Блок-схема выбора исследования для систематического обзора.

Описание включенных исследований

Таблица 1 суммирует характеристики всех включенных исследований. В период с 2011 по 2020 годы было опубликовано семь исследований, из которых два исследования были опубликованы в 2020 году и два — в 2017 году, а остальные три были опубликованы в 2011, 2014 и 2019 годах соответственно. Все семь включенных исследований были рандомизированными контролируемыми испытаниями. Размер выборки составил от 19 до 80 участников.В четырех исследованиях ^22,23,24,25 описан возрастной диапазон пациентов от 8 до 60 лет, в двух исследованиях ^26,27 зафиксирован средний возраст, который составлял 55,9, 28,2 в тестовой группе и 36,4, 29,38. в контрольной группе соответственно, а в одной ²⁸ не упомянули. Aswath et al. (2014) ²⁸ не сообщали о гендерном распределении испытуемых. В трех исследованиях ^23,25,26 указано количество выбывших как 1, 4 и 15, соответственно, но в четырех других исследованиях ^22,24,27,28 не было ни одного.

Nirmala et al. (2017) ²⁴ распределили пациентов в группы AU и BU по поводу рецидивирующих афтозных язв. Пациенты получали пероральные пробиотики в качестве дополнения к триамцинолону в группе AU и пасту из триамцинолона в группе AC. Aswath et al. (2014) ²⁸ посоветовал пациентам в тестовой группе принимать обезболивающий антисептический гель вместе с бифилаковой пастилкой, состоящей из пробиотиков, в то время как пациенты в контрольной группе принимали только обезболивающий антисептический гель.В пяти других исследованиях вмешательство в экспериментальной группе состояло только из пробиотиков, в то время как субъекты контрольной группы получали плацебо ^{22,24,25,26,27} . Пациенты в исследованиях Mimura et al. (2017) ²³ и Aswath et al. (2014) ²⁸ прошли симбиотическое лечение в сочетании с четырьмя пробиотиками, а Pedersen et al. (2019) ²⁵ давали пациентам комбинацию из двух. В некоторых других исследованиях использовалось единственное лечение пробиотиками ^22,24,26,27 .Что касается показателей результатов, то оценка степени тяжести язвы разнообразна и будет подробно описана позже. В метаанализ были включены три исследования ^23,25,26 с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) для оценки боли в полости рта; четыре исследования ^22,24,27,28 были описаны качественно.

Качество включенных исследований

Инструменты Кокрановского сотрудничества для оценки риска систематической ошибки и качества исследований были использованы для оценки качества исследований.На рисунке 2 представлены подробные результаты оценки. Все семь исследований были неясными. Метод генерации случайных последовательностей в трех исследованиях был неясен (Nirmala et al., 2017; Pederson et al., 2019; Trinchieri et al., 2011) ^22,24,25 . Три исследования (Nirmala et al., 2017; Aggour et al., 2020; Aswath et al., 2014) не объяснили метод сокрытия распределения ^24,27,28 . Что касается ослепления участников и персонала, Mimura et al. 2017 год был низким, а остальные шесть неясными.Более того, только Aggour et al. (2020) ²⁷ упомянули, что результаты исследования оценивались с использованием слепых методов ²⁷ . Mimura et al. (2017) ²³ и Pederson et al. (2019) ²⁵ не представили полных результатов. Риски выборочной отчетности и другие риски были низкими во всех исследованиях. Из всех исследований Nirmala et al. (2017) ²⁴ и Педерсон и др. (2019) ²⁵ имели четыре неясных пункта, а Trinchieri et al. (2011) ²² и Aggour et al.(2020) ²⁷ имели три неясных пункта, а в остальных трех исследованиях было два неясных пункта ^23,26,28 .

Сводка по риску систематической ошибки: рассмотрите суждение авторов о каждом элементе риска систематической ошибки для каждого включенного исследования.

Результаты исследования

Влияние на тяжесть язвы

В таблице 2 представлены подробные результаты по тяжести язвы. Во всех включенных исследованиях оценивалась тяжесть язв до и после лечения, но конкретное содержание и методы оценки не были одинаковыми.Dugourd et al. (2020) ²⁶ определили среднее уменьшение количества язв при язве, и через 90 и 180 дней результаты существенно не различались между двумя группами. Mimura et al. (2017) ²³ определили степень тяжести язвы по количеству очагов и вспышек, среднему времени заживления и максимальному размеру поражения. Принимая во внимание, что лечение пробиотиками не было более эффективным в уменьшении тяжести язвы при наблюдении через 120 и 180 дней. Pedersen et al. (2019) ²⁵ оценили степень тяжести язвы (USS) через 3 месяца, в которой были рассчитаны шесть характеристик (количество, размер, продолжительность, период без язвы, локализация и боль) для получения оценки язвы.Аггур и др. (2020) рассчитали индексы эффективности (EI) уменьшения размера язвы. Но в двух вышеупомянутых исследованиях разница между двумя группами была статистически незначимой. Trinchieri et al. (2011) ²² рассчитали общую оценку интенсивности для всех пациентов в каждой группе до и после лечения, сообщив, что лепешки Lactobacillus brevis, CD2 были более эффективны в снижении тяжести язвы по сравнению с группой плацебо. В отличие от исследований выше, Nirmala et al.(2017) ²⁴ и Aswath et al. (2014) ²⁸ применили пробиотик в качестве добавки, и результаты показали большую эффективность в снижении тяжести язвы. Провести метаанализ количества язв было невозможно из-за существенно разных исходных характеристик, различных вмешательств и высокой неоднородности.

Влияние на боль в полости рта

В таблице 3 представлены подробные результаты в отношении боли в полости рта.В шести из включенных исследований в качестве показателя результата использовалось влияние на боль в полости рта, но были приняты другие методы оценки и периоды наблюдения. В метаанализ были включены три исследования ^23,25,26 с использованием ВАШ для оценки боли в полости рта, связанной с RAU, но все они были описаны ниже качественно. Аггур и др. (2020) рассчитали индексы эффективности (EI) уменьшения боли ²⁷ . Nirmala et al. (2017) и Aggour et al. (2020) ^24,27 сообщили, что пробиотики в качестве местного дополнения могут значительно уменьшить боль во рту по сравнению с контрольной группой в последующем наблюдении.Что касается эффективности, четыре исследования ^22,23,24,27 показали, что пробиотики обладают большей способностью уменьшать боль, в то время как два других ^25,26 не обнаружили существенных различий между группой пробиотиков и группой плацебо. Был проведен мета-анализ боли в полости рта. Гетерогенность между исследованиями в отношении боли в полости рта, связанной с RAU, была низкой ( × ² = 0,83, P = 0,0001, I ² = 0%), и была выбрана модель с фиксированным эффектом. Более сильное уменьшение боли в полости рта было получено в пользу лечения пробиотиками ( MD = — 1,72, 95%, CI [- 2,59; — 0,85], P = 0,07) (рис. 3).

Лесной график для оценок ВАШ относительно боли в полости рта между пробиотиками и плацебо.

Качество здоровья полости рта

Помимо боли в полости рта и тяжести язвы, Dugourd et al. (2020) ²⁶ оценивали качество жизни пациентов в двух группах до лечения и через 90 и 180 дней с OHIP-14.Результаты не показали значительных различий ( P = 0,827).

Побочное действие

Mimura et al. (2017) ²³ наблюдали метеоризм и рыхлый кишечник во время симбиотического лечения, в то время как в трех исследованиях не было обнаружено побочных эффектов (Trinchieri et al., 2011; Pederson et al., 2019; Dugourd et al. , 2020) ^{22, 25,26} . В оставшемся исследовании не сообщалось о каких-либо побочных эффектах.

[Полный текст] Стоматит и эверолимус: обзор современной литературы на 8,201 Pat

Введение

Обычная противоопухолевая терапия не делает различий между нормальными и раковыми клетками.Таким образом, повреждение нормальной ткани затрудняет эту терапию. ¹ Введение молекул таргетной терапии, нацеленных на определенные ферменты, рецепторы факторов роста и преобразователи сигналов, снизило частоту побочных эффектов, ² значительно повлияло на качество жизни пациентов и выживаемость. ² mTOR является терапевтической мишенью как для солидных, так и для гематологических злокачественных новообразований. Это часть пути, регулирующего биосинтез белков, рост клеток и развитие клеточного цикла.Более того, mTOR является нижестоящим эффектором пути PI3K-Akt-mTOR, который регулирует рост и метаболизм клеток и участвует во многих процессах. ^{1,3– 5}

Рапамицин и его аналоги составляют первое поколение ингибиторов mTOR. Действие этих молекул направлено на серин / треонин-протеинкиназу 289 кДа, которая является компонентом большого семейства PI3K. Рапамицин и его аналоги действуют путем ингибирования активности mTORC1 за счет связывания с FKBP12 и образования тройного комплекса с mTOR. ⁶ Фактически существует три доступных ингибитора mTOR: эверолимус, темсиролимус и ридафоролимус. Эверолимус в настоящее время используется для лечения распространенного HER2-отрицательного рака груди с запущенным рецептором гормонов вместе с экземестаном, почечно-клеточной карциномой после неудачной терапии на основе сунитиниба или сорафениба, прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы в сочетании с экземестаном и субэпендимальных опухолей. гигантоклеточная астроцитома.

Эти препараты обладают другим спектром побочных эффектов по сравнению с традиционной химиотерапией.Общие побочные эффекты — анемия, утомляемость, гипергликемия, гиперлипидемия, стоматит, сыпь и тромбоцитопения. ^5,7 Термины «мукозит полости рта» и «стоматит» используются для описания воспаления и изъязвления слизистой оболочки полости рта, вызванных химиотерапией или ионизирующим излучением. Однако стоматит, связанный с ингибиторами mTOR, следует рассматривать как отдельную сущность, которую часто называют стоматитом, связанным с ингибиторами mTOR (mIAS). ^8,9 Поражения во рту представляют собой поверхностные, яйцевидные, четко обозначенные единичные или множественные язвы с серовато-белой псевдомембраной.Их размер часто не превышает 0,5 см в диаметре. Поражения обычно затрагивают неороговевшую слизистую оболочку, например внутреннюю поверхность губ, вентральную и боковую поверхности языка и мягкое небо. Язвы обычно развиваются через 5 дней и обычно заживают спонтанно через 1 неделю, чаще всего в первом цикле терапии ингибиторами mTOR. ¹⁰

Методы

Этот обзор был выполнен для ответа на вопрос «Какова частота стоматита у пациентов, получавших эверолимус?» Систематический поиск в онлайн-базах данных PubMed и Medline проводился с использованием комбинации терминов MESH и слов в произвольном порядке: «эверолимус» (MESH) И «побочные эффекты» ИЛИ «токсичность» ИЛИ «побочные эффекты». Авторы включили в это исследование только те отчеты, которые соответствовали определенным критериям: выполненные на людях, эверолимус отдельно или в сочетании с другими лекарствами / ионизирующим излучением, написанные на английском языке и обеспечивающие частоту побочных эффектов. По году публикации ограничений не применялось. Обзоры, истории болезни и исследования in vitro или на моделях животных были исключены. Собранная информация включала имя первого автора, год, должность, количество зарегистрированных пациентов, а также количество и степень зарегистрированных событий.Кроме того, данные были независимо извлечены двумя авторами (CA и LLM) и проверены на совместной сессии.

Результаты

Наш литературный поиск дал 1019 потенциально релевантных исследований. После исключения дубликатов были проверены названия и выдержки из 912 потенциально релевантных исследований. Из них 731 не были рассмотрены, поскольку не соответствовали критериям включения. Всего было прочитано 181 исследование в полном объеме. Из них только 100 сообщили о стоматите или оральном мукозите, а 30 были исключены из-за отсутствия данных (Рисунок 1).Результаты показали, что общая частота стоматита после лечения эверолимусом составила 42,6% (3493), стоматита степени G12 — 84,02% (2935) и G34 — 15,97% (558, таблица 1).

