 3).Мы определили дефосфорилирование STAT1 после стимуляции ингибитором тирозинкиназы стауроспорином и обнаружили, что дефосфорилирование было нарушено у пациента, несущего мутантный аллель (рис. 3). Эти данные предполагают GOF и потерю дефосфорилирования STAT1 из-за мутации c.1219C> G.

Рисунок 3 . Изменение аминокислоты L407V в STAT1 приводит к увеличению фосфорилирования. Экспрессию pSTAT1 и STAT1 оценивали с помощью иммуноблоттинга. Лимфоциты EBV-B стимулировали IFN-γ в течение 30 мин.Для определения ингибирования дефосфорилирования мы добавляли ингибитор тирозина стауроспорин в суспензию клеток на 30 мин.

Новый c.1219C> G Мутация

STAT1 приводит к GOF для зависимых от γ-активированного фактора (GAF) клеточных ответов Плазмиды

с новыми мутантными аллелями были созданы посредством сайт-направленного мутагенеза, и положение мутации было подтверждено секвенированием по Сэнгеру. Клетки U3C, в которых отсутствует эндогенный STAT1, трансфицировали новым c.Аллель 1219C> G (L407V), вызывающий CMC аллель c.821G> A (R274Q), служащий положительным контролем, вызывающий MSMD аллель c.2117T> C (L706S), служащий отрицательным контролем, и аллель дикого типа СТАТ1 . Люциферазную активность репортерного гена измеряли под контролем промотора γ-активированной последовательности (GAS). После стимуляции 1000 МЕ / мл IFN-γ в клетках U3C, трансфицированных новым аллелем L407V и аллелем GOF R274Q, была измерена в два раза более сильная активность люциферазы, чем в клетках с аллелем дикого типа.Эти данные позволяют предположить, что новый аллель — GOF для GAF-зависимых клеточных ответов на IFN-γ (рис. 4).

Рисунок 4 . Кратковременную индукцию активности транскрипции зависимого от γ-активированной последовательности (GAS) репортерного гена анализировали после стимуляции 10 МЕ / мл или 1000 МЕ / мл IFN-γ. Аллель R274Q, используемый в качестве положительного контроля, аллель L706S в качестве отрицательного контроля и L407V, как новый мутантный аллель, трансфицировали в клетки U3C. Данные представляют 2 независимых эксперимента, проведенных в трех повторностях.

Нарушение дифференцировки CD4 + Т-клеток в клетки IL-17 + у пациента

Мы определили процентное содержание CD3 + / IL-17 + и CD3 + / IL-22 + и CD4 + / IL-17 + и CD3 + / IL-22 + Т-клеток после инкубации с PMA и IMC, как описано. Клетки пациента с гетерозиготным аллелем L407V показали заметно сниженную долю Т-клеток IL-17 + и IL-22 + среди клеток CD3 + и CD4 + по сравнению со здоровым контролем (фигура S1).

Секреция цитокинов IL-17A и IL-22

Концентрации цитокинов определяли в супернатанте PBMC после стимуляции убитыми нагреванием Candida и в супернатанте IL-17 + Т-клеток после стимуляции PMA и IMC.PBMC и Т-клетки пациента секретировали меньшее количество IL-17A и незначительное количество IL-22 по сравнению с контролем (фигура S2).