Обсуждение

Таргетная терапия включает те препараты, которые избирательно ингибируют мишень, мутировавшую в злокачественной ткани, с целью достижения преимущественной локализации в области заболевания и, таким образом, увеличения локальной концентрации.В частности, ингибиторы mTOR действуют как ингибиторы передачи сигнала. Рапамицин, также называемый сиролимусом, был первым одобренным ингибитором mTOR. Это противогрибковое средство, производимое Streptomyces hygroscopicus, с иммунодепрессивными свойствами. ¹¹ Однако было показано, что сиролимус имеет плохие фармакокинетические характеристики, и исследования были сосредоточены на синтезе аналогов рапамицина, более подходящих для терапии, таких как эверолимус, темсиролимус и ридафоролимус. Эти молекулы отличаются от сиролимуса своими положениями C-40-O, что приводит к разным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилям. ¹² Этот класс лекарств обычно используется для лечения солидных опухолей, таких как почечно-клеточная карцинома, рак груди, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и комплекс туберозного склероза. ^{13– 17}

В отличие от результатов, полученных из обзоров о мукозите, вызванном традиционной химиотерапией, при которой мукозит часто бывает тяжелым и оказывает наиболее ослабляющее действие на пациентов, ¹⁸ наш анализ показал, что частота стоматита 1 или 2 степени выше, чем частота стоматита 3 степени. или 4.Эти результаты согласуются с нашей предыдущей работой. ¹⁹ Однако необходимо учитывать, что невозможно сказать, являются ли побочные эффекты исключительно результатом терапии эверолимусом или сочетанием с другими лекарственными средствами. Более того, не во всех статьях, включенных в этот обзор, была указана точная схема лечения. МИАС обычно проявляется в течение нескольких недель после начала терапии эверолимусом. Поражения 3 или 4 степени могут привести к прерыванию или уменьшению дозы. Вмешиваясь в прием пищи пациентом и снижая качество жизни, этот вид токсичности может вызвать прекращение или прерывание лечения. ²⁰

mIAS часто оценивается с использованием общих шкал, используемых при оценке обычного мукозита полости рта (OMAS, 1999; NCI-CTCAE 2006, 2010). Однако его клинический вид имеет тенденцию отличаться от обычного мукозита. Более конкретная шкала mIAS была установлена ​​Бурс-Доутсом и Лаллой. В соответствии с этой шкалой поражения оценивают в зависимости от их продолжительности, например, поражение 3 степени — это изъязвление продолжительностью более 7 дней. ²¹ Ведение МИАС по-прежнему широко основано на обучении пациентов мерам гигиены полости рта, модификации диеты и обезболиванию. ^{9, 22} Используемые методы лечения часто основаны на «волшебной» жидкости для полоскания рта, состоящей из лидокаинового геля 2% × 30 г, суспензии доксициклина 50 мг / 5 мл × 60 мл и пероральной суспензии сукральфата 1000 мг / 5 мл, растворенной в натрии. хлорид 0,9% × 2000 мл, используемый в течение 3-15 дней, ²³ жидкость для полоскания рта на основе бикарбоната натрия в сочетании с пероральным флуконазолом, ²⁴ или комбинация раствора дексаметазона 0,5 мг / мл и 2% геля миконазола. ²⁵ Другое лечение основано на комбинации местных анестетиков, волшебной жидкости для полоскания рта (состоящей из лидокаина, гидроксида алюминия, гидроксида магния, суспензии диметикона, дифенгидрамина, в равных частях), гель клобетазола 0.05%, дексаметазон 0,1 мг / мл, триамцинолоновая паста, внутриочаговый триамцинолон и системный преднизон (1 мг / кг в течение 7 дней). В настоящее время лечение МИАС основано на обучении пациентов мерам гигиены полости рта, модификации диеты и обезболиванию. ⁹ Rugo et al продемонстрировали доказательства эффективности профилактического использования полоскания рта дексаметазоном у пациентов, получавших эверолимус плюс экземестан при запущенном или метастатическом раке груди. ²⁶ Ополаскиватель для рта вводили в сочетании с профилактическим местным противогрибковым средством для предотвращения потенциальной грибковой инфекции. ²⁶ До сих пор невозможно определить, какие поражения будут самоограничиваться, а какие снизят качество жизни, что приведет к недоеданию и снижению дозы при необходимом с медицинской точки зрения лечении.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в данной работе

Список литературы

1. Гомес-Пинильос А., Феррари АС. Сигнальный путь mTOR и ингибиторы mTOR в терапии рака. Гематол Онкол Клин Норт Ам . 2012; 26 (3): 483–505, vii. DOI: 10.1016 / j.hoc.2012.02.014

2. Киф Д.М., Бейтман Э.Х. Контроль опухолей в сравнении с побочными эффектами с помощью целенаправленной противоопухолевой терапии. Нат Рев Клин Онкол . 2011; 9 (2): 98–109. DOI: 10.1038 / nrclinonc.2011.192

3. Хохар Н.З., Альтман Дж.К., Платаниас Л.К. Новые роли млекопитающих-мишеней ингибиторов рапамицина в лечении солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований. Curr Opin Oncol . 2011. 23 (6): 578–586. DOI: 10.1097 / CCO.0b013e32834b892d

4. Дабни Р., Дивайн Р., Сейн Н., Джордж Б.Новые агенты при почечно-клеточной карциноме. Целевой онкол . 2014; 9 (3): 183–193. DOI: 10.1007 / s11523-013-0303-8

5. Юань Р., Кей А., Берг В. Дж., Лебволь Д. Нацеливание на туморогенез: разработка и использование ингибиторов mTOR в терапии рака. Дж Гематол Онкол . 2009; 2: 45. DOI: 10.1186 / 1756-8722-2-45

6. Мэн Л. Х., Чжэн XF. На пути к прецизионной терапии рака на основе аналогов рапамицина (рапалог). Acta Pharmacol Sin . 2015; 36 (10): 1163–1169. DOI: 10.1038 / aps.2015.68

7.Мартинс Ф., де Оливейра М.А., Ван К. и др. Обзор пероральной токсичности, связанной с терапией ингибитором mTOR у онкологических больных. Оральный онкол . 2013. 49 (4): 293–298. DOI: 10.1016 / j.oraloncology.2012.11.008

8. Sonis S, Treister N, Chawla S, Demetri G, Haluska F. Предварительная характеристика поражений полости рта, связанных с ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих у онкологических больных. Рак . 2010. 116 (1): 210–215. DOI: 10.1002 / cncr.24696

9. Boers-Doets CB, Raber-Durlacher JE, Treister NS, et al.Млекопитающие — мишень стоматита, связанного с ингибиторами рапамицина. Онкол будущего . 2013; 9 (12): 1883–1892. DOI: 10.2217 / fon.13.141

10. Петерсон Д.Е., О’Шонесси Дж. А., Руго Х.С. и др. Повреждение слизистой оболочки полости рта, вызванное мишенью для млекопитающих ингибиторов рапамицина: новые взгляды на патобиологию и влияние на клиническую практику. Cancer Med . 2016; 5 (8): 1897–1907. DOI: 10.1002 / cam4.2016.5.issue-8

11. Сегал С.Н., Бейкер Х., Рапамицин В.С. (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик.II. Ферментация, выделение и характеристика. J Antibiot (Токио) . 1975. 28 (10): 727–732. DOI: 10.7164 / антибиотики.28.727

12. Лю К., Торин С., Ван Дж., Сабатини Д., Грей Н.С. mTOR — опосредованное открытие противораковых лекарств. Drug Discov Today Ther Strateg . 2009. 6 (2): 47–55. DOI: 10.1016 / j.ddstr.2009.12.001

13. Авада А., Кардосо Ф., Фонтейн С. и др. Пероральный ингибитор mTOR RAD001 (эверолимус) в комбинации с летрозолом у пациентов с распространенным раком груди: результаты исследования фармакокинетики фазы I. евро J Cancer . 2008. 44 (1): 84–91. DOI: 10.1016 / j.ejca.2007.10.003

14. Boers-Sonderen MJ, de Geus-Oei LF, Desar IM, et al. Комбинированная терапия темсиролимусом и пегилированным липосомальным доксорубицином (PLD) при раке груди, эндометрия и яичников: результаты фазы Ib и прогноз клинического исхода с помощью FDG-PET / CT. Целевой онкол . 2014. 9 (4): 339–347. DOI: 10.1007 / s11523-014-0309-x

15. Худес Г.Р., Беркенблит А., Фейнгольд Дж., Аткинс М.Б., Рини Б.И., Датчер Дж. Опыт клинических испытаний темсиролимуса у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой. Семин Онкол . 2009; 36 (Дополнение 3): S26 – S36. DOI: 10.1053 / j.seminoncol.2009.10.013

16. Крюгер Д.А., Кэр М.М., Холланд К. и др. Эверолимус при субэпендимных гигантоклеточных астроцитомах при туберозном склерозе. N Engl J Med . 2010. 363 (19): 1801–1811. DOI: 10.1056 / NEJMoa1001671

17. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S и др. Эффективность эверолимуса при запущенной почечно-клеточной карциноме: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы. Ланцет .2008. 372 (9637): 449–456. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61039-9

18. Borbasi S, Cameron K, Quested B, Olver I, To B, Evans D. Больше, чем просто боль во рту: опыт пациентов с оральным мукозитом. Онкол Нурс Форум . 2002. 29 (7): 1051–1057. DOI: 10.1188 / 02.ONF.1051-1057

19. Lo Muzio L, Arena C, Troiano G, Villa A. Оральный стоматит и ингибиторы mTOR: обзор текущих данных у 20 915 пациентов. Устные сообщения . 2018; 24 (1–2): 144–171. DOI: 10.1111 / odi.12795

20.Руго Х.С., Притчард К.И., Гнант М. и др. Частота и динамика побочных эффектов, связанных с эверолимусом, у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы с положительным рецептором гормонов: выводы из BOLERO-2. Энн Онкол . 2014. 25 (4): 808–815. DOI: 10.1093 / annonc / mdu009

21. Бурс-Доетс С., Лалла Р.В. Шкала mIAS: шкала для измерения стоматита, связанного с ингибитором mTOR. Поддержка рака . 2013; 21 (Прил.): 1.

22. Джи Ю.Д., Абоалела А., Вилла А. Стоматит, связанный с эверолимусом, у пациента, перенесшего трансплантацию почки. BMJ Case Rep . 2016; 2016.

23. Kalogirou EM, Tosios KI, Piperi EP, Sklavounou A. Стоматит, связанный с ингибитором mTOR (mIAS), у трех больных раком, получавших эверолимус. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol . 2015; 119 (1): e13 – e19. DOI: 10.1016 / j.oooo.2014.08.023

24. Ferte C, Soria JC, Penel N. Уровни доз и первые признаки эффективности в клинических испытаниях фазы 1 современной онкологии. PLoS One . 2011; 6 (3): e16633. DOI: 10.1371 / journal.pone.0016633

25. Николату-Галитис О., Николаиди А., Атанассиадис И., Пападопулу Е., Сонис С. Язвы в полости рта у пациентов с распространенным раком груди, получающих эверолимус: отчет о серии случаев по клиническим проявлениям и ведению. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol . 2013; 116 (2): e110 – e116. DOI: 10.1016 / j.oooo.2013.02.022

26. Руго Х.С., Сеневиратне Л., Бек Дж. Т. и др. Профилактика эверолимус-ассоциированного стоматита у женщин с метастатическим раком молочной железы с положительным гормональным рецептором и HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы с использованием жидкости для полоскания рта дексаметазоном (SWISH): исследование фазы 2 в одной группе . Ланцет Онкол . 2017; (18): 654–662. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30109-2

27. Амато Р.Дж., Джейк Дж., Гиссингер С., Саксена С., Уиллис Дж. П. Исследование фазы 2 с ежедневным режимом приема перорального ингибитора mTOR RAD001 (эверолимус) у пациентов с метастатическим светлоклеточным раком почек. Рак . 2009. 115 (11): 2438–2446. DOI: 10.1002 / cncr.v115: 11

28. Андре Ф, О’Реган Р., Озгуроглу М. и др. Эверолимус для женщин с трастузумаб-резистентным, HER2-положительным, распространенным раком груди (BOLERO-3): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет Онкол . 2014. 15 (6): 580–591. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (14) 70138-X

29. Анжелуси А., Камп К., Кальтсату М., О’Тул Д., Кальтсас Г., де Гердер В. Последовательное лечение эверолимусом и сунитинибом при метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы, устойчивых к предшествующему лечению. Нейроэндокринология . 2017; 105 (4): 394–402. DOI: 10.1159 / 000456035

30. Армстронг А.Дж., Халаби С., Эйзен Т. и др. Эверолимус в сравнении с сунитинибом у пациентов с метастатической непрозрачной почечно-клеточной карциномой (ASPEN): многоцентровое открытое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 2016; 17 (3): 378–388. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00515-X

31. Bajetta E, Catena L, Fazio N, et al. Эверолимус в комбинации с октреотидом длительного действия, повторяемый в условиях первой линии для пациентов с нейроэндокринными опухолями: исследование группы ИТМО. Рак . 2014. 120 (16): 2457–2463. DOI: 10.1002 / cncr.28726

32. Baselga J, Campone M, Piccart M и др. Эверолимус при распространенном раке молочной железы с положительным рецептором гормонов в постменопаузе. N Engl J Med .2012. 366 (6): 520–529. DOI: 10.1056 / NEJMoa1109653

33. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, et al. Рандомизированное исследование фазы II неоадъювантного эверолимуса плюс летрозол по сравнению с плацебо плюс летрозол у пациентов с эстроген-положительным раком груди. Дж. Клин Онкол . 2009. 27 (16): 2630–2637. DOI: 10.1200 / JCO.2008.18.8391

34. Бергманн Л., Кубе У., Доен С. и др. Эверолимус при метастатической почечно-клеточной карциноме после неудачной исходной терапии анти-VEGF: окончательные результаты безоперационного исследования. BMC Рак . 2015; 15: 303. DOI: 10.1186 / s12885-015-1309-7

35. Besse B, Leighl N, Bennouna J, et al. Фаза II исследования эверолимуса-эрлотиниба у ранее леченных пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Энн Онкол . 2014. 25 (2): 409–415. DOI: 10.1093 / annonc / mdt536

36. Кампон М., Леви В., Бурбулу Э. и др. Безопасность и фармакокинетика паклитаксела и перорального ингибитора mTOR эверолимуса при запущенных солидных опухолях. Br J Рак .2009. 100 (2): 315–321. DOI: 10.1038 / sj.bjc.6604851

37. Castellano D, Bajetta E, Panneerselvam A, et al. Эверолимус плюс октреотид длительного действия, повторяемый у пациентов с колоректальными нейроэндокринными опухолями: анализ подгруппы исследования III фазы RADIANT-2. Онколог . 2013; 18 (1): 46–53. DOI: 10.1634 / теонколог.2012-0263

38. Чан Дж. А., Блашковский Л., Стюарт К. и др. Проспективное исследование 1/2 фазы эверолимуса и темозоломида у пациентов с запущенной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы. Рак . 2013. 119 (17): 3212–3218. DOI: 10.1002 / cncr.28142

39. Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Кабозантиниб в сравнении с эверолимусом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N Engl J Med . 2015; 373 (19): 1814–1823. DOI: 10.1056 / NEJMoa1510016

40. Чоу Х., Гош П.М., деВере Уайт Р. и др. Фаза 2 клинических испытаний эверолимуса и бикалутамида при лечении резистентного к кастрации рака простаты. Рак . 2016; 122 (12): 1897–1904. DOI: 10.1002 / cncr.29927

41.Чунг В., Франкель П., Лим Д. и др. Испытание фазы Ib mFOLFOX6 и эверолимуса (NSC-733504) у пациентов с метастатической гастроэзофагеальной аденокарциномой. Онкология . 2016; 90 (6): 307–312. DOI: 10.1159 / 000445297

42. Сируелос Э., Видал М., Мартинес де Дуэнас Э. и др. Безопасность эверолимуса с экземестаном у пациентов с гормонально-рецепторно-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы: результаты фазы IIIb испытания BALLET в Испании. Клин Транс Онкол .2017.

43. Ciunci CA, Perini RF, Avadhani AN, et al. Фаза 1 и фармакодинамические испытания эверолимуса в комбинации с цетуксимабом у пациентов с запущенным раком. Рак . 2014; 120 (1): 77–85. DOI: 10.1002 / cncr.28294

44. Colon-Otero G, Weroha SJ, Foster NR, et al. Фаза 2 испытания эверолимуса и летрозола при рецидиве эстроген-положительного рака яичников высокой степени злокачественности. Гинеколь Онкол . 2017; 146 (1): 64–68. DOI: 10.1016 / j.ygyno.2017.04.020

45.Courtney KD, Manola JB, Elfiky AA и др. Фаза I исследования эверолимуса и доцетаксела у пациентов с устойчивым к кастрации раком простаты. Клиника рака гениторин . 2015; 13 (2): 113–123. DOI: 10.1016 / j.clgc.2014.08.007

46. Динен MJ, Klumpen HJ, Richel DJ, et al. Фаза I и фармакокинетическое исследование капецитабина и перорального ингибитора mTOR эверолимуса у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями. Инвестируйте новые лекарства . 2012. 30 (4): 1557–1565. DOI: 10.1007 / s10637-011-9723-4

47.Дои Т., Муро К., Боку Н. и др. Многоцентровое исследование фазы II эверолимуса у пациентов с ранее леченным метастатическим раком желудка. Дж. Клин Онкол . 2010. 28 (11): 1904–1910. DOI: 10.1200 / JCO.2009.26.2923

48. Эль-Мадани М., Коломбан О., Тод М. и др. EVESOR, основанное на модели, многопараметрическое исследование фазы I для оптимизации соотношения польза / токсичность эверолимуса и сорафениба. Онкол будущего . 2017; 13 (8): 679–693. DOI: 10.2217 / fon-2016-0357

49. Эскудье Б., Молини В., Бракарда С. и др.Открытое исследование фазы 2 монотерапии эверолимусом первой линии у пациентов с папиллярно-метастатическим почечно-клеточным раком: окончательный анализ RAPTOR. евро J Cancer . 2016; 69: 226–235. DOI: 10.1016 / j.ejca.2016.08.004

50. Фацио Н., Гранберг Д., Гроссман А. и др. Эверолимус плюс октреотид длительного действия, повторяемый у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями легких: анализ фазы 3 рандомизированного плацебо-контролируемого исследования RADIANT-2. Сундук . 2013. 143 (4): 955–962. DOI: 10.1378 / комод.12-1108

51. Феролла П., Бриззи М.П., ​​Мейер Т. и др. Эффективность и безопасность пасиреотида длительного действия или эверолимуса по отдельности или в комбинации у пациентов с запущенными карциноидами легких и тимуса (LUNA): открытое многоцентровое рандомизированное исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 2017; 18 (12): 1652–1664. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (17) 30681-2

52. Финн Р.С., Пун Р.Т., Яу Т. и др. Фаза I исследования по изучению эверолимуса в сочетании с сорафенибом у пациентов с запущенной гепатоцеллюлярной карциномой. Дж Гепатол . 2013. 59 (6): 1271–1277. DOI: 10.1016 / j.jhep.2013.07.029

53. Ярость М.Г., Шерман Э., Хак С. и др. Исследование фазы I ежедневного приема эверолимуса плюс еженедельного приема низких доз цисплатина для пациентов с запущенными солидными опухолями. Cancer Chemother Pharmacol . 2012. 69 (3): 591–598. DOI: 10.1007 / s00280-011-1734-5

54. Ghobrial IM, Gertz M, Laplant B, et al. Испытание фазы II пероральной мишени ингибитора рапамицина эверолимуса на млекопитающих при рецидивирующей или рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема. Дж. Клин Онкол . 2010. 28 (8): 1408–1414. DOI: 10.1200 / JCO.2009.24.0994

55. Goldberg HJ, Harari S, Cottin V, et al. Эверолимус для лечения лимфангиолейомиоматоза: исследование II фазы. Евро Респир J . 2015; 46 (3): 783–794. DOI: 10.1183 / 0

56. Gong C, Zhao Y, Wang B, et al. Эффективность и безопасность эверолимуса у китайских пациентов с метастатическим HR-положительным и HER2-отрицательным раком молочной железы: реальное ретроспективное исследование. Онкотоваргет .2017; 8 (35): 59810–59822. DOI: 10.18632 / oncotarget.v8i35

57. Grignani G, Palmerini E, Ferraresi V, et al. Сорафениб и эверолимус для пациентов с неоперабельной остеосаркомой высокой степени злокачественности, прогрессирующей после стандартного лечения: нерандомизированное клиническое исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 2015; 16 (1): 98–107. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71136-2

58. Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA 3rd, Waterhouse D, Clark BL, Whorf R. Испытание фазы II бевацизумаба и эверолимуса у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой. Дж. Клин Онкол . 2010. 28 (13): 2131–2136. DOI: 10.1200 / JCO.2009.26.3152

59. Хатано Т., Чикараиси К., Инаба Х., Эндо К., Эгава С. Результаты лечения эверолимусом почечной ангиомиолипомы, связанной с комплексом туберозного склероза: опыт единственного учреждения в Японии. Int J Urol . 2016; 23 (10): 833–838. DOI: 10.1111 / iju.2016.23.issue-10

60. Хатано Т., Ацута М., Инаба Х, Эндо К., Эгава С. Эффект лечения эверолимусом для почечной ангиомиолипомы, связанной с комплексом туберозного склероза: оценка, основанная на плотности опухоли. Инт Дж. Клин Онкол . 2017.

61. Hurvitz SA, Dalenc F, Campone M, et al. Фаза 2 исследования эверолимуса в сочетании с трастузумабом и паклитакселом у пациентов с распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2, который прогрессировал во время предшествующей терапии трастузумабом и таксаном. Лечение рака молочной железы . 2013. 141 (3): 437–446. DOI: 10.1007 / s10549-013-2689-5

62. Иерусалим Дж., Мариани Дж., Сируелос Е. М. и др. Безопасность эверолимуса плюс экземестан у пациентов с гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, прогрессирующим на предшествующих нестероидных ингибиторах ароматазы: первичные результаты фазы IIIb, открытого, однократного, расширенного доступа многоцентровое исследование (БАЛЕТ). Энн Онкол . 2016; 27 (9): 1719–1725. DOI: 10.1093 / annonc / mdw249

63. Йованович Б., Майер И.А., Майер Е.Л. и др. Рандомизированное неоадъювантное исследование фазы II цисплатина, паклитаксела с эверолимусом или без него у пациентов с тройным отрицательным раком молочной железы (TNBC) стадии II / III: ответы и долгосрочные результаты коррелировали с увеличением частоты мутаций гена ответа на повреждение ДНК, подтип TNBC, Статус AR и Ki67. Clin Cancer Res . 2017; 23 (15): 4035–4045. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-3055

64. Jozwiak S, Kotulska K, Berkowitz N, Brechenmacher T., Franz DN. Безопасность эверолимуса у пациентов в возрасте до 3 лет: результаты рандомизированного контролируемого клинического исследования EXIST-1. J Педиатр . 2016; 172: 151–155. E151. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2016.01.027

65. Като Р., Обара В., Мацуура Т., Като Ю., Ивасаки К., Фуджиока Т. Эффективность эверолимуса у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, резистентной или непереносимой к VEGFR-TKI, и безопасность по сравнению с предыдущим лечением VEGFR-TKI. Jpn J Clin Oncol . 2014. 44 (5): 479–485. DOI: 10.1093 / jjco / hyu018