Обсуждение

Уникальной особенностью пациента 1 было хроническое поражение слизистых оболочек ротоглотки и пищевода без видимого и детектируемого кандидоза в большинстве случаев. В этом отчете подчеркивается значительный недостаток осведомленности о ВЗОМТ в медицинском сообществе и подчеркивается постоянная важность кампаний по обучению врачей, таких как проект J (11, 12).Клиницисты должны быть более осведомлены о гетерогенном фенотипе мутации STAT1 GOF. У пациента 1 «вводящим в заблуждение» проявлением заболевания было массивное поражение слизистой оболочки ротоглотки, рецидивирующий и стойкий афтозный стоматит и язвы пищевода на протяжении десятилетий. Афтозный стоматит может быть осложнением ОМЦ. Возможно, что как только Candida вызывает повреждение слизистых оболочек, дополнительные защитные механизмы хозяина, такие как уклонение от фагоцитов и сывороточных факторов, могут контролировать чрезмерный рост грибков. У пациента 1 было выполнено несколько биопсий слизистой оболочки, и образцы из пищевода были отрицательными на грибковую инфекцию, но положительными на геномные маркеры ВЭБ по данным ПЦР, что указывает на критическую роль вирусов герпеса в патологии мукозита (7). STAT1 Мутация GOF может привести к массивному воспалению слизистых оболочек, что может привести к афтозному стоматиту и язвам, которые могут быть независимыми от кандидозного мукозита; более того, они могут быть проявлениями болезни Крона в верхних отделах желудочно-кишечного тракта как аутоиммунного осложнения мутации STAT1 GOF.Тот факт, что язвы слизистой оболочки чувствительны к преднизолону, предполагает роль иммунной активации в патогенезе. С клинической точки зрения мы считаем, что мутационный анализ STAT1 , а также подсчет и характеристика клеток Th27 оправдан у пациентов с рецидивирующим и прогрессирующим мукозитом полости рта и пищевода без твердого клинического и иммунологического диагноза.

Meyer et al. (13) предположили, что единственная замена аминокислоты L407V не влияет на субклеточное распределение STAT1 в состоянии покоя или ядерный клиренс после стимуляции интерфероном-γ.Было высказано предположение, что переход от лейцина к изолейцину или валину может не повлиять на гидрофобную природу боковых цепей (13). Напротив, мы обнаружили нарушение развития Т-клеток IL-17 + и IL-22 +, связанное с более высокой восприимчивостью к инфекциям Candida у пациента 1. Эти результаты согласуются с низким количеством IL-17 + и IL-22 +. Т-клетки и небольшие концентрации цитокинов IL-17A и IL-22, выделяемые мононуклеарными клетками крови, подвергшимися воздействию Candida. Наши данные предполагают, что эта новая мутация, которая может не мешать транспортным механизмам, таким как импорт-экспорт STAT1, все еще является патогенной.Более высокая активность репортерного гена люциферазы под контролем промотора GAS, проанализированная в клетках U3C, трансфицированных аллелем L407V после стимуляции IFN-γ, по сравнению с клетками, трансфицированными аллелями дикого типа или вызывающими MSMD аллелями, подтвердила эту гипотезу.

В заключение, новый мутантный аллель GOF добавляет к списку STAT1 мутаций GOF (14). Уникальный, но не исключительный клинический фенотип у этого пациента остается неуловимым. Гетерозиготные пациенты STAT1 GOF обнаруживают неожиданно широкий клинический фенотип (6, 14).Факторы окружающей среды и эффекты модифицирующих генов, участвующих в фенотипическом проявлении мутации STAT1 L407V, могут иметь значение.

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок любому квалифицированному исследователю.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом Дебреценского университета.Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено законным опекуном / ближайшими родственниками участников.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации. ME: диагностическая работа, оценка данных и написание статьи. EJ: дизайн диагностической установки и наблюдение за пациентом. БС и БТ: проведение лабораторных экспериментов. ZB-C: разработка экспериментов, наблюдение и лечение пациента, а также написание статьи.LM: дизайн исследования, координация лечения, дифференциально-диагностическое обследование, лечение пациента, написание статьи и координация исследования.

Финансирование

ME было поддержано грантом Европейского общества иммунодефицитов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы благодарим A Rostóczy, гастроэнтеролога, и L Tiszlavicz, патолога за тщательный анализ гистологических образцов, а также J-L Casanova и A Puel за полезные комментарии.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.00967/full#supplementary-material

Список литературы

1. Пуэль А., Циповий С., Мароди Л., Абель Л., Пикард С., Казанова Дж. В основе хронического кожно-слизистого кандидоза лежат врожденные нарушения иммунитета человека к IL-17. Curr Opin Allergy Clin Immunol. (2012) 12: 616–22. DOI: 10.1097 / ACI.0b013e328358cc0b