66. Kim DW, Oh DY, Shin SH, et al. Многоцентровое исследование фазы II эверолимуса у пациентов с прогрессирующей неоперабельной аденоидно-кистозной карциномой. BMC Рак . 2014; 14: 795. DOI: 10.1186 / 1471-2407-14-795

67. Ким Дж. Х., Ли В., Ким Т. Н., Нам Дж. К., Ким Т. Х., Ли К. С.. Клинические результаты последовательного применения пазопаниба и эверолимуса для лечения метастатической почечно-клеточной карциномы: многоцентровое исследование в Корее. Кан Урол Assoc J . 2018; 12 (1): E15 – E20. DOI: 10.5489 / cuaj.4644

68. Koutsoukos K, Bamias A, Tzannis K, et al. Практический опыт применения эверолимуса в качестве терапии второй линии при метастатическом почечно-клеточном раке после неэффективности пазопаниба. Онко нацелился на . 2017; 10: 4885–4893. DOI: 10.2147 / OTT

69. Кульке MH, Ruszniewski P, Van Cutsem E, et al. Рандомизированное открытое исследование фазы 2 эверолимуса в сочетании с пасиреотидом LAR или только эверолимуса при запущенных, хорошо дифференцированных, прогрессирующих нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы: исследование COOPERATE-2. Энн Онкол . 2017; 28 (6): 1309–1315. DOI: 10.1093 / annonc / mdx078

70. Кумано М., Мияке Х, Харада К., Фудзисава М. Последовательное использование млекопитающих-мишеней ингибиторов рапамицина у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой после неэффективности ингибиторов тирозинкиназы. Мед Онкол . 2013; 30 (4): 745. DOI: 10.1007 / s12032-013-0745-y

71. Москетти Л., Вичи П., Гамуччи Т. и др. Анализ безопасности, связь с ответом и предыдущим лечением эверолимусом и экземестаном у 181 пациента с метастатическим раком молочной железы: многоцентровый опыт Италии. Грудь . 2016; 29: 96–101. DOI: 10.1016 / j.breast.2016.07.005

72. Моцер Р.Дж., Алясова А., ЕД и др. Фаза II исследования эверолимуса второй линии у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой (RECORD-4). Энн Онкол . 2016; 27 (3): 441–448. DOI: 10.1093 / annonc / mdv612

73. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Рандомизированное исследование фазы II, сравнивающее последовательное введение эверолимуса первой линии и сунитиниба второй линии с сунитинибом первой линии и эверолимусом второй линии у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой. Дж. Клин Онкол . 2014. 32 (25): 2765–2772. DOI: 10.1200 / JCO.2013.54.6911

74. Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Ленватиниб, эверолимус и его комбинация у пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой: рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 2015; 16 (15): 1473–1482. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00290-9

75. О, Д.Й., Ким Т.В., Пак И.С. и др. Исследование фазы 2 монотерапии эверолимусом у пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями или феохромоцитомами / параганглиомами. Рак . 2012. 118 (24): 6162–6170. DOI: 10.1002 / cncr.27675

76. Ohtsu A, Ajani JA, Bai YX, et al. Эверолимус для лечения рака желудка на поздней стадии: результаты рандомизированного двойного слепого исследования III фазы ГРАНИТ-1. Дж. Клин Онкол . 2013. 31 (31): 3935–3943. DOI: 10.1200 / JCO.2012.48.3552

77. Охьяма К., Мацумото Ю., Амамизу Х. и др. Связь коронарного периваскулярного воспаления жировой ткани и индуцированного лекарственным покрытием стент-индуцированного коронарного гиперконстриктирующего ответа у свиней: (18) исследование позитронно-эмиссионной томографии с использованием F-фтордезоксиглюкозы. Артериосклер Тромб Vasc Biol . 2017; 37 (9): 1757–1764. DOI: 10.1161 / ATVBAHA.117.309843

78. Панзуто Ф., Ринзивилло М., Фацио Н. и др. Реальное исследование эверолимуса при прогрессирующих нейроэндокринных опухолях. Онколог . 2014; 19 (9): 966–974. DOI: 10.1634 / теонколог.2014-0037

79. Парк К., Ли Дж. Л., Ан Дж. Х. и др. Эффективность и безопасность эверолимуса у корейских пациентов с метастатической почечно-клеточной карциномой после неудачного лечения ингибитором тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов. Лечение рака . 2014. 46 (4): 339–347. DOI: 10.4143 / crt.2013.154

80. Павел М., Унгер Н., Борбат И. и др. Безопасность и качество жизни у пациентов с развитой НЭО в расширенном исследовании доступа эверолимуса фазы 3b. Целевой онкол . 2016; 11 (5): 667–675. DOI: 10.1007 / s11523-016-0440-у

81. Quek R, Wang Q, Morgan JA, et al. Комбинированное ингибирование mTOR и IGF-1R: фаза I испытания эверолимуса и фигитумумаба у пациентов с запущенными саркомами и другими солидными опухолями. Clin Cancer Res .2011. 17 (4): 871–879. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-10-2621

82. Сафра Т., Кауфман Б., Кадури Л. и др. Эверолимус плюс летрозол для лечения пациентов с прогрессирующим раком молочной железы HR (+), HER2 (-), прогрессирующим на фоне эндокринной терапии: открытое исследование фазы II. Clin рака груди . 2017.

83. Салазар Р., Гарсия-Карбонеро Р., Либутти С.К. и др. Фаза II исследования BEZ235 по сравнению с эверолимусом у пациентов с млекопитающими, являющимися мишенью для прогрессирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, не подвергавшихся действию ингибиторов рапамицина. Онколог . 2017.

84. Sarkaria JN, Galanis E, Wu W, et al. Северо-Центральная группа лечения рака, фаза I исследования N057K эверолимуса (RAD001) и темозоломида в сочетании с лучевой терапией у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2011. 81 (2): 468–475. DOI: 10.1016 / j. ijrobp.2010.05.064

85. Стриклер Дж. Х., Стародуб А. Н., Цзя Дж. И др. Фаза I исследования бевацизумаба, эверолимуса и панобиностата (LBH-589) при запущенных солидных опухолях. Cancer Chemother Pharmacol . 2012. 70 (2): 251–258. DOI: 10.1007 / s00280-012-1911-1

86. Сун Дж. М., Ким Дж. Р., До И. Г. и др. Исследование фазы 1b эверолимуса плюс паклитаксел у пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Br J Рак . 2013. 109 (6): 1482–1487. DOI: 10.1038 / bjc.2013.467

87. Такахаши К., Учида К., Йошимура Н. и др. Эффективность и безопасность эверолимуса с контролируемой концентрацией с циклоспорином в пониженных дозах у пациентов с трансплантатом почки de novo в Японии: результаты через 12 месяцев. Transplant Res . 2013; 2 (1): 14. DOI: 10.1186 / 2047-1440-2-14

88. Тобинай К., Огура М., Маруяма Д. и др. Фаза I исследования пероральной мишени для млекопитающих ингибитора рапамицина эверолимуса (RAD001) у японских пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой. Инт Дж. Гематол . 2010. 92 (4): 563–570. DOI: 10.1007 / s12185-010-0707-5

89. Влахович Г., Медоуз К.Л., Уронис Х.Э. и др. Фаза I исследования бевацизумаба, эверолимуса и панитумумаба при запущенных солидных опухолях. Cancer Chemother Pharmacol . 2012. 70 (1): 95–102. DOI: 10.1007 / s00280-012-1889-8

90. Ван М., Попплуэлл Л.Л., Коллинз Р.Х. мл. И др. Эверолимус для пациентов с лимфомой из мантийных клеток, резистентной к бортезомибу или не переносящей его: многоцентровое, одноэтапное исследование фазы 2. Br J Haematol . 2014; 165 (4): 510–518. DOI: 10.1111 / bjh.2014.165.issue-4

91. Вернер Д., Атмака А., Полигк С., Пустовка А., Ягер Е., Аль-Батран ЮВ. Фаза I исследования эверолимуса и митомицина С у пациентов с метастатической аденокарциномой пищевода и желудка. Cancer Med . 2013. 2 (3): 325–333. DOI: 10.1002 / cam4.77

92. Вольпин Б.М., Хезель А.Ф., Абрамс Т. и др. Пероральный ингибитор mTOR эверолимус у пациентов с гемцитабин-резистентным метастатическим раком поджелудочной железы. Дж. Клин Онкол . 2009. 27 (2): 193–198. DOI: 10.1200 / JCO.2008.18.9514

93. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Эффективность RAD001 (эверолимус) и октреотида LAR при запущенных нейроэндокринных опухолях низкой и средней степени злокачественности: результаты исследования фазы II. Дж. Клин Онкол .2008. 26 (26): 4311–4318. DOI: 10.1200 / JCO.2008.16.7858

94. Яо Дж. К., Шах М. Х., Ито Т. и др. Эверолимус при запущенных нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы. N Engl J Med . 2011. 364 (6): 514–523. DOI: 10.1056 / NEJMoa1009290

95. Yee KW, Zeng Z, Konopleva M, et al. Фаза I / II исследование мишени для млекопитающих ингибитора рапамицина эверолимуса (RAD001) у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями. Clin Cancer Res . 2006. 12 (17): 5165–5173. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-06-0764

границ | Терапевтическое лечение хронического гингивостоматита у кошек: систематический обзор литературы

Введение

Хронический гингивостоматит у кошек (FCGS) — это болезненное, часто изнурительное состояние у кошек, характеризующееся длительным воспалением полости рта, которое обычно длится от нескольких месяцев до нескольких лет. Более конкретно, его дифференцируют от гингивита, когда воспаление пересекает слизисто-десневое соединение и распространяется на слизистую оболочку ротовой полости и слизистой оболочки ротовой полости; классически это эрозивные и / или пролиферативные воспалительные поражения слизистой оболочки латеральнее небно-язычных складок (1, 2).Сообщаемая распространенность FCGS колеблется от 0,7 до 12,0% (3–6). Учитывая, что в Соединенных Штатах Америки находится около 74–96 миллионов кошек (7), это означает, что бремя болезней оценивается как минимум в 500 000 и более 11 миллионов кошек.

Гистологически поражения в основном инфильтрированы лимфоцитами и плазматическими клетками с меньшим количеством нейтрофилов, макрофагоподобных клеток и тучных клеток (8, 9). Кроме того, недавно было отмечено, что CD3 + T-клетки присутствуют в эпителии и подслизистой оболочке слизистой оболочки полости рта, очищенной FCGS, тогда как CD20 + B-клетки в основном присутствуют в субэпителиальной строме (10). Гистология полезна для подтверждения диагноза и необходима для академических и исследовательских целей. Однако для постановки диагноза может быть достаточно клинических проявлений и клинических признаков. Больные кошки могут страдать от умеренной или сильной боли в полости рта, неприятного запаха изо рта, птичьего гриппа, плохого ухода за собой, гипорексии, потери веса, раздражительности, замкнутого поведения и / или снижения активности (11, 12). Качество жизни может быть настолько серьезно затронуто, что владельцы выбирают гуманную эвтаназию (3, 10, 13).

Этиология FCGS остается неясной, но общепринято считать, что FCGS возникает из-за несоответствующего иммунного ответа на пероральную антигенную стимуляцию, потенциально многофакторного по своей природе и, возможно, с различными побуждающими причинами (12, 14, 15).Причастны мириады заболеваний, от системных патогенов (калицивирус кошек, вирус герпеса, вирус лейкемии, вирус иммунодефицита и Bartonella ) до стоматологических заболеваний (резорбтивные поражения кошек, пародонтоз) и гиперчувствительности (чрезмерная реакция на бактерии зубного налета, пищевая аллергия). (12, 14, 16–27). Обнаружение циркулирующих Т-клеток у кошек, страдающих FCGS, подтверждает теорию о том, что заболевание возникает в результате аберрантной реакции на хроническую пероральную антигенную стимуляцию, вызванную клиническими или субклиническими вирусными инфекциями (10, 14, 18, 27, 28).

Так же, как основная причина FCGS еще предстоит определить, удовлетворительно последовательный и успешный режим лечения еще предстоит найти. За последние несколько десятилетий применялись многие методы лечения, которые обычно подразделяются на медикаментозное или хирургическое. Основой медикаментозной терапии традиционно была иммуносупрессия (например, кортикостероиды (28) или циклоспорин (12)), тогда как хирургическое лечение включает удаление премоляров и коренных зубов или полного зубного ряда.Эти методы лечения далеки от доброкачественных, с возможными побочными эффектами, начиная от полиурии, полидипсии, вторичного сахарного диабета, хрупкости кожи, снижения эффективности с течением времени (медицинское лечение) до послеоперационной боли и снижения функциональности, психологического стресса владельца и финансовых затрат (хирургическое лечение). ). Чтобы найти эффективную терапию с минимальными побочными эффектами и проверить эффективность удаления зубов, было проведено множество исследований для оценки результатов различных методов лечения.

Можно предположить, что текущие варианты лечения остались безрезультатными, с переменной скоростью ответа, из-за многофакторной природы FCGS или из-за того, что побуждающая причина может различаться у разных пациентов. До тех пор, пока не будет обнаружена точная этиология и, следовательно, терапия не может быть назначена соответствующим образом, важно критически оценить существующие альтернативы лечения, используя подход, основанный на доказательствах. Доказательная медицина побуждает клиницистов принимать решения на основе наилучших имеющихся данных, полученных с помощью научных методов (29).Собирая и оценивая текущую литературу по лечению FCGS, можно взвесить преимущества и ограничения методов лечения, в конечном итоге подчеркнув необходимость дальнейших высококачественных исследований по этой теме. Целью этого исследования было применение подхода доказательной медицины для системного обзора и критической оценки научной литературы, сообщающей о результатах медикаментозного и хирургического лечения FCGS.

Материалы и методы

Был проведен систематический поиск в литературе, включая статьи, доступные до 6 февраля 2016 г., на предмет рукописей, касающихся лечения FCGS.Поиск в он-лайн базах данных PubMed, Web of Science и CAB Abstracts проводился с использованием следующих терминов: [(кошка ИЛИ кошки ИЛИ кошки ИЛИ кошки) И (стоматит ИЛИ гингивостоматит) И (лечение)].

Критерии включения и исключения для выбора статьи были заранее определены, чтобы уменьшить систематическую ошибку. Статьи, включенные в это исследование, опубликованы в рецензируемых журналах, в которых обсуждаются спонтанно возникающие FCGS и оригинальные данные о его лечении у домашних кошек. Должен быть предоставлен четко определенный протокол лечения для каждой кошки (т.е., последовательная доза лекарства, даваемая каждой лечащейся кошке). Статьи были исключены, если они были написаны не на английском языке, если FCGS был представлен как следствие другого заболевания, лечение которого в первую очередь нацелено (например, вирус лейкемии кошек или вирус иммунодефицита кошек), если лечение FCGS было суммировано в другом исследовании или составлен без добавления новых экспериментальных или, по крайней мере, анекдотических данных, или если период наблюдения не определен.

Авторы читают названия, аннотации и / или полные тексты публикаций, полученные в результате поиска в базе данных, чтобы определить право на участие в исследовании.Статьи, отвечающие критериям включения, были рассмотрены и получили оценку «Экспериментальный дизайн» (EDG), система оценки от самых сильных (I) до самых слабых (V) доказательств, измененная на основе системы оценок, опубликованной Оксфордским центром доказательной медицины ( Таблица 1) (30–33). Статьям также была присвоена «степень доказательности» (EG) от самого сильного (A) до самого слабого (C) доказательств в зависимости от типа оцениваемого результата, измененного на основе ранее разработанной системы оценки качества данных (таблица 2) (34) . При сообщении об успешности тестируемого терапевтического вмешательства использование термина «излечение» может вводить в заблуждение, учитывая, что этиология FCGS остается неуловимой; фразы «разрешение» поражений и / или клинических признаков FCGS или «клиническая ремиссия» более уместны и, таким образом, будут использоваться в этом обзоре при описании клинического исхода.

Таблица 1. Схема оценок, использованная для оценки качества экспериментального дизайна рукописей, включенных в этот систематический обзор, измененная на основе системы оценок, опубликованной Оксфордским центром доказательной медицины (30) .

Таблица 2. Схема оценки, используемая для оценки качества данных для рукописей, включенных в этот систематический обзор, измененная по сравнению с ранее разработанной системой оценки (34) .

Из каждой статьи, включенной в это исследование, были извлечены следующие данные: имя первого (или единственного) автора, год публикации, количество кошек, получающих лечение, количество кошек, выступающих в качестве контроля, лечение (я), которое (-ы) тестируется, контрольное лечение или плацебо (если применимо), измеряемый результат, продолжительность последующего наблюдения, процент кошек, получавших лечение, которое значительно улучшилось или вошло в клиническую ремиссию, согласно авторам, процент кошек, получавших контрольный препарат или плацебо, которые значительно улучшилось или перешло в клиническую ремиссию согласно авторам и источнику финансирования исследования (Таблица 3). Таблица 3 была упорядочена по годам публикации, чтобы можно было оценить тенденции во времени.

Таблица 3. Сводка данных, собранных из рукописей, включенных в этот систематический обзор .

Результаты

поисков в базе данных дало 521 статью для первоначального обзора; в конечном итоге 16 соответствовали критериям включения. Блок-схема (рис. 1), измененная на основе рекомендаций «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA) (35), предназначена для описания процесса, с помощью которого результаты поиска были сужены до 16 статей, включенных в этот систематический обзор. .Наиболее частыми причинами исключения из исследования были рукописи, посвященные не кошкам (т.е. людям), а другим видам животных, а также статьи, в которых обсуждается лечение других заболеваний кошек, таких как вирус иммунодефицита кошек, и упоминается стоматит как клинический признак или последствия. После оценки включенных 16 исследований, 4 получили EDG I (12, 28, 36, 37), 3 — EDG II (10, 11, 38), 3 — EDG III (39–41 ), 1 был присвоен EDG IV (42), а 5 — EDG V (43–47).Семь исследований (43,8%) были проспективными клиническими испытаниями, три исследования были ретроспективными (18,7%) и шесть исследований представляли собой отчеты о клинических случаях, представляющих исходы для одной или двух кошек (37,5%). В этих исследованиях оценивали 10 форм медицинского лечения: бактерицидное вяжущее средство Zincreo (43), местная парамунизация PIND-ORF (parapoxvirus ovis) (38), талидомид (44), лактоферрин (37, 44), циклоспорин (12, 40), рекомбинантный кошачий интерферон омега (28, 42, 46), преднизолон (28), диета (36), пироксикам (37) и аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (10).Было проведено шесть исследований, посвященных хирургическому лечению, обсуждению эффективности удаления зубов (11, 36, 39, 41, 45) и использованию лечения углекислотным лазером в качестве дополнения к удалению зубов (47). Сообщенный механизм действия этих препаратов следующий: местная парамунизация (38), талидомид (44), лактоферрин (37, 44), циклоспорин (12, 40), рекомбинантный кошачий интерферон омега (28, 42, 46) и аутологичные мезенхимальные стволовые клетки (10) обладают иммуномодулирующим действием; преднизолон (28) и пироксикам (37) уменьшают воспаление; лактоферрин (37, 44) подавляет рост бактерий; рекомбинантный кошачий интерферон омега (28, 42, 46) препятствует репликации вируса; диета (36) ускоряет заживление и уменьшает воспаление; углекислый лазер (47) удаляет пролиферативные ткани и стимулирует фиброз; а удаление зубов снижает иммунную стимуляцию за счет удаления зубного налета (11, 36, 39, 41, 45).О механизме действия бактерицидного вяжущего средства Zincreo напрямую не сообщалось (43).

Рис. 1. Блок-схема, измененная на основе рекомендаций «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализа (PRISMA) (35) », демонстрирующая процесс, с помощью которого результаты поиска были сужены до 16 статей, включенных в этот систематический обзор. .

Наиболее распространенным методом измерения результатов было использование полуколичественных систем оценки, оценивающих внешний вид поражений полости рта и / или клинические признаки, сообщаемые владельцем, и / или необходимость постоянного медицинского лечения ( n = 7, 43.8%) (11, 12, 28, 36, 39–41) с последующим описанием качественного общего вида поражений полости рта ( n = 4,25%) (42, 45–47). Было проведено два исследования (12,5%), которые включали в себя как полуколичественную систему оценки, так и гистологию слизистой оболочки после лечения в качестве оценки результатов (10, 37), в то время как другое исследование измеряло выделение калицивируса в дополнение к сообщению о внешнем виде поражения полости рта (44). Одно исследование основывалось на клинических признаках, о которых владелец сообщил по телефону (43).В одном исследовании явно не обсуждалось измерение результатов, которое, как предполагалось, было грубым проявлением поражений полости рта (38). Таким образом, в двух исследованиях были получены доказательства уровня A (10, 37), в семи исследованиях были получены доказательства уровня B (11, 12, 28, 36, 39–41) и в семи исследованиях были получены доказательства уровня C (38, 42–47).

Хирургический менеджмент

Было шесть статей, посвященных хирургическому лечению FCGS (11, 36, 39, 41, 45, 47). Из них две статьи были отнесены к категории отчетов о случаях VC, в которых обсуждались одинокие кошки; одна кошка перенесла удаление премоляров и коренных зубов и достигла клинической ремиссии, которая сохранялась как минимум 2.2 месяца (45), в то время как другая кошка дополнительно лечилась углекислотным лазером после удаления зубов и достигла клинической ремиссии, которая продолжалась не менее 36 месяцев (47).

Было три статьи, в которых конкретно исследовалась эффективность удаления зубов в группах кошек, каждая из которых сообщала о доказательствах степени B (11, 39, 41). Самая ранняя из трех статей (39) включала размер выборки из 30 кошек, у которых была достигнута 60% -ная клиническая ремиссия (без видимых повреждений, без клинических признаков в полости рта), а еще 20% кошек считались значительно улучшившимися без потребность в продолжающейся терапии, 13. 3% кошек показывают незначительные улучшения и 6,7% кошек не показывают улучшений. В следующей статье (11) оценивались результаты удаления зубов у 21 кошки; из них 57,1% достигли клинической ремиссии, 23,8% улучшились и у 19,1% возникли рецидивы. Результаты этих двух статей поразительно схожи: около 80% обеих групп продемонстрировали существенное улучшение или разрешение поражений FCGS, а оставшиеся 20,0% кошек получили минимальную пользу от хирургического лечения или не получили его совсем. Самой последней и всеобъемлющей статьей, посвященной удалению зубов, была ретроспективная серия случаев, включающая 95 кошек, которым проводилось удаление всего рта или удаление премоляров и коренных зубов (41).В этом исследовании сообщается, что значительно меньше кошек (28,4%, P = 0,002) полностью выздоровели по сравнению с двумя предыдущими исследованиями (11, 39). Хотя больший процент (39,0%) кошек показал существенное улучшение, авторы отмечают, что это статистически не отличалось от результатов первой статьи о экстракции (39) 20,0% ( P = 0,077). При последнем повторном обследовании 26,3% их пациентов показали незначительное улучшение и потребовали постоянного медицинского лечения [опять же, статистически значимо не отличающееся от результатов первой статьи об извлечении (39), P = 0.214]. В этом исследовании 6,3% кошек оставались невосприимчивыми к лечению экстракцией [опять же, статистически значимо не отличавшееся от результатов первой статьи об экстракции (39), значение P не предоставлено]. Приблизительно одна треть из 95 кошек подверглась удалению премоляров и коренных зубов, в то время как оставшимся примерно двум третям было выполнено удаление всего рта; не было значимой разницы в ответе на лечение между этими группами ( P = 0.377). Эти авторы также обнаружили, что лечение противомикробными, противовоспалительными или анальгетиками до или во время удаления не было связано с лучшим результатом. У кошек, у которых во время первой послеоперационной повторной проверки отмечалось разрешение аномального поведения, связанного с FCGS, шансы на положительный результат (клиническая ремиссия или существенное улучшение) в 7,2 раза выше, чем у кошек без разрешения. Чуть более двух третей кошек, достигших клинической ремиссии или существенно улучшившихся, действительно нуждались в дополнительном медицинском лечении в течение ограниченного периода времени после ближайшего послеоперационного периода, тогда как первое исследование (39) показало отсутствие необходимости в медицинском лечении в 80% случаев. кошек, которые вошли в клиническую ремиссию или значительно улучшились, и во втором исследовании (11) не обсуждалась необходимость постоянного лечения.

В шестой статье, посвященной удалению зубов (36), основное внимание уделялось не хирургическому вмешательству, а намерению исследовать, могут ли диеты с различным соотношением полиненасыщенных жирных кислот омега-3 и омега-6 влиять на воспаление и заживление ран, когда скармливается кошкам после операции после удаления премоляров и коренных зубов. FCGS кошек оценивали по пятибалльной полуколичественной шкале, оценивая степень воспаления до операции и через 4 недели после операции.Хотя не было статистически значимой разницы между группами, получавшими разные диеты ( P = 0,366), в целом наблюдалось значительное улучшение показателей FCGS в обеих группах ( P = 0,017, P = 0,042), предположительно из-за удаление зубов. После объединения их данных показатели FCGS 14 кошек улучшились в среднем на 52,1% (диапазон 0–72,0%).

Медицинский менеджмент

В остальных 10 статьях исследуется эффективность различных лечебных методов лечения (10, 12, 28, 37, 38, 40, 42–44, 46).

Есть два исследования, которые проверяют эффективность перорального циклоспорина; в первом (40) циклоспорин вводили группе из восьми кошек, которые ранее не лечились от FCGS с помощью удаления зубов, а во втором (12) циклоспорин вводили девяти беззубым кошкам. В первом исследовании 50,0% кошек достигли клинической ремиссии, в то время как остальные кошки показали улучшение полуколичественных оценок поражения на 40,0–70,0% в течение 6-месячного периода наблюдения.В последнем исследовании 45,5% кошек достигли клинической ремиссии, в то время как 77,8% кошек показали улучшение полуколичественной оценки стоматита более чем на 40,0% за 6-недельный период исследования; Напротив, только 1 из 7 (14,3%) кошек в группе плацебо показала улучшение> 40%.

Относительно аналогичный показатель успеха был достигнут в пилотном исследовании, посвященном изучению эффективности свежих аутологичных мезенхимальных стволовых клеток, полученных из жировой ткани, внутривенно вводимых семи кошкам (10). В течение периода наблюдения от 6 до 24 месяцев 42.8% кошек ( n = 3) достигли клинической ремиссии, 28,6% ( n = 2) продемонстрировали существенное улучшение, а 28,6% ( n = 2) не ответили. Эта статья была удостоена EG уровня А, потому что в ней не только использовалась полуколичественная система баллов, но также были включены гистологические данные кошек, у которых достигнута клиническая ремиссия, значительное улучшение или которые не ответили. Результаты гистологии проводились параллельно с клиническим макроскопическим исследованием поражений. Хотя забор мезенхимальных стволовых клеток из жира пациента может помешать этому лечению легко найти широкое применение на данном этапе, авторы заявляют, что дополнительные исследования с использованием свежих аллогенных клеток продолжаются. Еще один уникальный аспект этой статьи заключается в том, что авторы определили потенциальный биомаркер для прогнозирования терапевтического результата лечения стволовыми клетками.

Было три статьи, каждая из которых тестировала различную терапию [Zincreo (43), талидомид с лактоферрином (44) и рекомбинантный кошачий интерферон омега (46)], которые были классифицированы как VC, и каждая дала 100% ремиссию у одной кошки пациент. В другой статье (42), класс IV C, рекомбинантный кошачий интерферон омега вводили двум кошкам, что привело к 100% ремиссии.

Остальные три статьи, посвященные медицинскому менеджменту, включали контрольную группу (28, 37, 38). В одном исследовании (38) сравнивался успех лечения с помощью местной парамунизации с использованием PIND-ORF (parapoxvirus ovis) по сравнению с «традиционным лечением» (авторы не определили специфическую контрольную терапию). Было проведено лечение 33 кошек парамунизацией, в результате чего 42,0% из них достигли клинической ремиссии или значительного улучшения, в то время как только 13,0% из 39 кошек, получавших «обычное лечение», достигли таких же положительных результатов. В другом исследовании (37) проверялась эффективность бычьего лактоферрина, вводимого с пироксикамом, по сравнению с одним пироксикамом в качестве контроля; 77,0% кошек, получавших оба препарата, достигли клинической ремиссии или значительного улучшения через 12 недель, тогда как авторы не указали степень успеха контрольной группы, поскольку контрольные случаи были преобразованы в случаи лечения после четвертой недели. Наконец, в исследовании (28) сравнивалась эффективность рекомбинантного кошачьего интерферона омега у 19 кошек по сравнению с контрольной обработкой преднизолоном у 11 кошек; 45.У 0% кошек, получавших лечение, значительно улучшилось состояние (10,0% из которых достигли клинической ремиссии), а у 23,0% контрольных кошек значительно улучшилось (7,0% из которых достигли клинической ремиссии). Однако эти различия между группой лечения и контрольной группой не были статистически значимыми.

Обсуждение

Насколько известно авторам, это первый систематический обзор литературы, в которой аналитически оцениваются результаты исследований терапевтических средств для лечения FCGS. Целесообразно критически и систематически оценивать эту литературу, особенно когда исследования до сих пор не смогли определить последовательное клиническое решение этого состояния.

Отсутствие статистической мощности

Из 16 статей, включенных в этот обзор, 6 были небольшими ретроспективными сериями случаев или отчетами об отдельных случаях пациента (EDG IV или V). Не обладая какой-либо статистической силой, эти статьи предоставляют слабые доказательства. При этом отрадно, что в целом более поздние исследования имеют более высокий EDG и EG, чем более ранние исследования. В идеале исследования должны основываться на результатах друг друга, расширяя многообещающие эксперименты уровня V до клинических испытаний уровня II или I.Однако при составлении статей FCGS это бывает редко. Вместо этого литература порой окольна, прилагая усилия к исследованиям, которые позволяют минимально изменить общий разговор. Например, после того, как была опубликована статья уровня III B (39), в которой обсуждалась эффективность удаления зубов у 30 кошек, 8 лет спустя был опубликован отчет о клиническом случае уровня VC (45), в котором обсуждалась эффективность удаления премоляров и коренных зубов у одной кошки. не способствует распространению коллективных знаний о лечении FCGS.Точно так же за отчетом о случае отдельного пациента с уровнем ВК (46), опубликованным по рекомбинантному кошачьему интерферону омега, через 7 лет последовал отчет о случае уровня IV C (42), опубликованный с тестированием того же препарата на двух кошках с почти одинаковым временем наблюдения результат.

Несогласованные измерения результатов

Этот обзор выявил, что 9 из 16 статей оценивали результаты лечения FCGS с помощью полуколичественных систем оценки. Новая индивидуальная система оценки была разработана и описана в четырех из этих статей (28, 36, 39, 40), в то время как две статьи использовали ту же систему оценки (10, 12), а в трех статьях каждая смоделировала свою систему оценки на основе различных ранее использовали балльные системы (11, 37, 41).Это представляет собой серьезное препятствие как для сравнения существующих результатов, так и для планирования будущих исследований. Измерения результатов, зафиксированные в статьях, включенных в это исследование, включают общее обследование поражений полости рта ветеринарами, другие результаты физикального обследования (такие как масса тела или оценка состояния тела или выраженность нижнечелюстных лимфатических узлов), клинические признаки, сообщаемые владельцами в домашних условиях, и / или качество жизни кошки, воспринимаемое владельцем. Этот обзор не только обнаружил небольшую согласованность между статьями в системе оценки, используемой для регистрации результатов, но также и в продолжительности наблюдения.Срок наблюдения составил от 2 (43) до 354 недель (41). Отсутствие согласованности между исследованиями в представлении данных делает прямое сравнение результатов проблематичным. Чтобы провести надежные сравнения, в идеале во всех исследованиях должна быть принята одна и та же подтвержденная оценка результатов, а гистология поражений полости рта является золотым стандартом. Идеальным вариантом было бы универсальное внедрение стандартизированной полуколичественной системы оценки, подтвержденной результатами гистопатологии. Очевидно, что более длительный период наблюдения лучше, чем более короткий период наблюдения, но в какой-то момент ограничения практичности перевешивают желание продолжить сбор данных.Ни в одном исследовании не изучался временной интервал, после которого реакция на медикаментозную или хирургическую терапию остается неизменной; до тех пор, пока такое исследование не будет выполнено, разумно, чтобы в проспективных исследованиях продолжался сбор данных как минимум через 6 месяцев после выхода на плато ответа на лечение.

Огнеупор в сравнении с наивным FCGS

При анализе статей, посвященных медицинскому лечению, важно помнить, не поддаются ли испытуемые исторически проводившимся удалением зубов, если они не смогли отреагировать на предыдущие попытки медицинского лечения или их FCGS наивна по отношению к любому предыдущему терапевтическому вмешательство.Например, следует отметить, что частота клинической ремиссии была поразительно похожей у кошек, участвовавших в двух исследованиях циклоспорина (12, 40), несмотря на то, что одна группа кошек была устойчивой к предыдущему медицинскому лечению (40), тогда как другая группа был невосприимчив к удалению полного рта (12).

Экспериментальный дизайн и уровень доказательности

Системы оценки, используемые в этом исследовании, обеспечивают основу для анализа плана эксперимента и достоверности представленных данных.Процесс выставления оценок не предназначен для критики определенных статей, и важно помнить, что каждая статья имеет свои сильные и слабые стороны. Ключевые компоненты, составляющие сильное исследование FCGS, включают следующее: достаточно большая исследуемая популяция, чтобы быть репрезентативной, перспективный экспериментальный план, количественная или, по крайней мере, полуколичественная система оценки тяжести заболевания и достаточно длительная продолжительность последующего наблюдения. чтобы убедить читателя в том, что результаты будут сохраняться бесконечно.Ни одна из статей, включенных в этот обзор, не отвечает всем четырем вышеперечисленным критериям.

Четыре статьи получили оценку I уровня EDG, отчасти потому, что они включали либо контрольную группу (28, 36, 37), либо группу плацебо (12). Хотя общепринято, что исследования подкрепляются включением контрольной группы или группы плацебо, эта практика потенциально проблематична при применении к клиническим испытаниям лечения FCGS. Одна из таких проблем заключается в выборе лечения для контрольной группы.В каждом из контролируемых исследований, включенных в этот систематический обзор, тестируется различное контрольное лечение, а именно кортикостероиды (28), нестероидные противовоспалительные препараты (37) или диета (36). Хотя выбор этих обработок контрольной группы был предназначен для обеспечения внутренней валидации посредством прямого сравнения в исследованиях, это делает сравнение между исследованиями трудным, если не бессмысленным. Контрольные методы лечения не стандартизированы; Было бы полезно определить стандартизированную контрольную терапию, с которой можно было бы сравнивать новые методы лечения.Вторая проблема — этическая дилемма, которая возникает, когда кошки, включенные в контрольную группу или группу плацебо, испытывают длительные страдания из-за того, что не получают более качественного или какого-либо лечения. Таким образом, можно было бы полностью исключить группы плацебо и контрольные группы. Преимущество этого действия состоит в том, что больше кошек смогут получить и протестировать лечение. Более того, у кошек с рефрактерной FCGS никогда не сообщалось о спонтанном выздоровлении или значительном клиническом улучшении, что может обесценить контрольную группу или группы плацебо (10). Тем не менее, передовая практика в дизайне исследования направлена ​​на включение контрольной группы и группы плацебо. Этическое затруднение, которое сопровождает использование контрольной группы и группы плацебо, можно смягчить, разрешив введение анальгетика всем кошкам на протяжении всего периода исследования. Кроме того, если исследуемое лечение окажется многообещающим, кошек из контрольной группы или группы плацебо можно превратить в кошек, получающих лечение, как это произошло в одном плацебо-контролируемом исследовании, обсуждаемом в этом систематическом обзоре (т.е., рандомизированное контролируемое перекрестное исследование с одним из двух методов лечения, являющимся плацебо) (12).

Две статьи получили оценку A EG за включение гистологии поражений после лечения (10, 37). Хотя FCGS часто диагностируется на основании клинических проявлений и клинических признаков, все же полезно проводить гистопатологию, в идеале до и после лечения. Гистопатология полезна не только для подтверждения диагноза (т. Е. Для дифференциации его от других заболеваний, таких как плоскоклеточный рак), но и для дальнейшей классификации и понимания поражения.Текущий недостаток знаний об этиологии FCGS и степени ответа слизистой оболочки на терапию можно окончательно оценить с помощью гистологических и иммуногистохимических методов, которые подтверждают и дополняют субъективную оценку клинического внешнего вида и клинических признаков. Чем больше у нас гистопатологических знаний об этом заболевании, тем больше у нас возможностей для выявления основной этиологии (й) и наиболее эффективных методов лечения.

Ограничения исследования

Существуют ограничения, которые потенциально могут повлиять на результаты и выводы этого исследования.Критерии включения и исключения были заранее определены для минимизации систематической ошибки; однако эти критерии привели к исключению потенциально влиятельных статей. Например, статья, посвященная изучению эффективности бычьего лактоферрина, была исключена, поскольку в исследовании отсутствовало стандартизированное определение FCGS, при этом одна экспериментальная болезнь кошки описывалась как «тяжелый гингивит с кровотечением» (48). Другая статья, сообщающая об исходах различных методов лечения, включая кортикостероиды, антибиотики, мегестрола ацетат, левамизол, азатиоприн, циклофосфамид и инъекционное золото (ауротиоглюкоза), была исключена из-за отсутствия определенного протокола лечения, с несовместимыми дозами лекарств и отсутствия сообщений о том, какие кошки получали какое лечение (а) (16).Другая статья, посвященная различным лечебным методам лечения, включая корректировку диеты, мегестрола ацетат, антибиотики, кортикостероиды, левамизол и жидкость для полоскания рта, была исключена из-за несогласованности протоколов лечения, а также из-за отсутствия определенных сроков наблюдения (8).

Второе потенциальное ограничение заключается в том, что в это исследование могут быть включены только те виды лечения, по которым были опубликованы рецензируемые исследования на английском языке. Хотя хлорамбуцил, винкристин, 5-фторурацил, сулодексид, такролимус для местного применения, колхицин и лизин были предложены в качестве возможных методов лечения (23), насколько известно авторам, в ветеринарной рецензируемой литературе нет опубликованных отчетов, оценивающих их эффективность. .

Из-за неоднородности в измерениях результатов, дизайне исследования, размерах популяции и времени наблюдения было невозможно выполнить метаанализ данных статей, и, таким образом, результаты каждого исследования были представлены индивидуально.

Перспективы будущего

При рассмотрении вариантов лечения FCGS ветеринары должны стремиться применять научно обоснованный подход к своим терапевтическим рекомендациям. Хотя исследования показали, какой процент кошек реагирует на различные медицинские и хирургические вмешательства, клиницисты должны тщательно проанализировать эти данные и применить их к своим пациентам.По-прежнему остается много вопросов — для каких кошек следует предпринять медикаментозное лечение на начальном этапе, а не рекомендовать хирургическое лечение во время первоначального диагноза? В какой момент следует прекратить медикаментозное лечение и перейти к хирургическому лечению, если кошка не реагирует на терапию, по сравнению с назначением альтернативного медицинского лечения? Можем ли мы предсказать, какие кошки ответят на различные виды лечения?

Ветеринары должны стремиться улучшить качество исследований FCGS и, таким образом, доступную доказательную базу для информирования терапевтических рекомендаций коллег с целью оптимизации ухода за пациентами. Кроме того, делая выводы, мы должны учитывать как сильные, так и слабые стороны существующей литературы. Необходимы большие проспективные исследования для сравнения существующих методов лечения и демонстрации перспективности новых методов лечения. С появлением новых и инновационных терапевтических средств область исследований FCGS выиграет от стандартизации исследований за счет использования одной и той же количественной или полуколичественной системы оценки и увеличения продолжительности последующего наблюдения по крайней мере до 6 месяцев после выхода на плато ответа на лечение.

Заключение

Текущая рецензируемая литература по терапевтическому результату FCGS продемонстрировала статистические показатели успеха различных методов лечения, сообщая о проценте кошек, достигших клинической ремиссии при лечении с помощью медикаментов или хирургического лечения. Будущие исследования, обобщающие эту точку зрения, могут дополнительно уточнить показатели успеха уже используемых методов лечения, но это может означать стагнацию, а не инновации. Подгруппа кошек, страдающих FCGS, остается невосприимчивой к лечению, оцененному в этом систематическом обзоре, и, насколько известно авторам, не существует терапии, которая, как было бы адекватно и убедительно доказано, позволяла достичь 100% клинической ремиссии.Скорее всего, это связано с неясной этиологией, лежащей в основе FCGS, и нашим текущим отсутствием понимания его патогенеза (12, 14). Авторы этого систематического обзора согласны с тем, что удаление зубов с полным или почти полным ртом является текущим стандартом лечения FCGS (10, 41), но можем ли мы добиться большего, чем недавно сообщенный показатель полной ремиссии, составляющий 28,4% (41). что достигается хирургическим путем? «Святой Грааль» исследования FCGS — это выявление этиологии FCGS и определение протокола лечения, который позволяет достичь почти 100% ремиссии.Для достижения этой цели необходима смена парадигмы в исследованиях FCGS. Необходимо развивать новые направления, в которых исследователи сосредотачиваются на новых и инновационных стратегиях лечения, таких как регулирование иммунных реакций кошек, лежащих в основе воспаления полости рта. Поскольку этот тип исследований уже ведется (10), в будущем потребуются дополнительные исследования, чтобы в конечном итоге выявить как причину, так и лекарство от FCGS.

Авторские взносы

JW провел литературный поиск, определил, какие статьи соответствуют критериям включения, предложил использовать схемы оценки экспериментального дизайна и оценки доказательности и был главным автором рукописи.BA предложила идею написать обзор результатов лечения хронического гингивостоматита у кошек, проанализировала статьи, идентифицированные с помощью поиска в литературе , и определила, какие из них соответствуют критериям включения, предложила идею для отправки в Frontiers in Veterinary Science и отредактировала рукопись. FV рассмотрел статьи, идентифицированные как , с помощью поиска в литературе и определил, какие из них соответствуют критериям включения, предложил использовать блок-схему PRISMA и отредактировал рукопись.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Финансовую поддержку этому исследованию оказал Мемориальный фонд животных-компаньонов, управляемый Центром здоровья домашних животных Калифорнийского университета в Дэвисе, Школа ветеринарной медицины и частично поддерживаемый Фондом открытого доступа Калифорнийского университета в Дэвисе.

Список литературы

3. Хили КАЭ, Доусон С., Берроу Р., Криппс П., Гаскелл С.Дж., Харт Калифорния и др. Распространенность хронического гингивостоматита у кошек в первичной ветеринарной практике. J Feline Med Surg (2007) 9: 373–81. DOI: 10.1016 / j.jfms.2007.03.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Верхаерт Л., Ван Веттер С. Исследование болезней полости рта у кошек во Фландрии. Vlaams Diergeneeskd Tijdschr (2004) 73: 331–40.

Google Scholar

8. Джонесси Дж. С., Гурвиц А. И.. Гингивит-фарингит из плазматических клеток кошек. J Am Anim Hosp Assoc. (1983) 19: 179–81.

Google Scholar

9. Арзи Б., Мерфи Б., Кокс Д. П., Вапнярский Н., Касс PH, Verstraete FJM. Наличие и количественное определение тучных клеток в десне кошек с резорбцией зубов, пародонтитом и хроническим стоматитом. Arch Oral Biol (2010) 55: 148–54. DOI: 10.1016 / j.archoralbio.2009.11.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Арзи Б., Миллс-Ко Е., Верстрате Ф. Дж. М., Кол А., Уокер Н. Дж., Бэджли М. Р..Терапевтическая эффективность свежих аутологичных мезенхимальных стволовых клеток при тяжелом рефрактерном гингивостоматите у кошек. Stem Cells Transl Med (2016) 5: 1–12. DOI: 10.5966 / sctm.2015-0127

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Беллей Э., Далла Ф., Мазетти Л. , Писони Л., Йохлер М. Хирургическая терапия хронического гингивостоматита кошек (FCGS). Vet Res Commun (2008) 32 (Дополнение 1): S231–4. DOI: 10.1007 / s11259-008-9153-8

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Ломмер MJ. Эффективность циклоспорина при хроническом рефрактерном стоматите у кошек: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование. J Vet Dent (2013) 30: 8–17. DOI: 10.1177 / 089875641303000101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Dolieslager SMJ, Riggio MP, Леннон А., Лаппин Д.Ф., Джонстон Н., Тейлор Д.Идентификация бактерий, связанных с хроническим гингивостоматитом кошек, с использованием культурально-зависимых и независимых от посевов методов. Vet Microbiol (2011) 148: 93–8. DOI: 10.1016 / j.vetmic.2010.08.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Ломмер MJ, Verstraete FJM. Одновременное оральное выделение калицивируса кошек и вируса герпеса кошек 1 у кошек с хроническим гингивостоматитом. Oral Microbiol Immunol (2003) 18: 131–4.DOI: 10.1034 / j.1399-302X.2003.00033.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Фаркас Н., Ломмер М.Дж., Касс PH, Verstraete FJM. Рентгенологические данные у кошек с хроническим гингивостоматитом (2002-2012). J Am Vet Med Assoc (2014) 244: 339–45. DOI: 10.2460 / javma.244.3.339

CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Белый С.Д., Росычук Р.А., Яник Т.А., Денеролле П., Шультайс П.Плазменно-клеточный стоматит-фарингит у кошек: 40 случаев (1973–1991). J Am Vet Med Assoc (1992) 9: 1377–80.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Рубель Г. Х., Хоффманн Д. Е., Педерсен Н. С.. Острый и хронический фауцит домашних кошек. Заболевание, вызванное калицивирусом кошек. Vet Clin North Am Small Anim Pract (1992) 22: 1347–60. DOI: 10.1016 / S0195-5616 (92) 50131-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Tenorio AP, Franti CE, Madewell BR, Pedersen NC. Хронические оральные инфекции кошек и их связь с постоянным оральным носительством кошачьих вирусов калици, иммунодефицита или лейкемии. Vet Immunol Immunopathol (1991) 29: 1–14. DOI: 10.1016 / 0165-2427 (91)-H

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Рубель Г. Х., Джордж Дж. В., Хиггинс Дж., Педерсен, Северная Каролина. Влияние инфекции вируса хронического иммунодефицита кошек на экспериментальное заболевание, вызванное калицивирусом кошек. Vet Microbiol (1994) 39: 335–51. DOI: 10.1016 / 0378-1135 (94)-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Уотерс Л., Хоппер С.Д., Граффид-Джонс Т.Дж., Харбор Д.А. Хронический гингивит в колонии кошек, инфицированных вирусом иммунодефицита кошек и калицивирусом кошек. Vet Rec (1993) 132: 340–2. DOI: 10.1136 / vr.132.14.340

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Куимби Дж. М., Элстон Т., Хоули Дж., Брюэр М., Миллер А., Лаппин М. Оценка ассоциации видов Bartonella , вируса герпеса кошек 1, калицивируса кошек, вируса лейкемии кошек и вируса иммунодефицита кошек с хроническим гингивостоматитом кошек. J Feline Med Surg (2007) 10: 66–72. DOI: 10.1016 / j.jfms.2007.05.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ли М., Босвард К.Л., Норрис Дж. М.. Иммуногистологическая оценка инфекции герпеса-1 кошек при эозинофильных дерматозах или стоматите кошек. J Feline Med Surg (2010) 12: 72–9. DOI: 10.1016 / j.jfms.2009.12.013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Belgard S, Truyen U, Thibault JC, Sauter-Louis C, Hartmann K. Актуальность кошачьего калицивируса, вируса иммунодефицита кошек, вируса лейкемии кошек, вируса герпеса кошек и Bartonella henselae для кошек с хроническим гингивостоматитом. Берл Мунк Tierarztl Wochenschr (2010) 123: 369–76.

PubMed Аннотация | Google Scholar

27. Дауэрс К.Л., Хоули Дж. Р., Брюер М. М., Моррис А. К., Радеки С. В., Лаппин М. Р.. Ассоциация видов Bartonella , калицивируса кошек и инфекции кошачьего герпеса 1 с гингивостоматитом у кошек. J Feline Med Surg (2010) 12: 314–21. DOI: 10.1016 / j.jfms.2009.10.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Хеннет PR, Camy GA, McGahie DM, Albouy MV. Сравнительная эффективность рекомбинантного кошачьего интерферона омега в рефрактерных случаях каудального стоматита у калицивирус-положительных кошек: рандомизированное многоцентровое контролируемое двойное слепое исследование на 39 кошках. J Feline Med Surg (2011) 13: 577–87. DOI: 10.1016 / j.jfms.2011.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Берг А.М., Гримбек Дж., Мэй В., Гюльмезоглу А.М., Хан К.С., Кулиер Р. и др.Измерение восприятия образовательной среды в доказательной медицине. Evid Based Med (2014) 19: 123–31. DOI: 10.1136 / eb-2014-101726

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Тиверс М.С., Апджон М.М., Хаус А.К., Брокман Д.Д., Липскомб В.Дж. Лечение внепеченочных врожденных портосистемных шунтов у собак — какова доказательная база? J Small Anim Pract (2012) 53: 3–11. DOI: 10.1111 / j.1748-5827.2011.01144.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Элвуд С., Девошель П., Эллиотт Дж., Фрайх В., Герман А.Дж., Гуалтьери М. и др. Рвота у собак: обзор. J Small Anim Pract (2010) 51: 4–22. DOI: 10.1111 / j.1748-5827.2009.00820.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Batchelor DJ, Devauchelle P, Elliott J, Elwood CM, Freiche V, Gualtieri M, et al.Механизмы, причины, исследование и лечение нарушений рвоты у кошек: обзор литературы. J Feline Med Surg (2013) 15: 237–65. DOI: 10.1177 / 1098612X12473466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Берг М.С., Будсберг СК. Систематический обзор литературы, описывающей эффективность хирургического лечения дисплазии тазобедренного сустава у собак (1948-2012). Ветеринарная хирургия (2014) 43: 501–6. DOI: 10.1111 / j.1532-950X.2014.12208.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Corbee RJ, Booij-Vrieling HE, van de Lest CHA, Penning LC, Tryfonidou MA, Riemers FM, et al. На воспаление и заживление ран у кошек с хроническим гингивитом / стоматитом после удаления всех премоляров и коренных зубов не влияло кормление двумя диетами с различным соотношением полиненасыщенных жирных кислот омега-6 / омега-3. J Anim Physiol Anim Nutr (Berl) (2012) 96: 671–80.DOI: 10.1111 / j.1439-0396.2011.01195.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Hung YP, Yang YP, Wang HC, Liao JW, Hsu WL, Chang CC и др. Лактоферрин крупного рогатого скота и пироксикам в качестве вспомогательного средства для лечения лимфоцитарно-плазмоцитарного гингивитного стоматита у кошек. Vet J (2014) 202: 76–82. DOI: 10.1016 / j.tvjl.2014.06.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Майр Б., Дейнингер С., Баттнер М. Лечение хронического стоматита кошек путем местной парамунизации с помощью PIND-ORF. Zentralbl Veterinarmed B (1991) B38: 78–80. DOI: 10.1111 / j.1439-0450.1991.tb00848.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Хеннет П. Хронический гингиво-стоматит у кошек: длительное наблюдение за 30 случаями лечения путем удаления зубов. J Vet Dent (1997) 14: 15–21.

Google Scholar

40.Vercelli A, Raviri G, Cornegliani L. Использование орального циклоспорина для лечения дерматозов кошек: ретроспективный анализ 23 случаев. Vet Dermatol (2006) 17: 201–6. DOI: 10.1111 / j.1365-3164.2006.00514.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Дженнингс М.В., Льюис-младший, Солтеро-Ривера М.М., Браун, округ Колумбия, Рейтер А.М. Влияние удаления зуба на стоматит у кошек: 95 случаев (2000-2013). J Am Vet Med Assoc (2015) 246: 654–60.DOI: 10.2460 / javma.246.6.654

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Leal RO, Gil S, Brito MTV, McGahie D, Niza MMRE, Tavares L. Использование перорального рекомбинантного кошачьего интерферона омега у двух кошек с сахарным диабетом II типа и сопутствующим синдромом кошачьего хронического гингивостоматита. Ir Vet J (2013) 66:19. DOI: 10.1186 / 2046-0481-66-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Kavanagh TH. История болезни: борьба со стоматитом с помощью вяжущего средства. J Vet Dent (1988) 5:13.

Google Scholar

44. Адди Д.Д., Рэдфорд А., Ям П.С., Тейлор Д.Д. Прекращение выделения калицивируса кошек, совпадающее с разрешением хронического гингивостоматита у кошек. J Small Anim Pract (2003) 44: 172–6. DOI: 10.1111 / j.1748-5827.2003.tb00140.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Саутхерден П., Горрель С. Лечение рефрактерного хронического гингивостоматита кошек с помощью кошачьего рекомбинантного интерферона омега. J Small Anim Pract (2007) 48: 104–6. DOI: 10.1111 / j.1748-5827.2006.00166.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Сато Р., Инанами О., Танака Ю., Такасе М., Наито Ю. Пероральное введение бычьего лактоферрина для лечения трудноизлечимого стоматита у кошек с положительным и отрицательным результатом на вирус иммунодефицита кошек (FIV). Am J Vet Res (1996) 57: 1443–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Январь 2015 г. Обновление Lily

Самая захватывающая новость, которую я имею, это то, что я отучил ее от стероидов, которые она принимала (преднизолон), потому что ее рот хорошо переносил PlaqueOff и лизин. Ура!

Сказав это, я хочу подчеркнуть, что вы не можете остановить стероидную холодную индейку.Делать это нужно определенным образом, чтобы не навредить кошке. Если кто-либо из вас дает стероиды своим кошкам и хочет прекратить, обязательно обсудите это с ветеринаром, прежде чем что-либо делать. Прекращение приема стероидов в холодной индейке вызовет проблемы, поэтому, пожалуйста, не делайте этого.

Лили уже не та кошка, которой была два года назад, когда я впервые обнаружил, что она больна стоматитом. Сегодня она — шар энергии, который невозможно остановить! Она любит бегать и играть. Одно из ее любимых занятий в последнее время — воровать кубики LEGO®.

У меня есть еще один сайт, посвященный фанатам Гарри Поттера. Одна из вещей, которые я сделал на этом сайте, — это построил наборы Гарри Поттера LEGO®, которыми я должен поделиться на сайте. Именно тогда я узнал, что Лили страстно любит кирпичики, потому что я обнаружил, что она бьет ими по полу.

Недавно мне удалось застать ее на месте преступления и снять на видео, как она крадет кирпич. Я сделал видео для своего сайта о Гарри Поттере, поэтому на нем есть доменное имя сайта, но оно было так мило, что мне просто пришлось поделиться им здесь!

Самое примечательное в этом видео то, что Лили взяла кирпич ртом. Она бы никогда не сделала этого, когда стоматит был в самой тяжелой форме из-за боли, которую он вызвал. Когда ваш стоматитный котенок снова начнет пользоваться ртом, это очень хороший знак. Уход — очевидное изменение, но игра — более тонкая. Следите за любым более частым использованием рта, например, что вы видите, как Лили делает в видео.

Средство от стоматита у кошек

Неужели от стоматита у кошек нет лекарства? Узнай здесь.

Большинство ветеринаров скажут вам, что от стоматита у кошек нет лекарства. Я позволю себе отличаться, как и подлинные целостные ветеринары.

Я консультант по естественному здоровью, уделяю особое внимание целостному подходу к охране здоровья как нас, так и наших замечательных животных-компаньонов.

Целостность означает поиск причин и решений в целом.

Стоматит — воспаление слизистой оболочки рта. На это указывают покраснение, припухлость и боль.Во время еды может возникнуть кровотечение. Боль часто мешает есть. Может возникнуть слюнотечение, как и при болях во рту. Прикосновение лапок также показывает боль.

Воспаление и инфекция НЕ синонимы. Часто инфекции нет. Это означает, что стоматит не заразен.

Давайте посмотрим на типичный ветеринарный подход к лечению стоматита у кошек. Хотя инфекция (бактериальная или вирусная) может сопровождать воспаление, это не причина. Это один из следствий или исход.Тем не менее, все ветеринарное лечение начинается с антибиотиков, так что оно обречено на провал.

Так что никаких бактерий. А что насчет вируса? Стероидное лечение — это вторая струна лука. Та же сделка.

Когда это лечение неизбежно оказывается безуспешным, единственная уловка ветеринара — это полное удаление зуба. Это может стоить от 800 до 4000 долларов США (по ценам 2016 года). Не у каждого любителя кошек, а может быть и у очень немногих, есть лишняя сумма денег, как бы они ни любили свою кошку и не хотели, чтобы проблема исчезла.Тогда вероятность успеха составляет только около 80% по ветеринарным стандартам. Таким образом, вы, возможно, взяли вторую ипотеку, но проблема у вашей кошки все еще сохраняется.

Что еще ты умеешь? Есть ли действительно лекарство от стоматита у кошек?

Есть две, которые я называю реальными причинами этой проблемы. И то, и другое необходимо решить для решения этой проблемы, а также для решения первоначальной проблемы, связанной с приучением кошки есть.

Кошки — обязательные плотоядные животные, а это значит, что они ДОЛЖНЫ есть мясо, чтобы быть здоровыми, даже чтобы выжить.Тем не менее, если вы посмотрите на ингредиенты большинства коммерческих кормов для кошек, вы обнаружите, что они на 70-80% состоят из углеводов. Для хищника? Это означает, что им будет не хватать многих питательных веществ, просто для начала.

Эта диета с годами разъедает их иммунную систему, постепенно приводя к хроническим заболеваниям. Стоматит — это хроническое заболевание, как и его родственник, кошачий гингивостоматит или ФГС.

Неудивительно, что лекарства не работают.

Другая причина — недостаток ежедневной пищи, которой любит дикая кошка, которая очищает рот и десны при каждом укусе.Поскольку грязные зубы могут привести к воспалению десен (гингивиту), нетрудно понять, что это первый шаг к более серьезному заболеванию — стоматиту или гингивостоматиту.

При изменении диеты на качественную, естественную, зависящую от вида, иммунная система вашей кошки автоматически начнет улучшаться. Это означает, что у любого хронического заболевания больше шансов исчезнуть.

К сожалению, не всегда легко изменить рацион кошки. Они могут сопротивляться изменениям.А что такое качественная, натуральная, видовая диета? Есть ли такая вещь в индустрии коммерческого корма для кошек?

• Хотите знать, какое лекарство от стоматита у кошек?
• Вы хотите знать, какой корм лучше всего подходит для здоровой кошки, у которой нет хронических заболеваний?
• Хотите узнать, как убедить привередливую кошку, что это лучшее решение для здорового будущего?

Посетите мой сайт www.